垂体瘤的治疗策略

null垂体瘤的治疗策略垂体瘤的治疗策略华中科技大学同济医学院 协和医院神经外科 赵洪洋 null垂体瘤的诊断. 药物治疗和选择 垂体瘤的手术治疗 伽玛刀、经鼻蝶或经颅手术 术后治疗 垂体瘤的发生率 垂体瘤的发生率尸检结果：15% MR：15%有与垂体瘤相关的垂体结构改变 但呈现垂体瘤临床表现的极为罕见null有垂体瘤影像学的证据就需要治疗吗？ 无症状的垂体瘤 甲状腺功能低下null有血液检查证实的垂体激素增高能做垂体瘤的诊断和治疗吗？ 哺乳期妇女 服避孕药者 库兴病、肾上腺病变、食物诱发的库兴氏综合征、 异位ACTH分泌null妊娠期GH和IGF-1会正常增高 岩窦插管检测ACTH梯度 nullGH和IGF-1的实验室测定null激素测定的重要性 诊断 鉴别诊断 疗效观察（手术和药物治疗）null标记抗体抗原标记抗原抗体复合物检测激素免疫测定技术示意图标记靶点：抗原，抗体 标记物：放射性核素，酶，荧光物质或化学发光物质null双抗体夹心法激素免疫测定技术示意图null浓度 (ng/ml)双抗体夹心法化学发光测定激素的曲线肢端肥大症的生化诊断指标肢端肥大症的生化诊断指标GH 水平的测定 基础或随意的血清 GH 水平 多次血清 GH 平均水平 OGTT 时 GH 谷值 GH活性指标 IGF-1 IGFBP-3 ALSGH水平的测定GH水平的测定GH空腹值正常＜2.0 g/L OGTT GH 抑制试验 GH 谷值＜1.0 g/L GH 不被高血糖抑制，说明垂体 GH 瘤的 GH分泌调节异常及 GH 瘤的自主性。 IGF-1 的测定IGF-1 的测定正常人血清 IGF-1 水平随年龄、性别而变化，病人水平必须与相应的正常值比较。 血IGF-1水平是肢大诊断及活动性的最敏感指标 判断标准：同年龄，同性别正常人水平 2SDhGH分泌的生理性调节⑴hGH分泌的生理性调节⑴ 血清hGH平均浓度 女 >男 GH对GHRH反应 女(绝经前)>男 青春发育期24小时hGH分泌率增3倍， 青春发育后期达最高。 40岁以后24小时hGH分泌率开始下降， 每增加10龄下降14%。 睡眠3-4期（慢波睡眠）hGH分泌增加 4倍，入睡后45’-90’有一分泌高峰。血清IGF-1年龄性别的特点血清IGF-1年龄性别的特点女性比同龄男性高 新生儿IGF-1水平很低 随年龄增加缓慢升高，至青春期前7－8岁与成年人水平接近. 男、女孩分别在13岁和12岁达到高峰，持续几年，18岁后降至成年人水平 20-50岁每个年龄组（10岁）缓慢下降，50岁以后更低hGH分泌的生理性调节⑵hGH分泌的生理性调节⑵:运动null激素的特点：激素的非均一性，单体有生物活性，二聚体或多聚体以及与结合蛋白结合都没有生物活性(IGF-1,GH)影响免疫检测结果的因素血液中IGF-1的存在形式血液中IGF-1的存在形式游离IGF-1 IGF-1 < 1% 二元复合物 IGF-1 IGFBP1、2、4、5、6 <4% 三元复合物 IGF-1 (150K) IGFBP-3 ALS(-亚单位) >95%null二聚体或多聚体以及与结合蛋白结合对测定的影响null自身抗体的存在：GH抗体影响免疫检测结果的因素（5）null免疫测定方法的局限性：只检测有免疫活性的物质，物质的免疫活性与生物活性不完全一致 影响免疫检测结果的因素nullGH的免疫活性和生物活性GH免疫活性GH生物活性nullGH的免疫活性和生物活性GH免疫活性GH生物活性null 方法学的影响：测定方法的灵敏度、特异性、 重复性。 高剂量Hook现象：PRL太高，以至于测不出。 影响免疫检测结果的因素nullnull泌乳素测定曲线（高剂量HOOK效应）null生化诊断中应注意的问题 年龄、性别、生理因素 采血时病人的状态 血标本的收集和存放 测定方法，取值范围，在标准曲线的哪部分 高剂量Hook现象，稀释后再测定 药物治疗和选择药物治疗和选择泌乳素瘤 多巴胺能拮抗剂：卡麦胶林（Quinagolidehe） GH瘤：生长抑素类似物 奥曲肽、兰瑞肽 多巴胺能拮抗剂：混合型GH-PRL腺瘤 内分泌和妇科医生的至关重要肢端肥大症的药物治疗肢端肥大症的药物治疗 严重肢大症影响健康威胁生命严重肢大症影响健康威胁生命患病人群以20-50岁青壮年为主 上述症状和并发症进行性加重 降低生活质量包括心理障碍 严重影响或丧失劳动力 缩短寿命。主要死因：心脑血管病和糖尿病并发症肢大症的治疗肢大症的治疗经蝶手术 首选的主要治疗手段可能达到腺瘤全切除、迅速纠正GH分泌过多 侵袭性腺瘤、大腺瘤术后残瘤而GH、IGF-1水平仍增高或再度增高 手术有一定的风险 药物治疗 目前只能达到可逆性地控制肿瘤生长和GH分泌，不能根治垂体瘤 部分病例GH、IGF-1不能达到正常水平 安全性良好，不影响需要时改用其他治疗肢大症治疗目标肢大症治疗目标 消除或减少肿瘤的压迫效应，防止复发 消除或减少GH/IGF-1过度分泌，缓解症状、并发症 纠正垂体内分泌功能，提高生活质量，降低并发症率和死亡率 合理地选择治疗方法，避免和减少治疗副反应 肢大症治疗目标的生化指标 肢大症治疗目标的生化指标 *控制血GH水平：葡萄糖负荷后< 1ug/L *控制血IGF-1水平：降至与年龄和性别 匹配的正常范围 肢端肥大症治疗后 GH<1ug/L：生存率与正常人接近肢端肥大症治疗后 GH<1ug/L：生存率与正常人接近J Clin Endocrinol Metab.2004;89(2)667肢端肥大症治疗后 GH<1ug/L：心血管死亡率与正常人接近肢端肥大症治疗后 GH<1ug/L：心血管死亡率与正常人接近心血管并发症死亡率P<0.02J Clin Endocrinol Metab.2004;89(2)6670.00.20.40.60.81.0051015202530Time (years)Proportin SurvivingGH≥2GH1-2GH<1IGF-1达标的意义IGF-1达标的意义肢端肥大症治疗后 IGF-1较正常人群升高<2个SD：生存率与正常人接近J Clin Endocrinol Metab.2004;89(2)667经蝶术后病情缓解死亡率低降经蝶术后病情缓解死亡率低降Clinical Endocrinology (2003) 58:86-91患者死亡率与正常人的预期死亡率比较肢大症的治疗－首选手术治疗肢大症的治疗－首选手术治疗手术目前仍是首选的、主要的治疗手段；药物及立体定向放射治疗是手术治疗的辅助或补充治疗 手术治疗的结果还不够理想，药物及立体定向放射治疗的进步正在挑战手术治疗的主导地位 合理地、恰当地运用药物和立体定向放射治疗，可提高手术效果、总体治愈率，改善患者生活质量，延长寿命经蝶术后并发症回顾经蝶术后并发症回顾分析 1996-2001年,108例垂体瘤患者126次经蝶手术 British Journal of Neurosurgery 2004;18(5):507-12*P<0.05肢大症的并发症增加手术治疗风险肢大症的并发症增加手术治疗风险高血压 心血管疾病 糖尿病 垂体功能减退 脑血管疾病 睡眠呼吸暂停 慢性肺部疾病 AACE Acromegaly Guidelines,Endor Pract,2004,10(3):213-225 手术经验的重要性手术经验的重要性 2005年Erturk等了一组30例肢大症GH瘤经蝶手术的结果： 术后GH≤2ng/ML的达标为33%率 微腺瘤为63%、大腺瘤为15% 这一结果明显低于大多数报道。分析原因，这30例是7名不同的外科医生操作的，年平均手术0.9例／ 1名医生。他们的结论是手术治愈率随病人的特性（肿瘤的大小、海绵窦浸润、手术前GH和IGF-1水平）和外科医生的经验而不同的 Lissett等也报告了73例GH瘤的手术治愈率为18%，认为是因由一大组医生操作的、缺少经验／影响手术预后的有利因素影响手术预后的有利因素 手术对50-60%肢大症者有良好的临床预后，对预后有利因素是 肿瘤越小，术后获得缓解可能性越大、微腺瘤疗效最好1 微腺瘤治愈率：80%-91% 2-3 大腺瘤治愈率：40%-52% 2-3 非侵袭性大腺瘤治愈率： 60%-70% 3 侵袭性大腺瘤治愈率仅：20%-30% 3 术前GH水平<45ng/mL的患者手术疗效较好1 手术医生的操作技能和经验是影响手术结果的最重要因素之一 由内分泌、放射医师参加的专业诊疗小组治愈率更高 1.AACE Acromegaly Guidelines,Endor Pract,2004,10(3):213-225 2. Postgrod Med J2003;79:189-94. 3.Minerva Endocrinol2004;29:225-39null手术治疗使50%－60%患者病情缓解，仍有40%－50%患者病情未能缓解 手术治疗有一定的风险 术前肿痛较小、GH水平较低、高水平的专门治疗小组治愈率提高Clinical Endocrinology 2003,58:86–91. British Journal of Neurosurgery 2004;18(5):507-12手术治疗肢大症的现状如何使手术结果更满意？如何使手术结果更满意？为使手术的结果更满意，除了需有经验丰富的专业医生外 1.术前准备充分，缩小肿瘤体积、改善肿瘤质地降低术前GH、提高手术成功率 2.控制肢端肥大症并发症、改善全身状况，减少麻醉和手术风险 能够达到这个目标的是“药物治疗” AACE Acromegaly Guidelines,Endor Pract,2004,10(3):213-225 治疗肢大症的药物治疗肢大症的药物多巴胺激动剂 以溴隐亭为代表(1973），高效、长效的新型制剂有更好一些的效果 生长抑素类似物 是目前最主要的生长激素瘤治疗药物，第一个上市的药物是兰瑞肽（索马杜林、1995年），以后是奥曲肽，目前研究开发的有多种 生长激素受体阻断剂 以pegvisomant为代表（培维索孟、2003年11月上市），是控制GH过多的症状最有效的药物临床使用的药物临床使用的药物多巴胺激动剂 溴隐亭 Bromocriptine 卡麦角林 Cabergoline 八氢卞喹啉 Quinagolide 其它 麦角乙胺、硫丙麦角林、长效溴隐亭 生长抑素类似物 生长激素受体拮抗剂 Pegvisomant 多巴胺激动剂的疗效多巴胺激动剂的疗效溴隐停：第一代多巴胺激动剂 *综合国外529例中112例（20％）血清GH水 平降至<5 μg/L; IGF-1水平116例中12例（10％）降至正常 *文献31个研究共549例结果：10％的病例血清GH/IGF-1达到正常 新的长效高效多巴胺激动剂， 非麦角类的Quinagolide和麦角衍生物Cabergoline，文献报告20％病例GH/IGF-1达到正常 1. 对血清PRL水平也升高的GH/IGF-1混合性腺瘤、且较少活动性的 GH/IGF-1轻中度增高（IGF-1<750 μg/L）比平均反应率高1/3 2.通常需要较高剂量，是治疗PRL瘤的2-4倍 生长抑素类似物术前治疗的收益生长抑素类似物术前治疗的收益缩小垂体肿瘤的体积 降低GH及IGF-1的水平 控制GH瘤引起的并发症控制肢端肥大症 并发症生长抑素类似物术前治疗显著缩小肿瘤体积 生长抑素类似物术前治疗显著缩小肿瘤体积 P<0.00166%的患者瘤体缩小 其中22%的患者瘤体显著 缩小（>20%） 但肿瘤质地未发生显著改变 Clinical Endocrinology (2003)58，471–481肿瘤体积mm3nullReviews in Endocrinology: Optimizing the Management of Acromegaly in 2004 SSTa术前治疗对手术结果的影响 6项研究汇总分析结果奥曲肽术前治疗有利于提高术后达标率奥曲肽术前治疗有利于提高术后达标率P=NS *内分泌缓解标准：术后第一年随访GH< 2.5mg/L 、IGF-1水平正常手术后获得内分泌缓解*的患者比例European Journal of Endocrinology 2001, Vol145,p. 137-14590例肢端肥大症患者接受奥曲肽治疗至少3个月:45例肢端肥大症患者不接受生长抑素类似物治疗(对照组)A组：微腺瘤7例；B组：可切除的大腺瘤21例；C组：侵袭性、潜在可切除的大腺瘤43例；D组：不可切除的侵袭性大腺瘤19例索马杜林治疗提高肢大症垂体手术效果索马杜林治疗提高肢大症垂体手术效果 Prof. Stefan Zgliczynski 60例肢大症随机分为术前LAN/3个月及 不用药组各30例 LAN组 术后GH正常 22/30 73% 不用药组 术后GH正常 13/30 43% P <0.01 结论： 手术前必须用LAN治疗效果才好 术前使用索马杜林的价值术前使用索马杜林的价值 最近我国广州中山医院神经外科毛志刚、王海军在欧洲内分泌杂志发表了98例新诊断的肢大症大腺瘤术前应用索马杜林予治疗16周前瞻性研究的结果 1. 98例随机分为术前用药组与直接手术组各49例，手术后16周治愈率 术前用药组 24/49例、治愈率49% 直接手术组 9/49例、治愈率18.4% 2. 术前用药组16W后肿瘤全部有缩小 49人中的42人缩小>20%（占85.7%） 其中治愈的病例缩小45 ±18% 未治愈的病例缩小 21 ±15%15例肢大症LAN治疗12周GH/IGF-I水平（M±SD ng /ml )15例肢大症LAN治疗12周GH/IGF-I水平（M±SD ng /ml )时间 0W 2W 6W 12W GH 50.03±61.89 22.43±32.79* 21.01±30.04* 4.32±40.67* IGF-I 736.19±455.83 —— 400.04±319.78* 382.32±366.83* *与0W比较 P<0.05肢大症索马杜林治疗后关节软骨增厚的可逆性肢大症索马杜林治疗后关节软骨增厚的可逆性治疗前关节软骨厚度比正常对照组厚（P<0.01) LAN治疗12月，11例GH,IGF-1正常，1例未达标的关节也缩小，所有被检查关节软骨厚度减少（P<0.01) ，以非负重关节的右肩关节软骨厚度最明显（37.4±4.4％） 关节软骨厚度减少比例：右膝18±6.1％，左膝19.3±4.4％，右跟腱16.5±4.2％，左跟腱13.7±5.5％ Calao等，n=12, LAN 30mg/10-14d/12月；超声检查肩、腕、膝关节软骨厚度和跟腱大小每3月1次生长激素受体拮抗剂生长激素受体拮抗剂 Pegvisomant是近年出现的新一类肢大症治疗药，是GH类似物，是将对GH生物活性有重要作用的第120位的甘氨酸被替成赖氨酸及另外8个氨基酸残基的改变成为GH类似物、并PEC化而延长了在循环中半寿期及减少肾的清除而增进临床有效性，是高度选择性的GH受体拮抗剂、阻断GH的作用，是目前最有效的阻断GH作用的药物肢端肥大症的治疗 （2000年5月全球68位专家肢大讨论会）肢端肥大症的治疗方案 （2000年5月全球68位专家肢大讨论会） 确定活动性肢大症 外科手术 生长抑素类 控制 未缓解 未控制 控制 生长抑素类似物 维持生长抑素类似物 多巴胺激动剂 未控制 控制 放射治疗 再次手术 控制 未控制 未控制 控制 等待药物治疗 GH受体拮抗剂 随诊 垂体瘤手术方式的选择垂体瘤手术方式的选择医生应客观全面地介绍各种手术的利弊 特别尊重家属和患者的选择 对生育前的青年和老年患者手术应慎重对有手术适应证的患者对有手术适应证的患者经蝶手术：肿瘤主体位于鞍内或向蝶窦侵犯，鞍上肿瘤不呈哑铃型，肿瘤最狭处>1cm 禁忌：全身情况不允许 鼻咽及鼻旁窦各种炎症 肿瘤呈哑铃型且主体位于鞍上 肿瘤最狭处<1cm 对有手术适应证的患者对有手术适应证的患者经颅手术：各种大小和不同类型的肿瘤 伽玛刀：垂体微腺瘤可作为首选，手术后残余肿瘤的补充治疗 禁忌：巨大垂体瘤，视交叉辨识不清者，肿瘤卒中血肿较大者 术后治疗 术后治疗尿崩：早期用垂体后叶素，长期用弥凝片 水电解质紊乱：术后电解质监测，注意脑性盐耗综合征与SIADH的鉴别和治疗， 注意预防桥小脑髓鞘溶解综和征 激素替代治疗：激素水平的监测，先补充糖皮质激素再补充甲状腺激素、性激素nullThank you