胃肠道间质瘤的临床诊断和分期

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( 2006- 05- 09收稿 ) 文章编号: 1005- 2208( 2006) 08- 0572- 03 胃肠道间质瘤的临床诊断和分期 伍晓汀, 夏 � 霖 作者单位:四川大学华西医院普外科,四川成都 610041 E�m ai:l WXT1@ m edm ai.l com. cn 中图分类号: R6� � 文献标识码: A � � 胃肠道间质瘤 ( gastro intestinal stroma l tumo rs, G IST )是 源于胃肠道间质细胞的肿瘤, 多由 c�k it基因突变引起; 细 胞形态呈梭形或上皮样; 达 k it蛋白, 免疫组化特异性 CD 117 阳性; 手术切除后易复发和转移, 传统放疗和化疗效 果差。虽然是消化道的少见肿瘤, 但是随着诊断的明 确, G IST病例数有日益增多的趋势; 且作为肿瘤分子靶向 治疗的热点, 有关 G IST的研究正受到国内外肿瘤外科的广 泛关注。 1� 流行病学现状 在我国, G IST的发病率尚无确切数据, 现有资料主要 来自于欧美流行病学调查和回顾性研究, 且存在分歧。在 2000年前估计美国新发 GIST病例仅 300~ 500例 /年; 随着 诊断方法的进展, 2002年 K indblom 等 [ 1]和 F letcher等 [ 2]认 为 G IST新发病例应为至少 5 000例 /年; 年发病率约 15 /10 万。同年欧洲肿瘤内科学会 ( ESMO )会议上有学者报告, 经过一项为期 20年的瑞典的人群调查发现 GIST每年发病 率为 2 /10万。 2005年, T ran 等 [ 3]回顾性分析了 1992 - 2000年美国国立癌症研究所 1 458例 GIST病例, 得出美国 GIST每年年龄调整发病率约为 0� 68 /10万; 而 N ilsson等 [ 4] 回顾瑞典西部 1983 - 2000年 1 460例可能为 G IST病例及 288例已确诊病例后发现, 瑞典 G IST发病率高达 14� 5 /10 万。各组调查的结果有一定差异,可能与诊断标准不一致 或不同民族、地区、国家发病差异有关。目前认识较一致的 是, G IST主要的发病人群在 40~ 70岁, 中位年龄 58岁, 男 性稍多于女性。 2� 临床表现 通常 G IST约占消化道恶性肿瘤的 2� 2% ,可发生在消 化道从食管到肛门的任何部位: 原发于胃的 GIST占60% ~ 70% ,小肠 20% ~ 30% , 而食管和结直肠不到 10%。另有 3% ~ 4%原发于腹腔内如网膜、肠系膜或腹膜后间隙, 又称 胃肠道外间质瘤 ( extra�gastro intestina l strom a l tum or, EG IST ), 恶性者居多。 GIST的症状通常与肿瘤的部位、大小和生长方式有 关。早期者一般无症状或症状不典型, 仅有食欲不振, 消 瘦,腹部不适等消化系统非特异性表现。当肿瘤生长至长 径 > 5cm,多出现临床症状。常见临床表现有瘤体向内侵 入肠腔引起的消化道出血 ( 70% )、腹痛 ( 57% ); 肿瘤向外 侵入腹腔引起的穿孔 ( 9% )及腹膜炎 (少见 ); 以及肿瘤本 身及推挤压迫周围内脏器官而发生消化道梗阻 ( 30% ), 50% ~ 70%的病人腹部可触及包块。 GIST的转移方式主要是血行转移和腹腔种植转移, 多 转移至肝、肠系膜和腹膜后间隙等。对 GIST的淋巴结转移 有一定的争议。大多数学者认为 G IST的淋巴结转移少见, 即使影像学和术中探查发现邻近肿瘤区域淋巴结肿大, 可 能是肿瘤浸润淋巴结而非真正意义上的循淋巴系统的肿瘤 转移,对此尚待进一步研究。 3� 诊断 3. 1� 影像学诊断 � 影像学检查是初步诊断 GIST的主要方 法,包括 CT、内镜及正电子发射断层扫描 ( PET )。 CT及 CT 增强扫描观察视野广阔, 定位准确度高, 对周围组织器官 的侵犯及转移情况显示清晰; 显示肿瘤特点为不规则的外 生性肿块, 边缘较清楚,邻近胃肠壁无明显增厚, 密度中等, 肿块内可见坏死、囊性变形成的多灶性低密度区,近段肠腔 可有中等程度扩张。 �572� 中国实用外科杂志 2006年 8月 第 26卷 第 8期 � � 内镜下早期 GIST可表现为球形或半球形隆起, 表面光 滑, 色泽正常,基底宽, 可有黏膜皱襞; 肿瘤位于黏膜下, 质 硬可推动, 表面黏膜可滑动。进展期肿瘤可浸润胃肠腔内 壁, 表现为肠壁充血,其上多个细小颗粒状突起伴不同程度 的糜烂出血。常规胃黏膜活检常阴性; 文献 [ 5 ]报道对内 镜电凝治疗 GIST引起的消化道出血效果好。内镜超声检 查 ( EUS)能清晰区分胃肠道壁的各层结构, 并对消化道黏 膜下、黏膜外病变及周围结构进行观察, 图像分辨率高, 有 利于判断肿瘤的来源, 对诊断 GIST有较大的意义 [ 6]。目 前认为在 EUS引导下可对肿瘤进行细针穿刺组织活检, 检 出率高且较安全, 但仍有致瘤体破裂及腹腔内转移的可能。 EUS显示较大肿瘤的范围能力有限 ,对病灶同一截面远处 的淋巴结转移或脏器转移病灶显示不如 CT。因此 CT和 EUS结合应用有助于诊断体积较大的 GIST, 为术前正确判 断肿瘤的来源和良恶性提供有用的影像资料。 目前应用 18F-氟脱氧葡萄糖 ( FDG )作示踪剂行 PET 检测 GIST受到关注 [ 7]。研究表明 FDG与 GIST具有很高 的亲和力,虽然确切机制尚不清楚, 但认为与 k it蛋白过度 表达直接相关。 PET有助于明确 G IST的腹腔内转移, 能清 楚显示大网膜上直径 < 1cm的转移灶。但检查费用高, 在 国内常规应用还不成熟。 3. 2� 病理诊断 � 在消化道间充质来源的肿瘤中, G IST约 占 80% , 平滑肌瘤和平滑肌肉瘤约 15% , 神经鞘瘤约 5% , 此外黑色素瘤等 < 10%。因此在非上皮来源的胃肠道肿瘤 的病理诊断中, 首先要考虑 G IST。组织学上 GIST可表现 为梭形细胞型 ( 70% )、上皮细胞型 ( 20% )、混合细胞型 (少 见 )。由梭形细胞形成的细胞巢团和团丝状纤维被认为是 G IST具有特征性的形态改变,而细胞密度增加、核形多样、 核分裂像多见和侵犯血管为其恶性特征。 3. 3� 免疫组化检测 � 免疫组化检测是 GIST诊断与鉴别诊 断的必要条件, 又以 CD117最为重要。 CD117是一种单克隆 抗体, 阳性结果表示组织或细胞表达 c�kit原癌基因蛋白, 即 c�k it是干细胞或肥大细胞生长因子的跨膜受体,具有内 源性酪氨酸激酶成分。无论 GIST的大小、发生位置、良恶 性差异, 绝大多数病例 ( 95% ~ 98% )都表达 c�k it[ 8]。消化 道中的平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、神经鞘瘤 CD117阴性,以此为 鉴别依据。但是有两点需要注意: ( 1)并非所有 CD 117 阳性 者均为 G IST。 CD117阳性表达除 G IST外, 还可见于 Ew ing 肉瘤、黑色素瘤、血管肉瘤、神经鞘瘤和软骨肉瘤等; 正常的 ICC细胞和肥大细胞也表达 k it蛋白以维持其生长分化, CD117也为阳性。因此单纯 CD117阳性尚不能作为确诊 GIST 的充分条件, 须结合特异性的组织学特征。 ( 2 )并非所有 的 G IST均 CD 117 阳性。有学者发现有 < 5%的 GIST并非由 c�k it基因突变引起, 而是由血小板生长因子受体 ( PDGFR ) 突变引起 [ 9] ; 此外, 还有极少数 G IST被认为是无突变型, 笔者认为命名为未发现突变型可能更为合适。 CD34是一种单链跨膜蛋白, 60% ~ 70% 的 GIST表达 CD34阳性,且 CD34可在造血祖细胞及血管内皮细胞呈阳性 表达,一些非血管源性肿瘤也可阳性, 因此对诊断 GIST特 异性和灵敏性都不及 CD117。平滑肌肌动蛋白 ( SMA )阴性 或灶性阳性, 结蛋白 ( desm in)阴性及神经脊突细胞抗原 ( S100)阴性也有助于 GIST的诊断和鉴别诊断。除此之 外, bc l�2和 nestin在 G IST中均有较高的表达率, 有学者认 为 bcl�2的表达与 GIST的恶性程度有一定的关系。 3. 4� 结论 � 原发性 GIST的诊断要点如下: ( 1)影像学检 查或术中探查确定肿瘤原发于消化道; ( 2)组织病理证实 肿瘤为间充质来源, 可表现为梭形细胞型、上皮细胞型或混 合型; ( 3)免疫组化检测 CD117 ( + ), 多有 CD34 ( + ), desm in ( - ) , S100( - )。符合以上标准者可确诊; 对于高度怀疑 为 G IST而 CD 117 ( - )者可加作 PDGFR突变检测。此外对 CD117 ( + )的 GIST, 可进一步行突变位点检测 ,对预后有一 定意义。 受条件限制, 过去有部分消化道肿瘤被诊为 平滑肌 肉瘤 !而未作免疫组化证实; 后肿瘤复发, 腹腔内转移和 (或 )肝转移,也应高度怀疑为 GIST。笔者有一病例, 曾诊 断为 胃平滑肌肉瘤!并切除, 术后 9年肿瘤复发并肝转 移,取 9年前病理组织蜡块作免疫组化证实 CD117 ( + ), 确 诊为 G IST。 4� 恶性程度及预后 � � 在 1999年以前, 曾将 GIST分为良性、潜在恶性和恶 性;但是随着认识的不断深入, 发现似乎没有 GIST是真正 良性的, 良性!和 恶性!分类应该被描述为 低度恶性! 和 高度恶性!更加确切 [ 10]。目前许多病理和临床肿瘤学 家已达成共识, 应根据肿瘤大小及核分裂率来评估 G IST的 恶性风险: 直径∀ 5cm和 (或 )核分裂数∀ 2 /10HPF的 G IST 具有更高的复发率, 而直径 < 5cm 和 (或 )核分裂数 < 2 /10 H PF的 GIST则具有较好的预后。 DNA复制量的变化是新 的基因参数,它也可能提示 GIST的预后; MVD计数是将肿 瘤中的微血管通过特殊染色后来计数微血管数量的方法, 有学者认为 MVD对 GIST的预后判断有一定意义。此外, 很多学者通过各自的研究提出了很多可能影响 G IST预后 的因素,如病人年龄、肿瘤发生部位、病理类型、c�k it基因突 变位点、有丝分裂计数、外科手术治愈率、深部浸润、远处转 移等,这些因素是否为独立的预后因素尚须进一步证实。 总的来说, G IST的预后不佳; 即使手术切除后, 85% 的 病人也最终会复发、转移。初次切除后部分病人复发或转 移前的无瘤生存时间较长, 可能数月、数年甚至十余年后 GIST才复发或转移, 也可能不再复发。但是一旦初次手术 后复发,再次手术根治可能性很小。文献报道已有转移或 不能手术的病人, 中位生存期仅有 10 ~ 20个月, 5年存活 率 < 35%。笔者治疗的多次手术病人中, 最多者行 7次手 术,且各次术后病人无瘤生存时间逐渐缩短。 5� 临床病理分期 目前尚无取得共识的 G IST 的临床病理分期方法。 �573�中国实用外科杂志 2006年 8月第 26卷 第 8期 2006年美国癌症综合治疗网络 ( NCCN )发布的肿瘤临床指 南认为 GIST属软组织肉瘤, 分期方法应参考美国癌症联合 委员会 ( A JCC)制定的软组织肉瘤 TNMG分期 [ 11] : 即按照 原发肿瘤 ( T )、区域淋巴结 ( N )、远处转移 ( M )、组织学分 级 ( G )将肿瘤分为 4期。但 G IST淋巴结转移少,且分化程 度的体现不同于其他软组织肉瘤, 用这些指标来衡量 GIST 有一定的局限性。因此有学者认为以原发肿瘤大小、肿瘤 细胞分裂像和远处转移对 G IST进行分期可能更为合适 (见表 1)。 ( 1)原发肿瘤大小: T1肿瘤局限, 最大直径 < 5cm; T2肿瘤局限,最大直径∀ 5cm; T3肿瘤侵犯周围器官; T4肿瘤瘤体破裂; ( 2)肿瘤核分裂像: G1核分裂像 < 2 /10 HPF; G2核分裂像∀ 2 /10 HPF; ( 3)远处转移: M0无远处转 移; M 1远处转移。 表 1� 胃肠道间质瘤的临床分期 分期 肿瘤直径 核分裂像 远处转移 #期 T1 G1 M0 ∃期 T2 G1 M0 %期 T1- 2 G2 M0 T3 任何 G M0 & a期 T3 任何 G M1或手术难以完全切除 &b期 T4 任何 G M1或手术难以完全切除 6� 展望 自 2002年明确免疫组化 CD117 ( + )对 GIST诊断的重 大意义后, G IST的诊断日趋成熟, 但也面临更大的挑战。 一方面希望能通过医学影像学和分子生物学的新技术, 实 现 GIST的术前确诊, 最终达到早期诊断的目的; 另一方面 明确影响 GIST预后的独立因素, 并就 GIST临床分期达成 共识, 以指导临床治疗方法的选择。此外, 对我国人群 G IST的发病情况及病因学尚待进一步研究。 参 考 文 献 [ 1] � K indb lom LG, M eis�K indb lom J, B�mm ing P, et a.l Incidence, p revalen ce, phenotype and b iologic spectrum of gastrointes tinal� strom al cell tum ors ( GIST ) : a popu lat ion�based s tudy of 600 ca� ses[ J] . 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