氟苯尼考临床应用的研究进展

氟苯尼考临床应用的研究进展 姚纪元 吉林农业大学动物研究院 摘要 氟苯尼考是一种新型兽药广谱抗菌要，主要用于敏感菌所致鱼、虾及畜禽细菌性疾病，大量实验结果证明该药具有用药剂量小、抗菌谱广、安全性高等特点，在水产养殖及畜牧业上有着广阔的应用前景。 关键词 氟苯尼考 临床应用 耐药性 氟苯尼考是氯霉素的氟化衍生物，为动物专用药，其形状为白色或类白色的结晶性粉末，化学名称：D(+)-苏-1-对甲砜基苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟丙醇，是只用化学合成的氯霉素类广谱抗菌药物，其特点是抗菌谱广、吸收良好、体内分布广泛，特别是无潜在至再生障碍性贫血作用，相对比较安全。目前已在日本、挪威、法国、英国、奥地利、墨西哥和西班牙等国注册，并用于治疗鱼类及畜禽的细菌性疾病。 1​ 药理学 1.1​ 药效学 氟苯尼考是甲砜霉素的单氟衍生物，作用机理及抗菌谱同甲砜霉素和氯霉素，能抑制细菌70S核糖体与50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制肽链的延伸，干扰细菌蛋白质的合成，因而对G+和G-菌均有抑制作用。抗菌谱与抗菌活性略优于氯霉素与甲砜霉素，对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌及支原体等均有作用。其对牛呼吸道病病原菌的MIC50与MIC90（μg/ml）分别为：溶血性巴斯德氏菌0.50,1.00；多杀性巴斯德氏菌0.50,0.50；昏睡嗜血杆菌0.25,0.50。对猪胸膜肺炎放线杆菌的MIC为0.2~1.56μg/ml。对耐氯霉素和耐甲砜霉素的痢疾志贺氏菌、伤寒沙门氏菌、克雷伯氏肺炎菌、大肠杆菌及耐氨苄西林流感嗜血杆菌的MIC均为0.5μg/ml。 1.2​ 药动学 内服和肌内注射吸收迅速，分布广泛，半衰期长，血药浓度高，能较长时间地维持需要浓度。氟苯尼考在动物胃肠道内吸收良好。猪按5mg/kg体重（BW）经胃管灌喂该药后1h，血药浓度即达2.25μg/ml，是甲砜霉素的3倍多；鱼经口投药（氟苯尼考给药剂量为10mg/kg BW）后3h，所有组织器官中有很高浓度氟苯尼考，到给药后10.3h，血药浓度达到峰值4.0μg/ml。鱼、鸡、马和牛静脉注射的半衰期分别为12.2h、173min、1.8±0.9h金额159min。氟苯尼考在动物体内主要代谢产物是Florfenicolamine和Florfenicolalcohol。氟苯尼考及代谢物主要经尿和胆汁排泄，仅少量经粪便排出。氟苯尼考在动物体内呈全身性分布，但各组织器官药物浓度不同。血液和肌肉中药物浓度相近，脑中药物浓度较低，这表明分布时存在着血脑屏障。 2​ 临床应用 2.1​ 应用范围 氟苯尼考主要用于畜禽的细菌性疾病和霉形体病以及鱼类的细菌性疾病，尤以对呼吸系统感染和消化道感染疗效显著。畜：牛呼吸道病、猪气喘病、脑膜炎、猪水肿病、链球菌病、猪肺疫、猪丹毒、萎缩性鼻炎、乳腺炎、无乳综合症等。禽：细菌性慢性呼吸道病、鸭传染性浆膜炎、大肠杆菌病、霍乱及沙门氏菌病等。在水产养殖中，氟苯尼考是专门实际在水产饲料上使用的抗生素药物之一，已经广泛应用于防治细菌性疾病，如日本在黄狮鱼、真鲷、虹鳟、银鲑、竹荚鱼，韩国在黄狮鱼、鳗鱼，英国在大西洋鳟上已批准使用。 2.2​ 用法与用量 猪、鸡按一次两20~30mg/kg BW的剂量，肌肉或皮下注射。用于治疗猪传染性胸膜肺炎、黄痢、白痢及鸡的大肠杆菌病、巴氏杆菌病。口服每吨饲料加入10%的氟苯尼考粉剂800g，1日2次，连用3~5天，预防量减半；也可用5%的水剂饮水，10ml加水50~100kg，搅拌均匀后自由饮用，连用3天。特别适用于雏禽前期预防，显著提高成活率。牛肌肉注射，以20mg/kg BW的剂量对牛呼吸道疾病、乳腺炎、腐蹄病有很好的疗效；氟苯尼考的停药期为28天。鱼按10mg/kg BW剂量添加在饲料中，连续给药20天。 2.3​ 注意事项 氟苯尼考注射剂低温出现沉淀现象，经加热溶解后使用不影响疗效；此药不良反应少，注射用药后有时出现肛门周围发扬，稍后迅速消失；偶见有消化不良反应、食欲不振、腹泻及注射部位可出现炎症等；本药不宜与磺胺嘧啶、红霉素、林可霉素、四环素、氟喹诺酮类、β-内酰胺类药物混用；哺乳期和孕期的母牛慎用。在患病畜禽体温较高时，可配合解热镇痛药物使用，效果更佳。 3​ 耐药性的研究 氟苯尼考由于其广谱、高效的特性而广泛应用于兽医临床。然而由于临床使用不当，其耐药郡主的发生率逐年上升，最近几年氟苯尼考在不少菌群中出现的耐药性问题引起了人们的高度重视，相关的研究报道也不断出现。1996年，Kim等首次从鱼的巴氏杆菌多重耐药R质粒中发现耐氟苯尼考的基因，并将其定名为pp-flo。对该基因克隆测序结果表明，pp-flo基因定位在R质粒中编码磺胺药耐药基因的下游区，序列分析表明该基因与非酶介导的氟苯尼考耐药基因（anlA）有47.4%的同源性。随后又相继从沙门氏菌、大肠杆菌和葡萄球菌属中克隆到氟苯尼考耐药基因flor、cfr和fexA。 3.1​ 氟苯尼考耐药的沙门氏菌 已报道的对氟苯尼考耐药的沙门氏菌主要有沙门氏菌DT102、Agona和Paratyphi B型菌株，flor基因介导了相关耐药。报道的相关耐药基因均定位在沙门氏菌染色体的SGII基因岛（43kb）上。碱基序列分析表明。Flor基因与pp-flo基因的同源性达到97%以上，编码的氨基酸与非酶介导的外排蛋白（CmlA）的同源性约为47%，表达产物推测属12-MS多重外排泵家族成员。但Meunier等也从不含SGII的纽波特沙门氏杆菌中检测到氟苯尼考耐药基因，改基因由R55相关质粒携带，同flor有95%的同源性。 3.2​ 氟苯尼考耐药的大肠杆菌 作为肠道主要菌群的大肠杆菌同样对氟苯尼考产生了耐药性。国外最近从牛、家禽、猪源大肠杆菌分离株的结合型或非结合型质粒和染色体中检测到耐药基因flor，改基因与先前发现的flo和pp-flo的同源性均为97%以上。Doublet等从源于法国和英国流行病学上无相关性的22株耐药大肠杆菌中检测到染色体携带的flor基因。Keyes等对从病鸡中分离到的大肠杆菌进行了氟苯尼考耐药基因的检测。100株分离菌中检测到4株flo基因成阳性，且为质粒携带，其中2株菌的int基因阳性，3株菌的flo基因为186和204kb的大质粒携带，耐药决定子定位在大小不等的大分子量的Xba I酶切片段上，这与沙门氏菌DT104的耐药决定子定位不同（定位在约10kb的Xba I酶切片段上），但与巴氏杆菌R质粒上的氟苯尼考耐药决定子定位相同。White等对从患腹泻牛分离到的大肠杆菌进行氯霉素和氟苯尼考的耐药特性研究，48株分离菌中有41株对氯霉素和氟苯尼考存在交叉耐药。 3.3​ 氟苯尼考耐药的葡萄球菌 氟苯尼考对革兰氏阳性菌也存在耐药性，其相关耐药基因与革兰氏阴性菌也存在差别。目前分别从S taphy lococcus sciuri的质粒pSCFSI和S taphy lococcus lentus的质粒Pscf2中检测到介导对氟苯尼考耐药性的2个基因：cfr和fexA，二者无同源性，且与革兰氏阴性菌中的氟苯尼考耐药基因也无同源性；二者所处的基因环境也不相同，cfr基因定位在一个16.5kg的介导氯霉素和氟苯尼考联合耐药pSCFS1质粒上，而fexA基因为质粒pSCF2携带。 4​  结语 从目前报道的氟苯尼考耐药性的研究情况看，对分离的耐药株的确认还缺乏一套可靠、统一的标准，耐药基因的分子遗传背景及流行病学特征、基因的精确定位和分型方法均有待探讨。总之，各项药理、毒理及临床等实验结果表明，氟苯尼考用药剂量小，毒性低，对环境污染小，抗菌谱广，尤其是常用抗菌药的耐药菌株仍对其敏感。因此，氟苯尼考的研制与生产，不仅丰富了国内抗菌剂的种类，也是对水产养殖业和畜牧业的一大贡献。