高血糖与心血管病进展

nullnull 高血糖 与心血管疾病关系再认识杨文英 卫生部中日友好医院 内分泌科内容提要内容提要高血糖诊断的细化是对其危害的进一步认识 高糖毒性与氧化应激、肥胖与胰岛素抵抗等—基础研究 从循证医学证据看高血糖与心血管事件发病危险的关系高血糖的诊断高血糖的诊断Shaw JE, et al. Diabetologia 42:1050,1999 Resnick HE, et al. Diabetes Care 23:176,2000 Barrett-Conner E, et al. Diabetes Care 21:1236,1998 Genuth S ,et al. Diabetes Care. 2003;26(11):3160-7. IFH--Isolated Fasting Hyper-glycemiaCHI-IFG Isolated Impaired Fasting GlucoseIFG+IGT IPH Isolated Post- Challenge Hyper- glycemia Isolated Impaired Glucose ToleranceFPG (mmol/L)OGTT 2小时血糖 (mmol/L)7.07.8 11.1Combined HyperglycemiaI-IGT6.1 5.6Euglycemianull从2型糖尿病的发生看胰岛素抵抗的过程Adapted from International Diabetes Center (IDC) Minneapolis, Minnesota肥胖 糖尿病诊断 未控制的高血糖 050100150200250-10-5051015202530糖尿病病史（年）血糖 (mg/dL)相对功能 (%)胰岛素抵抗胰岛素水平50100150200250300350空腹血糖餐后血糖胰岛素抵抗的个体极早期的变化胰岛素抵抗的个体极早期的变化研究对象：共188例 非肥胖NGT个体（BMI≤ 25）：19例 肥胖NGT个体：42例 IGT个体：22例 BMI配对糖尿病个体：105例 研究方法： 胰岛素敏感性测定：正糖胰岛素钳夹 胰岛素分泌速率：对OGTT过程中的血浆C肽计算得出Ferrannini E, DeFronzo RA. et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 ;90(1):493-500. null肥胖NGT阶段 β细胞葡萄糖敏感性和组织胰岛素敏感性即已显著下降Ferrannini E, DeFronzo RA. et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 ;90(1):493-500. 2005年国际糖尿病联盟(IDF) 全球统一代谢综合征定义2005年国际糖尿病联盟(IDF) 全球统一代谢综合征定义中心性肥胖＋以下4项中的任意2项 华人：腰围≥90厘米（男性）   腰围≥80厘米（女性） TG水平升高: ≥150mg/dL (1.7mmol/L) HDL-C水平降低: < 40mg/dL (1.0mmol/L) 男性 < 50mg/dL (1.3mmol/L) 女性 (或者已经接受相应调脂治疗) · 血压升高 (收缩压≥130 或舒张压 ≥85mm Hg) (或者已经、正在接受降压治疗) · 空腹血糖升高(FPG ≥100mg/dL (5.6mmol/L)) (或已诊断糖尿病) 如果FPG ≥100mg/dL (5.6mmol/L), 强烈推荐进行OGTT ，但是不必要采用OGTT来确定是否合并代谢综合征代谢综合征的各种组分代谢综合征的各种组分腹型肥胖BP↑ HDL－C ↓ TG↑ IFG & 糖尿病 OGTT胰岛素抵抗CRP脂联素微量白蛋白尿PAI－1ApoB小而密LDL－C临床代谢综合征（根据IDF定义）胰岛素抵抗根据HOMA、正糖钳夹、空腹胰岛素水平等进行判定null内容提要内容提要高血糖诊断的细化是对其危害的进一步认识 高糖毒性与氧化应激、肥胖与胰岛素抵抗等—基础研究 从循证医学证据看高血糖与心血管事件发病危险的关系高血糖—线粒体超氧化物生成过多高血糖—线粒体超氧化物生成过多葡萄糖诱导的反应性氧化产物（ROS)产自线粒体电子转运系统Brownlee M. Nature. 2001,13;414(6865):813-20. null过量的过氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH(磷酸甘油醛脱氢酶），使代谢途径转向糖的过度利用。6-磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途径,此时细胞内二羟丙酮（DHAP）转变为二酯酰甘油（DAG）增加，激活PKC；丙糖过多转化为AGE的前体甲基乙二醛；丙 酮 醛二磷酸甘油三磷酸甘油醛6磷酸葡糖胺山梨醇果糖N－乙酰葡糖胺 丙酮酸 乳酸Brownlee M. Nature. 2001,13;414(6865):813-20. ROS通过激活聚（ADP-核糖基）聚合酶(PARP)抑制GAPDHROS通过激活聚（ADP-核糖基）聚合酶(PARP)抑制GAPDH高血糖Adapted from presentation of Michael Brownlee,64th ADA,2004高血糖引起的细胞内氧化应激的后果高血糖引起的细胞内氧化应激的后果Antonio Ceriello ，ATVB. 2004;24:816内皮细胞 受损细胞内氧化应激的结局细胞内氧化应激的结局过度热量摄入/运动减少引起细胞内葡萄糖和游离脂肪酸增高，引发氧化应激 β细胞氧化应激→功能降低，发生糖尿病 肌肉、脂肪组织氧化应激→胰岛素抵抗 内皮细胞氧化应激→内皮功能失调\动脉粥样硬化，发生心血管疾病 3者之间的互动加重损害Antonio Ceriello ，ATVB. 2004;24:816２型糖尿病和动脉粥样硬化的共同土壤２型糖尿病和动脉粥样硬化的共同土壤炎症炎症致胰岛素抵抗的分子机制炎症致胰岛素抵抗的分子机制胰岛素抵抗的选择性胰岛素抵抗的选择性 炎症选择性胰岛素抵抗的作用选择性胰岛素抵抗的作用PI-3KMAPKShc激活Ras/Rho细胞增殖代谢作用 eNOS生成 VSMC分化其它生长因子 AngⅡIRIR高胰岛素血症胰岛素受体IRS-2丝氨酸/苏氨酸磷酸化 导致B细胞凋亡IRS-2丝氨酸/苏氨酸磷酸化 导致B细胞凋亡 由肥胖和代谢综合征的关系 看脂肪细胞、脂毒性的危害 由肥胖和代谢综合征的关系 看脂肪细胞、脂毒性的危害关于胰岛素抵抗原因的争论关于胰岛素抵抗原因的争论来自脂肪细胞的肽类物质通过复杂的机制影响组织的胰岛素作用 脂肪细胞是全身胰岛素抵抗的罪魁祸首细胞内脂肪酸的代谢失调启动肝脏和骨骼肌的胰岛素抵抗 应减少这一代谢过程来逆转胰岛素抵抗Banting Lecture Banting Lecture 关键的对话：脂肪，大脑和能量平衡的调节 评估瘦素抵抗在肥胖中的作用Banting 奖主要内容Banting 奖报告主要内容肥胖和糖尿病：问的本质 能量平衡的生理过程 脂肪组织是内分泌器官 神经通路与能量平衡 瘦素，瘦素抵抗和肥胖 一些尚未解决的问题和新方向 null ob/ob 小鼠的特点隐性遗传-瘦素缺乏食欲亢进高效代谢胰岛素抵抗神经内分泌障碍null 重组瘦素治疗的效果治疗前: 2.5岁 治疗后null大多数肥胖的人瘦素水平升高而且没有明确的遗传损伤 血清瘦素水平（ng/ml)体脂含量（%）null多数肥胖患者存在瘦素抵抗 null瘦素信号转导 LRbJAK2Tyr985Tyr1138肥胖细胞质JAK2Tyr985Tyr1138SHP2ERKPOMC AgRP细胞核STAT3LL神经肽 基因表达PI3 激酶细胞膜nullSOCS3 对抗瘦素和胰岛素的信号瘦素 受体胰岛素 受体瘦素 胰岛素 细胞因子 抵抗素 FFAJAK2SOCS3(-)(-)IRSP13K ERK STATSTAT P13K ERK脂联素的作用脂联素的作用消瘦肥胖女性男性炎症1型糖尿病2型糖尿病PPARγ 激动剂治疗脂肪营养障碍心血管疾病胰岛素敏感胰岛素抵抗3q27 易感性位点与 X综合征相关 脂联素基因突变/多态性与糖尿病有关脂联素具有非常强的 抗动脉粥样硬化的作用脂联素具有非常强的 抗动脉粥样硬化的作用抑制内皮的炎症反应 抑制血管平滑肌细胞的增殖 抑制巨噬细胞向泡沫细胞的转化null 异 位 脂 肪 沉 积脂毒性 高脂摄入脂肪细胞功能异常血FFA升高 肝脏TG增加 肝糖异生和肝糖输出增加骨骼肌TG增加 葡萄糖利用下降胰腺TG沉积， β细胞凋亡胰岛素抵抗β细胞分泌胰岛素异常糖尿病内容提要内容提要高血糖诊断的细化是对其危害的进一步认识 高糖毒性与氧化应激、肥胖与胰岛素抵抗等—基础研究 从循证医学证据看高血糖与心血管事件发病危险的关系UKPDS（观察性研究） 血糖与心肌梗死的关系具有阶段性Stratton ,et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12UKPDS（观察性研究） 血糖与心肌梗死的关系具有阶段性0204060800567891011心肌梗死平均 HbA1c (%)Incidence per 1000 patient-yearsnull心血管死亡危险与餐后血糖具有线性曲线关系Tuomilehto J. Diabetes Care. 2003 Mar; 26 (3) : 688-96. DECODE研究欧洲心脏调查 （EHS，EURO Heart Survey）欧洲心脏调查 （EHS，EURO Heart Survey）EHS纳入欧洲25个国家，110家医疗中心，共4961例冠心病患者 2107例由于急性心血管事件入院接受调查，2854例病情稳定而接受调查 除已知糖尿病患者(n=1524)外，其余均采用FPG检测,其中1920例接受OGTT检测糖代谢状况 2004年8月底欧洲心脏年会（ESC）首次发布 2004年11月正式发表于《欧洲心脏杂志》The Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European Heart Journal (2004) 25, 1880–1890nulln=5377未确诊CAD (75)已确诊糖尿病 (341)4961调查设计The Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European Heart Journal (2004) 25, 1880–1890不满足调查设计要求 n=416欧洲心脏调查结果-分组欧洲心脏调查结果-分组n=2107n=2854The Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European Heart Journal (2004) 25, 1880–1890欧洲心脏调查结果-汇总欧洲心脏调查结果-汇总The Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European Heart Journal (2004) 25, 1880–1890 NGT、NEW-DM、IGR中MS 患病率(>25岁) (WHO ) NGT、NEW-DM、IGR中MS 患病率(>25岁) (WHO 标准)30.01 28.8277.371.3968.963.651994年全国糖尿病协作组%谢谢！谢谢！