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( 2004 - 02 - 11 收稿 ,
编辑 尤伟杰)
作者简介 :杨学永 ,男 ,1966 年出生。硕士研究生学历 ,主治医师。
主要从事心胸外科的临床工作。
生物心脏瓣膜钙化及预防
杨学永1 胡素平1 刘 兵1 综述 任 群2 审校
(1 武警医学院附属医院心胸外科 ,天津 300162 ;2 天津市第一中心医院 ,天津 300192)
关键词 生物心脏瓣膜 钙化
心脏瓣膜置换术用于临床 40 余年。与机械瓣相比 ,生
物瓣有其公认的优越性 : (1) 比较符合生理的中央流道 ,有效
瓣膜口径较大 ,跨瓣压差小 ,良好的血流动力学性能 ; (2) 血
栓栓塞及溶血并发症低 ,一般不需长期抗凝治疗 ; (3) 在两类
瓣膜置换术后生存率相似的前提下 ,生物瓣置换者的生活质
量更好。临床广泛应用经戊二醛 ( GA) 处理的生物瓣一牛心
包瓣和猪主动脉瓣易发生原发性衰败 ,使其临床应用受到限
制 ,瓣膜钙化是衰败的主要原因之一。
1 瓣膜组织生化改变
1. 1 采瓣的时间 缩短采瓣时间能减少成纤维细胞结构和
活性的损坏 ,保持正常线粒体功能而无钙聚集。缺血损伤可
导致细胞内高能磷酸盐及中间产物 ATP、ADP、腺苷酸耗竭 ,
继而引起组织和细胞自溶 :缺氧可使维持线粒体功能均衡的
线粒体内的氢及钙离子内流和外流这种生化机制衰竭 ,进入
线粒体内的钙聚集形成晶核 ,导致钙化 1 。通过光镜、电镜
观察发现 ,热缺血 2 h 即可见到线粒体肿胀和内质网明显扩
张 ,随时间延长 ,细胞水肿加重 ,细胞核与细胞浆比值 ,线粒
体
面积比值均显著降低 ;缺血 4 h 不可逆损伤达 6. 1 % ,这
一比率随缺血时间延长而升高。主张将热缺血时间限定在 4
h 以内 ,以保持较好的成纤维细胞结构和活性 ,防止钙化。
1. 2 经戊二醛 ( GA)处理胶原纤维的生化改变 活体胶原纤
维中黏多糖糖蛋白类物质掩盖和阻止胶原与钙、磷结合而形
成晶体核心 ,故很少钙化。戊二醛 ( GA) 处理生物瓣后 ,使胶
原纤维内分子间交联 ,增加了组织的稳定性 ,胶原分子间交
联不充分及交联后游离羧基促使钙化发生 2 。再用表面活
性剂 ,月 - 桂酰胆碱、TritonX - 100、Tween 80 等 ,清除生物瓣
组织中的磷脂 ;影响组织表面的电荷 :活性剂所含的亲水基
团阻止磷脂类成核物质的穿入来抑制钙盐的形成。用金属
离子 ,Mg2 + 、K+ 、Al3 + 、Fe2 + ,占据胶原分子羧基端的钙结合位
点 ,竞争性地抑制羧基磷灰石晶核等形式的钙盐形成、沉积。
用氨基化合物 3 和醇 4 中和戊二醛 ( GA) 处理后瓣膜残留醛
基 ,可达到抑制钙盐形成的目的。也有联合应用金属离子和
醇来延缓瓣膜钙化发生 5 。
1. 3 瓣膜组织中酶对钙化的影响 经戊二醛 ( GA)改性处理
和保存的牛心包瓣叶中发现有碱性磷酸酶 (AKP)活性。对正
常骨化和病理性钙化的研究发现 ,具有细胞膜性结构富含碱
性磷酸酶 (AKP)的基质小泡是钙化最初发生的部位。用羟基
铬和表面活性剂抗钙化处理后 ,生物瓣组织经检测碱性磷酸
酶 (AKP)残余活性被抑制 ;用具有抑制碱性磷酸酶 (AKP) 活
力的药物 —左旋咪唑、放线菌酮等进行动物实验发现 ,抑制
碱性磷酸酶 (AKP)活性有减轻生物瓣钙化的作用6 。
1. 4 新型交联剂 使用新型交联剂替代传统的戊二醛 ( GA)
处理的生物瓣 ,可使组织交联后整体稳定性增强、抗钙化能
力提高。新型交联剂 ,No - ReactTM、羟基铬等 ,处理的生物
瓣可减弱宿主对异种生物瓣的破坏性炎症反应、减少瓣片组
织中羧基的含量 ,提高抗钙化能力 :利用叠氮化合物 (AA) 、α
- 氨基油酸 (AOA)等7 交联瓣膜组织的胶原纤维蛋白、增加
机械力学性能 ,明显提高抗钙化作用。较多应用的新型交联
剂为多聚环氧化合物 ,与胶原分子游离氨基酸反应形成共价
键发挥交联作用。
1. 5 瓣膜表面内皮细胞再生 正常心脏瓣膜表面附有单层
内皮细胞 ,阻止血液成分或组织液成分的渗入、钙盐的沉积
及血栓形成 ,预防瓣膜的变性和钙化。经戊二醛 ( GA)交联剂
处理后的生物瓣 ,表面粗糙 ,植入受者体内后由于血小板、纤
维素等黏附 ,血细胞、血浆成分的渗入 ,引起组织钙化衰败。
926武警医学 (Medical Journal of the Chinese People’s Armed Police Forces) Vol . 15 No. 08 2004 - 08 出版
经促进异种生物瓣膜宿主内皮化的实验研究发现 ,由宿主内
皮细胞覆盖异种生物瓣膜可以有效地延缓和防止生物瓣的
钙化、衰败 8 - 9 。
2 机械应力对瓣膜的损伤
异种生物瓣
和缝制与天然心脏瓣膜相比差异较大。
机械应力可作为一个独立的损伤因子 10 或影响瓣膜钙化 11
导致瓣膜衰败。机械应力影响生物瓣钙化的机制为 : (1) 应
力使胶原纤维断裂暴露了钙结合点和使胶原降解产物引起
钙沉着 : (2)应力使组织变形并产生空隙 ,使血浆液体及离子
更多地进入组织而易于晶核形成和聚集 ,引起钙化。生物瓣
动物皮下埋植发生钙化并未受到应力的影响 ;临床上亦有相
当多的病例钙化不显著或未发生钙化 ,但有瓣叶撕裂而衰
败。在制作瓣膜时瓣叶材料选取和化学改性的低模量变形
尽可能大一些 ,使其弯曲力减弱而减少力学失功 12 。现在
设计中应用弹性瓣架、波浪式瓣架、低架和无支架设计 ,在制
瓣工艺上选用包脚缝制 ,避免有缝针孔等减少损伤 ,提高生
物瓣仿生性 ,是减轻和防止钙化、衰败的有效途径之一。
3 免疫反应对瓣膜的损伤
研究发现经戊二醛 ( GA) 处理的生物瓣动物皮下埋植后
有炎性细胞浸润 ,产生抗移植物抗体 ,T细胞反应阳性 ,组织
学显示有吞噬细胞和单核细胞浸润。Grabennoger 研究发现
植入瓣膜发生的免疫反应主要表现为吞噬作用 ,巨噬细胞吞
噬胶原纤维和弹性物质 ,使外源性的大细胞在撕裂或穿孔的
边缘积聚 ,并在细胞间隙发生小晶体钙化。免疫反应促使生
物瓣钙化衰败 13 - 14 。在心脏瓣膜置换术中应用经戊二醛
( GA)处理、无组织抗原性的自体心包瓣 15 ,可延长生物瓣术
后使用寿命。应用液氮超低温 ( - 80 ℃) 冻存同种瓣膜 ,可使
内皮细胞基本脱落 ,杀伤某些低温敏感免疫细胞及组织细
胞 ,可显著减低移植后免疫排斥反应 ,使用寿命得以延
长 16 - 17 。
生物瓣耐久性差是制约其临床应用的根本原因。各种
影响生物瓣钙化、衰败的因素交织作用、关系复杂 ,仍需进一
步深入研究“理想瓣膜”18 : (1) 符合生理使用寿命 : (2) 表面
完全内皮化 , (3)无免疫原性 ,不引起血液成分沉积 : (4) 充分
交联 ,机械力学性能稳定 ; (5) 有自身修复功能。近年兴起的
“组织工程”技术 (以可吸收的聚合物和异种生物瓣胶原纤维
为支架 19 - 20 ,先种植成纤维细胞 ,再种植单层内皮细胞包裹
瓣叶)正在完善研究中 ,预计能使生物瓣更接近理想要求。
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036 武警医学 (Medical Journal of the Chinese People’s Armed Police Forces) Vol . 15 No. 08 2004 - 08 出版