他汀类药物多效性

null他汀类药物的多效性 他汀类药物的多效性 对他汀认识的不断深化： 从降胆固醇药物 到抗动脉粥样硬化药物对他汀认识的不断深化： 从降胆固醇药物 到抗动脉粥样硬化药物在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物。Topol EJ. N Engl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564降LDL-C 他汀抗动脉粥样硬化的重要机制降LDL-C 他汀抗动脉粥样硬化的重要机制Adapted from O’Keefe JH et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2142-2146; Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.AT=atorvastatin; LO=lovastatin; P=placebo; PR=pravastatin.二级预防降低LDL-C， 他汀抗动脉粥样硬化的唯一机制吗？降低LDL-C， 他汀抗动脉粥样硬化的唯一机制吗？Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.降脂+？他汀类药物的多效性他汀类药物的多效性他汀类药物作用的“多效性”他汀类药物作用的“多效性”他汀类药物除具有减少细胞内胆固醇合成 —— 降脂作用外，还具有重要的、独立于降脂外的多重作用降脂+改善内皮功能 抗炎 抗氧化 稳定/逆转斑块 抑制血栓形成 ……Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.他汀类药物与内皮功能改善他汀类药物与内皮功能改善在动脉粥样硬化性疾病的发病机制中 内皮功能不良扮演重要角色Gibbons GH,et al.Clin Cardiol.1997;20(11 suppl 2):18-25LDL-CBP危险因素氧化应激内皮功能不良 ↓NO ↑局部介质 ↑组织ACE-AⅡ糖尿病吸烟PAI-1VCAM、ICAM内皮生长因子蛋白水解形成血栓炎症血管收缩血管病变及重构斑块破裂临床事件PAI-1:纤溶酶原激活剂抑制因子1 ACE：血管紧张素转换酶 AⅡ：血管紧张素Ⅱ VCAM：血管细胞粘附分子 ICAM：细胞间粘附分子在动脉粥样硬化性疾病的发病机制中 内皮功能不良扮演重要角色内皮功能受损 与冠脉事件风险增加密切相关内皮功能受损 与冠脉事件风险增加密切相关Circulation 2000;101:948★200150100500-50n=32n=42n=83 14%0%0%0264810121416轻度中度重度轻度中度重度对乙酰胆碱的反应事件风险冠状动脉血流量改变％累积事件％轻度冠心病患者（N=157），根据其基线时冠脉对乙酰胆碱的反应分为三组 平均随访28个月重度内皮功能不良6名发生了10次心脏事件P<0.05他汀对内皮功能的非血脂依赖作用他汀对内皮功能的非血脂依赖作用Landmesser et al, Circulation 2005:111:2356-236320例 心功能 III 级慢性心衰患者，LDL-C 水平正常0 5 10 15 20% LDL-C 变化15.6%15.4%辛伐他汀 10 依折麦布10 (n=10) (n=10)12 9 6 3 012 9 6 3 0基线 4 周血流依赖的血管扩张功能辛伐他汀依折麦布p<0.01NS基线 4 周他汀对内皮功能的非血脂依赖作用Landmesser U et al. Circulation. 2005;111:2356-63.每高能显微镜 视野下EPC数目4503001500P < 0.05他汀组4503001500NS依折麦布1601600P < 0.05他汀组 0NS细胞外SODEPC数目(U x mL-1 x min-1)内皮 结合 的 SOD 活性12080401208040干预前干预后干预前干预后干预前干预后干预前干预后20例 心功能 III 级慢性心衰患者，LDL-C 水平正常 辛伐他汀 10mg/日或 依折麦布 10mg/日，干预 4 周依折麦布他汀对内皮功能的非血脂依赖作用阿托伐他汀80 mg/日在胆固醇水平降低前（24h）即可显著改善内皮功能阿托伐他汀80 mg/日在胆固醇水平降低前（24h）即可显著改善内皮功能LAUFS U et al. Am J Cardiol 88:1306, 200132 30 28 26 24 22 20前臂血流量 (mL/100 mL/min)hsCRP (mg/L)胆固醇 (mg/dL)190 170 150 130 110 90 70 500.55 0.50 0.45 0.40 0.35 0.30使用阿托伐他汀的时间（天）0 1 2 3 4 ***********p<0.05 vs. Day 0, #p<0.05 vs. Day 1hsCRP (mg/L)Cholesterol (mg/dL)30 28 26 24 22 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3190 170 150 130 110 90 70 50Pre 1 2 3 4 80mg30d***##******前臂血流量 (mL/100 mL/min)停用阿托伐他汀的时间（天）他汀多种途径提高NO生物利用度他汀多种途径提高NO生物利用度D. Tousoulis et al. / International Journal of Cardiology 115 (2007) 144–150稳定内皮一氧化氮合酶(eNOS) mRNA 减少氧自由基生成 阻止Rho蛋白移位至细胞膜，减少其对eNOS活性的负向调节作用 促进Akt对底物eNOS的磷酸化，从而增加NO的生成 促进热休克蛋白HSP90的表达，减少其对eNOS的活化作用 减少小凹蛋白-1，降低其对eNOS活性的抑制作用他汀02-NOO2-NOL-精氨酸02-02-02-02-细胞核线粒体厌氧呼吸eNOS mRNA细胞膜胆固醇生物合成GG-PPRhoiRhoa小凹蛋白GG-PP：牻牛儿基牻牛儿基焦磷酸 他汀类药物与抗氧化作用他汀类药物与抗氧化作用null氧化应激 斑块不稳定泡沫细胞形成 单核细胞迁移 内皮粘附 化学趋化因子 自由基生成Adapted from Walter MF, Mason RP. JACC 44:1996;2004 氧化的LDL正常LDLLDL氧化导致斑块不稳定MIRACL: 立普妥®显著降低血浆氧化的LDL-CMIRACL: 立普妥®显著降低血浆氧化的LDL-CMIRACL研究者们认为：“氧化LDL标记物为探索阿托伐他汀的潜在临床益处提供了生物学依据，也提供了一种早期斑块稳定的新机制” 立普妥组Tsimikas S et al. Circulation. 2004;110:1406-1412. 氧化LDL-C变化百分比 (%)安慰剂组n=1151n=1190P<0.0001阿托伐他汀代谢生成 具有活性的羟基化代谢产物阿托伐他汀代谢生成 具有活性的羟基化代谢产物他汀与抗氧化剂 对氧化LDL-C作用的比较他汀与抗氧化剂 对氧化LDL-C作用的比较****p < 0.001, **p < 0.001 and † p < 0.0001 versus Control Mason RP et al. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):11F †阿托伐他汀 代谢产物Trolox （抗氧化剂）普罗布考05101520253035 % 抑制人氧化LDL-C百分比 (TBARS)他汀和普罗布考 对小而密LDL氧化作用的比较 他汀和普罗布考 对小而密LDL氧化作用的比较 *p<0.01 versus 对照组 (ANOVA Dunnett 多元事后比较检验); 数值 = 平均值 ± 差 (n = 3) [Cu2+] =10 µM; 药物浓度 = 10 µM**阿托伐他汀 阿托伐他汀普伐他汀普罗布考-1001020304050母体辛伐他汀代谢产物 对oxLDL的抑制作用（%）瑞舒伐他汀Mason et al. JACC 49(9):336A;1997 立普妥®代谢产物抗氧化作用 具有其它他汀无可比拟的优势-100102030405060立普妥®代谢产物抑制氧化生成 (%)†立普妥®原体††与对照组相比P<0.01辛伐他汀† Walter MF et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract 882-4. 洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀000立普妥®代谢产物抗氧化作用 具有其它他汀无可比拟的优势他汀类药物与抗炎作用他汀类药物与抗炎作用动脉粥样硬化是一种炎症疾病动脉粥样硬化是一种炎症疾病Wolfgang Koenig, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:15-26.泡沫细胞脂纹中间病变粥样硬化瘤纤维斑块复杂病变/破裂1°信使炎性因子/趋化因子细胞粘附分子斑块不稳定斑块破裂 IL-1 IL-6 TNF-α IL-18 MCP-1 sICAM sVCAM s-选择素IL-18 MPO oxLDL MMPs Lp-PLA2 MCP-1 GPx-1 PIGFPAPP-A sCD40L 急 性 期 反 应 CRP、sPLA2、SAA、纤维蛋白原、白细胞在各炎性指标中，CRP受到关注最多在各炎性指标中，CRP受到关注最多预测心血管风险的可能炎性指标 • 粘附分子 • 细胞因子 • 纤维蛋白原 • SAA • CRP • WBC计数 • 其他（如血沉） Circulation 2003;107;499-511目前的证据支持可将CRP作为临床检测指标众多前瞻性研究提示：CRP可考虑 作为动脉粥样硬化性疾病的预测因子PHS0121997<11-3>302002WHS<1>31-312012MONICAARIC20042004<1>31-3<11-3012<1>31-3Reykjavik2004>32004NHS0122004HPFS01220052005CHSEPIC-Norfolk01220050<11-3>312PIMA12<11-3>3<11-3>3<11-3>3<11-3>30Framingham评分调整后的相对风险众多前瞻性研究提示：CRP可考虑 作为动脉粥样硬化性疾病的预测因子012有研究提示：CRP与PCI手术预后有关有研究提示：CRP与PCI手术预后有关Chew DP, et al. Circulation. 2001;104:974-975.3.9%10.1%11.2%4.1%0.6%0 %0 %14.2%0 %5 %10 %15 %20 %<0.160.17- 0.40.41- 1.00>1.01死亡死亡/MI(n=181)(n=189)(n=188)(n=169)***CRP 分组 (mg/L)新近模型认为：CRP可直接导致血管损伤新近模型认为：CRP可直接导致血管损伤Verma et al, Circulation, 2004;109;1914-1917中性粒细胞粘附内皮活化 细胞因子生成动脉粥样硬化 进展五聚体CRPCRP单体五聚体解离CRP单体在血管损伤中发挥作用CRP可能通过多种途径 影响动脉粥样硬化进程CRP可能通过多种途径 影响动脉粥样硬化进程 Ridker PM, 2003 Yeh ET, Palusinski RP.Curr Atheroscler Rep. 2003;5:101–105.CRP诱导单核细胞生成组织因子CRP诱导单核细胞聚集到动脉壁CRP定位于动脉粥样硬化性血管内膜，而非正常内膜CRP诱发细胞粘附分子、MCP-1、ET-1的生成CRP降低NO生成及eNOS表达CRP诱导PAI-1表达，稳定PAI-1 mRNACRP刺激LDL-C氧化CRP介导巨噬细胞内吞LDLCRP导致内皮介导的血管反应性减弱CRP介导补体活化REVERSAL: 他汀抗炎作用 对动脉粥样硬化病变影响明显斑块容积变化(mm3)LDL CRPLDL CRPLDL CRPLDL CRP进展逆转+8mm3+2mm3- 1mm3- 2mm3Nissen, Ganz NEJM 2005; 352:29-38 中位数 LDL 降低 37.1% (LDL = 94 mg/dl) 中位数 CRP 降低 21.4% (CRP 2.3 mg/L)-4-20246810REVERSAL: 他汀抗炎作用 对动脉粥样硬化病变影响明显随机化30天时的LDL和CRP水平 对心血管死亡和再发心梗的预测价值随机化30天时的LDL和CRP水平 对心血管死亡和再发心梗的预测价值Reproduced from Ridker et al. N Engl J Med. 2005;352:20, with permission. Ray and Cannon. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):54F.PROVE IT-TIMI 22PROVE IT进一步分析显示：LDL-C和CRP 双达标的患者主要来自立普妥组PROVE IT进一步分析显示：LDL-C和CRP 双达标的患者主要来自立普妥组Ridker PM ,et al.JACC. 2005;45:1844-1848LDL-C≥70mg/dL，CRP≥2mg/LLDL-C≥70mg/dL，CRP<2mg/LLDL-C<70mg/dL，CRP≥2mg/LLDL-C<70mg/dL，CRP<2mg/L注：蓝色所示为立普妥80mg，黄色所示为普伐他汀40mgLDL-C和CRP双达标的患者：立普妥组81%，普伐他汀组仅为19% (P<0.001)PROVE IT进一步分析同时显示：立普妥组 44%患者实现了LDL-C和CRP双达标PROVE IT进一步分析同时显示：立普妥组 44%患者实现了LDL-C和CRP双达标100%Ridker PM ,et al.JACC. 2005;45:1844-1848LDL-C≥70mg/dL，CRP≥2mg/LLDL-C≥70mg/dL，CRP<2mg/LLDL-C<70mg/dL，CRP≥2mg/LLDL-C<70mg/dL，CRP<2mg/L普伐40mg立普妥80mg44%14%34%14%11%28%11%44%100%更多LDL-C和CRP双达标：或许有助于解释 为何PROVE IT中立普妥组心血管获益更多更多LDL-C和CRP双达标：或许有助于解释 为何PROVE IT中立普妥组心血管获益更多16%150103025520时间(月)039152161218242730死亡或主要心血管事件 (%)普伐他汀 40 mg/日 立普妥 80 mg/日 P=.005Cannon et al. N Engl J Med. 2004;350:1495MIRACL：更多降低CRP似乎是立普妥强化治疗更多、更早获益的原因MIRACL：更多降低CRP似乎是立普妥强化治疗更多、更早获益的原因Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367* 随机分组后120天时的测量结果 他汀类药物与稳定斑块作用他汀类药物与稳定斑块作用null Indeed, a growing number of studies suggest that the clinical benefits of statins may exceed their effects on circulating lipid levels and may extend to direct alterations of the composition and biology of the plaque… 大量研究证实，他汀的临床获益已超越了单纯降脂本身，它还能直接作用于斑块，改变其成分和生物学特性…… －－Peter LibbyPeter Libby et al. Am J Cardiol.2006;98[suppl]:26P-33P他汀类药物与斑块稳定性 他汀类药物与斑块稳定性 他汀类药物治疗降低斑块体积的作用较弱，但在斑块稳定的代谢过程中占有重要地位 他汀类可减少渗透的巨噬细胞数目，降低蛋白水解酶的作用，增加斑块的胶原含量——增加斑块的稳定性 他汀类通过增加斑块密度，纤维组织来调整斑块的成分，最终的趋势是降低斑块的体积 他汀类治疗他汀治疗减少冠脉斑块内的脂质负担他汀治疗减少冠脉斑块内的脂质负担JACC 2003;42:680-686阿托伐他汀组 (n=15)对照组 (n=16)冠心病患者 (n=31)，治疗时间为12个月null斑块高回声指数变化百分比(%)“立普妥®组斑块高回声变化意味着斑块组成改变， 而这种改变可能减少斑块破裂的风险.” 立普妥®组常规治疗组0102030405042%10%GAIN研究：立普妥平均32.5mg治疗 斑块高回声增强、稳定斑块P=0.021Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392.n=46n=50GAIN： 随机、开放、多中心研究，对比立普妥(平均剂量32.5mg)治疗与常规治疗对冠脉动脉粥样硬化的影响，入选131名冠心病患者，用3D血管内超声（IVUS）检测斑块体积及斑块高回声指数的变化，随访12个月ESTABLISH研究： 立普妥20mg治疗，斑块出现逆转ESTABLISH研究： 立普妥20mg治疗，斑块出现逆转Circulation. 2004;110:1061-1068立普妥 n=24-13.1与基线比显著逆转 P＜0.0001常规治疗组 n=24与基线比显著进展 P=0.02768.7p＜0.00011050-5-10-15-20逆转斑块体积变化百分比（%）进展他汀治疗的目的是 稳定逆转斑块，减少心血管事件他汀治疗的目的是 稳定逆转斑块，减少心血管事件Shishehbor MH, et al. Circulation. 2003;108:426-431稳定斑块积极他汀治疗降低LDL-C 改善内皮功能 抗氧化 抗炎症 ……脂质核外膜不稳定斑块立普妥® (晶体型阿托伐他汀钙)循证证据 贯穿“LDL-C→斑块→事件”链全程立普妥® (晶体型阿托伐他汀钙)循证证据 贯穿“LDL-C→斑块→事件”链全程CURVES NASDAC Pediatrics Study降脂疗效临床终点替代终点非心血管亚组分析ALLIANCE ASCOT-LLA ASPEN AVERT CARDS 4D IDEAL MIRACL SPARCL TNT GREACE* PROVE IT*ASAP BELLS REVERSAL SAGE TREADMILL Vascular Basis ARBITER*ADCLT BONES LEADe糖尿病亚组 ASCOT-LLA TNT PROVE IT* 代谢综合征亚组 MIRACL TNT 老年患者亚组 CARDS PROVE IT**ARBITER、GREACE和PROVE IT为非辉瑞赞助研究LDL-C 斑块 事件他汀类药物与心肌保护作用他汀类药物与心肌保护作用ARMYDA研究：PCI术前短期阿托伐 他汀治疗，显著减少术后心肌损伤ARMYDA研究：PCI术前短期阿托伐 他汀治疗，显著减少术后心肌损伤01020304050TnI（％）10203040Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678P=0.006P=0.0011-2×ULN>5×ULN安慰剂阿托伐他汀安慰剂阿托伐他汀0CK-MB（％）CK-MB肌钙蛋白2-5×ULN前瞻性、随机、双盲、对照研究； 稳定性心绞痛患者（n=153），术前7天阿托伐他汀40mg/d vs. 安慰剂nullARMYDA-1：多因素分析显示，术前服用 阿托伐他汀是围手术期心肌损伤减少的唯一因素发生心肌梗死的比值比（OR）02341Β受体阻滞剂Ⅱb-Ⅲa受体拮抗剂ACEI阿托伐他汀0.19[0.05, 0.57]Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678这种花费少且危险低的治疗可能支持阿托伐他汀在PCI中的常规使用ARMYDA-1亚组分析：阿托伐他汀心肌保护 作用与PCI术后粘附分子水平下降有关ARMYDA-1亚组分析：阿托伐他汀心肌保护 作用与PCI术后粘附分子水平下降有关结论： 接受PCI手术的患者，术前7天服用阿托伐他汀，可以减少心肌损伤；这与术后ICAM-1和E-选择素水平的升高幅度的降低是平行一致的 降低内皮炎性反应可能有助于解释他汀的保护作用Patti G. et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48(8):1560-6100806020400P=0.0001P=0.20P=0.0001VCAM-1ICAM-1E-selectin从基线到介入术后24小时升高％阿托伐他汀40mg安慰剂nullAngⅡTLR4 AT1Ras GDPRas GTPNF-ĸBPro 他汀类药物β -MHC崔晓琼、曲鹏。他汀类药物改善心肌重构的研究进展 《心肺血管病论坛》 2007;3:38 崔晓琼、曲鹏。 中国病理生理杂志 2007他汀类药物保护心肌细胞他汀类药物的作用被放大?? Augment the benefits of Statins??他汀类药物的作用被放大?? Augment the benefits of Statins??乙酰辅酶AHMG-CoA-受体甲羟戊酸胆固醇FGG-PmRNArho-GDPrho-GTPrho-激酶基因调控eNOS血管收缩增殖Liao et al,2000 Davis et al, Circ,2001,103,2-4p21 RACNADPH 氧化酶他汀类药物的多效性他汀类药物的多效性null