乳杆菌治疗与预防阴道炎的应用进展

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( Departmentof Gynaecologyand Obstetrics, Dagang Hospital in Tianjin , Tianjin 300270, China) Abstract:Vaginallactobacillusisadominantmicrobialpopulationinhealthywomen ′svagina.,whichhasan 2 tagonisticactiononconditionalpathogenbyproducinglacticacid,H202andbacteriocinandcanpreventorganism fromharmfulbacteria′sinvasion.Meanwhile,itplaysanimportantroleinkeepingmicroecosystemcounterpoise.In recentyears,theresearchesshowedthatLemonalshasinhibitioneffectonallkindsofvaginitiswithsaftyandwith 2 outpoisonousansside 2effect,whichhasawideapplicationfuture. Keywords :Bacteriumlacticum;Vaginitis;Florabalance;Treatment;Prevention 　　阴道炎是妇科常见病 ,每年全世界约有 1 千万余人因阴 道炎而就诊 [1] 。目前治疗阴道炎的主要药物是抗生素 ,抗生 素治疗效果好 ,但抑制了阴道益生菌的生长 ,使阴道菌群失 调 ,从而出现复发率高、耐药性以及二重感染等问题。近年 来 ,人们更加关注以调整菌群失调为目的的生态疗法。阴道 乳杆菌制剂能定植于阴道 ,抑制阴道致病菌的生长 ,促进恢复 阴道菌群平衡。本文就乳杆菌作为阴道益生菌 ,与阴道微生 态系统及阴道炎的预防与治疗作用加以综述。 1 　发展史 人类利用乳杆菌已有很长的历史 ,早在旧约创世纪中就 提到 :阿拉伯人饮用酸奶而长寿。公元 1976 年 ,罗马历史学 家 Plinius认为饮用发酵的奶可以治疗胃肠炎。1907年微生物 学家 Metchnikoff发现 ,长期摄入酸奶能促进健康 ,延长寿命。 进入 20 世纪以来 ,人们发现了其他的一些对人体有益的微生 物 ,如双歧杆菌、酵母菌等。Lilly和 Stillwell在 1965 年首次提 出了 probiotics这个概念 ,当时认为 probiotics与抗生素相反 ,是 一种由微生物产生的能刺激其他生物生长的物质 [2] 。最近国 际粮食农业组织 (FAO) 对 probiotics定义是 :当摄入足够数量 时能给宿主带来有益的、健康影响的活的微生物。国内学者 一般将 probiotics翻译为益生菌。最初益生菌主要用于一些肠 道疾病的预防和治疗 ,如 20 世纪 20、30 年代 ,美国人应用乳 杆菌来治疗便秘和腹泻 ,近代主要用来预防和治疗旅游者腹 泻、抗生素相关性腹泻以及急性婴幼儿腹泻。随着对人体微 生态系统认识的深入 ,口腔、皮肤和泌尿生殖道等微生态系统 的重要性逐渐被人们重视 ,随之出现各种益生菌制剂用于预 防和治疗以上部位的疾病。 2 　阴道微生态系统以及乳杆菌 在阴道微生态系统中的作用 女性阴道是一个复杂的微生 态系统 ,其内寄生着 50 多种微生 物 [3] ,1890 年德国 AlbertDoeder2 lein 在正常妊娠妇女阴道内发现 的 Doederlein杆菌 ,以及脆弱拟杆 菌 (Bacteroidesfragilis) 、韦荣球菌 ( Veillonellaspecies) 、表皮葡萄球菌 (Staphylococcusepidermidis) 、溶血 性链球菌 (Streptococcushemolyticus) 和大肠埃希菌 ( Escherichia2 coli) ,其中以厌氧菌和兼性厌氧菌为主。Gorbach等 [4] 证实了 在生育期健康妇女阴道内厌氧菌和需氧菌比例接近 10∶1。 除细菌外 ,现在确定可以定植于正常阴道的微生物还有真菌、 原虫和病毒 ,它们主要寄居于阴道四周的侧壁黏膜中。这些 微生物之间相互制约、相互作用、相互依赖、有层次、有序地定 植于阴道黏膜上皮 ,共同形成生物膜。生物膜 (biofilm,BF) 是 指附着于有生命和无生命体表有组织的共生的微生物群落。 BF 中 90%以上为水分 ,其余是与微生物有关的组成 ,其中包 括活菌、死菌、代谢产物 ,细菌分泌的大分子多聚物、吸附的营 养物质、代谢产物和微生物的裂解产物。阴道内细菌大部分 寄生在BF 中 ,其中占优势地位的细菌是乳杆菌。乳酸杆菌是 革兰阳性杆菌 ,无芽胞 ,细长弯曲 ,微需氧 ,但在厌氧环境下生 长更好 ,每克阴道分泌物中含有 107～108 个活乳酸杆菌。乳 杆菌能够通过替代、排斥和竞争机制阻止致病微生物黏附于 阴道上皮细胞 ;还可以分泌细胞素、乳酸、表面活性物质和 H2O2 等抑制致病微生物生长。以乳杆菌为主的微生物在阴 道内构成一个动态、复杂的生物群落 ,与宿主环境共同组成一 个平衡系统。机体内、外环境变化 ,如雌激素水平、月经、妊 娠、年龄和频繁的性交史等的变化都可以影响这个系统的平 衡 ,使阴道微生物群发生变化。接受激素替代治疗的妇女阴 道中厌氧性乳杆菌却大量增加。同样 ,一些不良行为也可以 使阴道菌群失衡。各种致病微生物进入阴道后黏附于阴道上 皮细胞上 ,被厚厚的 BF 所覆盖 ,与以乳杆菌为主的阴道群展 开竞争 ,形成优势 ,生长繁殖 ,从而产生阴道炎症 [5,6] 。 由此可见 ,乳酸杆菌在维持机体健康方面的重要性 ,如果 ·447· 医学综述 2007年 5 月第 13 卷第 10 期　MedicalRecapitulate,May2007,Vol.13,No.10 发生阴道菌群紊乱 ,乳杆菌数量减少 ,那么发生阴道炎症的概 率明显增加。 3 　阴道炎的传统治疗策略及存在问题 宿主由于外力、手术、分娩、性生活等损伤或卵巢功能低 下、大剂量抗生素、抗肿瘤药物、免疫抑制剂的应用或全身其 他疾病的影响 ,破坏了阴道微生物防线和解剖的屏障结构 ,导 致阴道内微生态平衡被破坏 ,从而出现阴道感染性疾病。主 要病原菌为细菌 (大肠埃希菌、类杆菌、消化球菌、B 族链球 菌、沙门菌、葡萄球菌等) 、念珠菌、滴虫、衣原体、淋球菌、支原 体等 ,表现为细菌性阴道病 (bacterialvaginosis,BV ) 、念珠菌性 阴道炎、滴虫性阴道炎及老年性阴道炎等。 目前临床上常用甲硝唑治疗细菌性阴道病、滴虫性阴道 炎 ,用咪康唑、酮康唑等抗真菌药物治疗念珠菌性阴道炎 ,对 于老年性阴道炎的治疗除局部或全身抗感染外 ,还适当补充 少量雌激素以促进阴道黏膜上皮增生。用抗生素治疗阴道炎 疗效肯定 ,但抗生素在抑制致病菌的同时破坏了阴道正常菌 群 ,容易引起二重感染并产生耐药性 ,对反复发作的阴道炎治 疗效果较差 ,而且长期大量应用容易引起头疼、恶心、味觉异 常、肝脏损害等副反应 ,特别是在妊娠期 ,抗生素及抗真菌药 物不能排除致畸的可能性 ,多不被妊娠期患者所接受 ,因此 , 急需要寻找一种更安全有效、复发率低的替代药物 [6] 。 4 　乳杆菌在阴道炎预防与治疗中的应用 早在 20 世纪初期 ,就有人提倡用乳杆菌培养物膀胱灌注 法治疗重症膀胱炎 ,随后也有一些用乳杆菌培养物冲洗阴道 治疗阴道炎成功的报道。但由于传染病的流行及抗生素时代 的到来 ,人们的研究集中于致病菌及感染性疾病的化学疗法 , 忽略了宿主微生态平衡系统。20 世纪 80 年代 ,由于肠道微生 态学研究的进展 ,带动了泌尿生殖道微生态学的研究 ,重新激 起人们对乳杆菌用于治疗泌尿生殖道感染 (UTI)的兴趣 [6] 。 4.1 　外阴阴道念珠菌病 (VVC) 　澳大利亚学者对 751 例既往 诊患外阴阴道炎患者调查发现 ,有 40% 患者口服或阴道内用 过乳杆菌类产品 ,来预防抗生素引起的外阴阴道假诊酵母菌 病的发生 [7] 。阴道乳杆菌产生大量乳酸 ,降低了阴道 pH 值 , 低 pH 的阴道环境可抑制酵母生长 ,乳酸本身还可杀灭 G+ 、 G- 及厌氧菌 ;乳杆菌在体外干扰念珠菌对阴道上皮的黏 附 [8] 。国内应用乳杆菌治疗 VVC也取得了一些成果 ,但还处 于摸索阶段 ,李森真等 [9] 报道 ,乳杆菌对念珠菌有拮抗作用 , 乳杆菌还可以通过占位性保护与营养竞争来抑制念珠菌。但 也有不同报道认为 ,念珠菌与乳杆菌呈共生关系 [10] 。这可能 与不同地区、不同标本量有关。有研究指出 ,念珠菌适宜 pH 值为 4.0 ～4.7, 而乳酸杆菌产生酸性物质 ,可使阴道 pH 值低 于 4.5, 在这种酸性环境中适宜念珠菌生长 [11] 。唐立等 [12] 指 出 ,乳酸杆菌治疗假丝酵母菌的分子基础可能是乳杆菌代谢 产物中的脂肪酸组合。刘朝晖等 [13] 研究表明 ,治疗 VVC时应 首先应用抗真菌药物 ,当念珠菌感染得以控制后再使用乳杆 菌帮助恢复阴道菌群 ,以达到提高总有效率、预防复发的目 的 ,但因例数有限仍需深入全面研究。因此 ,乳杆菌与念珠菌 的关系有待进一步研究。 4.2 　细菌性阴道病 (BV) 　BV 的主要特征是乳杆菌减少 ,特 别是产 H2O2 的乳杆菌减少而阴道加德纳氏菌、类杆菌等增 加 ,故利用微生态制剂恢复乳杆菌主导地位 ,成为治疗的新策 略。20 世纪 80 年代以来 ,用乳杆菌制剂治疗 BV 屡见报道。 Reid等[14] 认为 ,乳杆菌不但可以预防和治疗 BV, 而且可以减 少BV的并发症 ,如性传播疾病 (STD) 、早产等。阴道乳杆菌 制剂对患 BV的孕妇也安全、方便。李宝伟等 [15] 用乳杆菌制 剂定君生对 54 例 BV患者治疗 ,结果显示 ,治愈率达 96.7%, 且无明显不良反应。国强等 [16] 报道 ,60 例 BV患者用定君生 治疗总有效率为 85%, 无明显不良反应。国外对口服乳杆菌 制剂的报道较多 ,国内目前缺少口服制剂的报道。乳杆菌制 剂治疗 BV效果明显 ,在国际上已经得到共识。 4.3 　滴虫性阴道炎 　外源性乳杆菌具有增强阴道酸性环境 的生态效应 ,对滴虫具有明显的拮抗作用。乳酸在阴道内发 酵产酸 ,降低 pH 至 4.5 以下 ,在酸性环境中滴虫不能生 长 [11] 。1978年德国学者报道 ,对 444 例滴虫性阴道炎患者应 用乳杆菌治疗 1 年后复查 ,其中 394 例临床治愈。我国近年 来关于乳杆菌制剂治疗滴虫性阴道炎的成功报道也很多 ,国 内大部分资料认为 ,乳杆菌对滴虫在阴道的生长有明显的抑 制作用。1997年邓燕杰等 [17] 应用乳杆菌治疗滴虫性阴道炎 , 3 个月治愈率明显高于甲硝唑。2001年邹孟红等 [18] 用定君生 治疗滴虫性阴道炎 ,3 个疗程的治愈率达 96.7%, 用药后阴道 乳杆菌明显增多 ,阴道 pH 值明显降低。徐雁 [19] 报道 ,用乳杆 菌治疗滴虫性阴道炎治愈率为 100%, 且无明显副反应 ,认为 乳杆菌更适于滴虫性阴道炎的治疗。有学者在比较浓度 0.5 ×108ΠmL与 0.14 ×108ΠmL,0.27 ×108ΠmL和 1.0 ×108ΠmL乳杆 菌对滴虫的抑制作用时发现 ,乳杆菌浓度为 0.5 ×108ΠmL时 滴虫的死亡率最高 [20] 。由此可知 ,可能存在一个对乳杆菌抑 制作用最强的浓度。McGrory等 [21] 认为 ,乳杆菌减慢了滴虫 的生长速度 ,但滴虫死亡率并未增加。综上所述 ,对于乳杆菌 治疗滴虫性阴道炎国内外报道存在差异 ,仍需进一步研究。 4.4 　老年性阴道炎 　临床观察表明 ,妇女绝经后阴道内乳杆 菌数量比绝经前减少 ,大肠杆菌数量增加 ,应用雌激素替代治 疗后 ,阴道乳酸杆菌数量明显升高 ,阴道炎发病率降低 ,表明 维持一定的阴道乳酸杆菌数量是降低阴道炎发病率的必要条 件。国内外应用微生态制剂治疗老年性阴道炎的报道不多。 Reid[22] 认为 ,乳酸杆菌可以黏附于阴道上皮细胞 ,形成空间性 的占位保护 ,维持阴道上皮的抵抗力 ,从而阻止病原微生物入 侵 ;可以分解阴道黏膜上皮细胞内的糖原 ,产生乳酸使阴道保 持酸性环境 ,有利于阴道的自净 ;可以产生细菌素、溶菌酶等 物质 ,抑制致病菌生长 ;可以产生 H2O2 ,也可以产生表面活性 剂 ,阻止了大肠杆菌的初始黏附 ,同时可提高机体免疫功能 , 激活巨噬细胞 ,维持阴道局部的抗感染力。国内邓燕杰 [23] 报 道 ,用定君生治疗老年性阴道炎 ,治疗前、后阴道脱落细胞底、 中、表层比例具有统计学意义 ,提示定君生能恢复阴道菌群 , 从根本上治疗老年性阴道炎。乳杆菌制剂能有效提高阴道内 乳杆菌数量 ,维持阴道内微生态平衡 ,应在老年性阴道炎治疗 中广泛应用。 5 　国内用于治疗阴道炎的乳杆菌制剂 国内关于乳杆菌在阴道炎防治方面的报道虽很多 ,但仍 处研究阶段。阴道专用的乳杆菌制剂应该符合以下条件 : ① 能够很好地黏附于阴道上皮细胞 ; ②能够在阴道定居并繁殖 , 使阴道内形成正常、平衡的菌群 ; ③各种制剂中要含有足量的 活菌 ,以保证每日最低摄入量 ; ④能够阻止致病微生物在阴道 ·547·医学综述 2007年 5 月第 13 卷第 10 期　MedicalRecapitulate,May2007,Vol.13,No.10 的黏附 ; ⑤能产酸性物质、H2O2 、生物活性物质和细胞素等物 质 ,抑制致病微生物的生长 ; ⑥安全、无毒副作用、无侵袭性、 无致癌性。国内最早成功的阴道乳杆菌活菌制剂为定君生 (大连医科大学微生态研究所研制 ,内蒙古双歧药业生产) ,它 是从健康妇女阴道中分离出的德氏乳杆菌 (DM8909) 菌株经 过人工体外繁殖后制成的活菌制剂 ,基础研究提示定君生能 产生大量乳酸和使阴道维持低 pH 值 ,抑制非嗜酸性微生物 的生长 ;同时 ,定君生对阴道上皮的黏附力较强 ,并能抑制大 肠杆菌、葡萄球菌、白色念珠菌对阴道上皮的黏附 ,从而抑制 致病菌的定植和繁殖 ,使阴道微生态系统恢复平衡状态 ;并且 由于无毒副反应 ,也是治疗妊娠期妇女阴道炎的较为理想的 药物。 总之 ,随着科学的发展 ,人们认识的提高 ,乳杆菌活菌制 剂在女性生殖道疾病的应用前景将更广阔。 参考文献 : [1] 　Van KesselK,AssefiN,MarrazzoJ, et al .Commoncomplementaryand alternativetherapiesforyeastvaginitisandbacterialvaginosis:asys 2 tematicreview[J].ObstetricalGynecologicalSurvey,2003,58 (5) :3512 358. 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( Departmentof Joint Surgery , Tianjin Hospital, Tianjin 300211 , China) Abstract: Infectionisararecomplicationaftertotalkneearthroplasty,andtheinfectionraterangesfrom 1%to2%.Inthisarticle,theauthorgivesathoroughandsystematicintroductionofthediagnosisandtreat 2 mentofinfectionaftertotalkneearthroplasty.Constantpainandprogressivejointstiffnessshouldbehighly suspectedofinfection.ESR,Creactiveproteinandcultureofjointdrainagearethemainindexofinfection. Whenusedalone,antibioticscan ′terasethedeepinfection,andtheprognosisispoor.Withtheuseofantibi 2 otic2loadedacryliccement,thetwo 2stagerevisionisthemosteffectivemethodoftreatinginfection. Keywords : Knee;Arthroplasty;Infection 　　全膝置换术后的感染是一个比较少见的合并症 ,国外统 计感染率为 1% ～2% [1] 。尽管采取了预防措施使感染率逐 年下降 ,但随着关节置换数量每年显著增加 ,关节置换感染数 量未见明显减少 [2] 。在选择最佳治疗方案及减低医疗费用方 面 ,医生还要集中在建立快速而准确 的诊断 ;制定清晰而有效的治疗 , 使其获得良好的远期效果。 1 　诊 　断 临床表现是在作出诊断和采取恰 当治疗措施时应当考虑的重要因素。 Segawa等 [3] 以临床表现为基础 ,对感 染进行了诊断 ,主要是依据病史、体格 检查、X线片、关节内容物以及血液学 检查 ,有时还需要外科组织切片进行 确诊。 疼痛是关节置换感染的最常见的 症状 ,患者常伴有休息痛或夜间痛 ,但 这种疼痛不同于机械松动 ,它不会随着负重而增加。关节置 换后持续性疼痛和进行性关节僵直应高度怀疑深部感染。早 期采取积极措施并进行持续引流是有效的措施 ,包括关节切 开术、清创术以及术后几周内采用的关节灌洗。对于术后早 ·647· 医学综述 2007年 5 月第 13 卷第 10 期　MedicalRecapitulate,May2007,Vol.13,No.10