酒精成瘾

Zira Zazhi Vo1．18No．5 由于非线性系统中时空结构的复杂多样性，时空混 沌的完全控制确是极其困难的．需要从理论和实验技术 上进一步突破才行．何时能够有效稳定控制托克马克受 控核聚变装置中等离子体的时空混沌、湍流，将足这个 领域中最重要的，任重而道远啊j 混沌控制与同步研究的迅猛发展，已为应用开辟了 广阔的前景．我们对此，包括附图所示的控制混沌的各 种方法以及混沌同步类型，已经进行了详尽而系统的综 述，有兴趣的读者可参阅文献[16]． {1996丰 1月 26日收到) 方铺清 研究员，中国原子能科学研究院，北京 102413 方锦清．自然杂志．1993·16(6)：9 Peo：~a．L M．，C．~ml1．T．L．Pfiy5．Rev． ．．1990；64；821 C∞ U，1"-L．．Pecora．L M ．Phys~a D．1093{67：126 W in／ul，H G．．Rahman，L．P v^ ．兄肋．￡ ．．1990； ；1575 Roy，R．．Thombure，K．S．，Jr．Phx,． ． Leu ．1994；74 2009 s'lgwara，T．．“ Pfiy~．Re．．Leu ．1994；74{3505 ~ ffas．K Phys— A·1992；170：421．1993·181：201 8 Yu．Y H．．Kuak，K．，Lim，T．K．P 一^ ． ．A．1994；191 233 9 Maritan．A．．Bar~var．J R Phys．Rev Leu ．1994；72：145l l0 方锦清．科学通报．1995；4：306 11 Hu Gaag．Fie KaJfen—Pfiy~．Rev． ^，1993；71：3794 12 A~ rbach，D-Pfiy~．兄出 ．．1994{72：184 13 McDe~ ott·P E ．Chang H．C．C ^ E日 Sci．，1991；“ 1l23 14 Qin．F．，Wulf，E F t Chang，H —C Phy6． Rev． ，1994 72：1459 l5 Singer．J．．W ang，Y —Z ．Ban，H H．Phya．Rev -．1991 66：l】23 l6 方锦清．物理学进展．1996·2：137 Rapid Advances in Chaos Control and Synchroniza— tion Fang Jin qing China i 毗 味e of Atarnk-Emrgy·Beifing 102413 Key words chaos controlt synchronization，hyperchac~，spatial—tetrl— poral chac~ 酒 精 成 瘾 、6 张 铺 萄 震 关键词j酒精 生物膜 ———— ．t———一 (上海医科大学神经病学研究所) 遗传差异．琶 啐去 酒精，化学术语称为乙醇，是酒类饮料中的重要成分，具有脂溶性和水溶性的双向特性，因而易于透过生物骥结 构被吸收，进 血^流，并易于透过血液与脑神经细胞(神经元)之间的结构(BBB)而影响神经功能，对神经系统的影响 ，具有镇静、兴奋、麻痹、致谵妄和昏迷等多重性作用． 人体细胞生物膜(包括中枢神经系统)若频繁暴露 于酒精，亦即人体组织液经常处于一定浓度的酒精环境 中，神经系统就会对其产生生理性依赖，而使个体对酒 精产生耐受性．现为饮酒量逐渐加大，较长时问不饮 酒(或戒酒之初)时就会产生渴望畅饮酒料的焦躁心理， 并出现躁动、抽风(脱瘾性癫痫)、震颤等神经精神症状． 这些情况称为酒精成瘾．饮酒可使酒精血浓度升高而迅 速改善以上症状，上述戒断症状的出现是酒精成穗的临 床标拳 酒精是酒精成瘾和酗酒泛滥的物质基础．酒精成癔 者对酒精的依赖是生理性的，而不只是心理或习惯的 作用． 酒精成穗在动物界可能有普遍性意义，生物体细胞 ·294· 膜的分子学异常是成癔的实质．酒精通过影响穿膜信号 蛋白功能、细胞代谢和基因表达而表现为个体依赖．尽 管生理学因素影响饮酒习惯，但遗传学因素对酗酒的发 展有重要作用．近亲问的酗酒习性有很高的一致性0 ．不 同种族间的酒精适应能力可有很大差异．黄种人肝脏内 乙醛脱氢酶常缺乏，导致饮酒后血中乙醇代谢中间产物 — — 乙醛浓度过高而出现面色潮红等血管扩张表现． 急性酒精耐受或适应可很快形成．饮酒数小时后， 饮酒者可在原中毒性乙醇浓度下转为清醒，这可能是神 经系统的乙醇适应性膜的作用． 所有酗酒者均有慢性酒精耐受性，即可以在异常高 的血乙醇浓度下保持清醒 ． 乙醇介入细胞膜可使后者延伸性增加，更能耐受急 维普资讯 http://www.cqvip.com 自然杂志 18卷5期 科技进展 性流动性影响0 ，这些变化与磷脂酰肌醇(phosphatidy linosito1)等膜脂质有关． 乙醇适应性改变涉及与信号转移蛋白有关的膜蛋 白．乙醇经电压依赖性通道、神经递质和激素受体等靶 器官，与三磷酸鸟苷一结合蛋白或离子通道、第二信使蛋 白和蛋白酶(PKC)相偶联．对乙醇适应性和行为反应有 重要作用的离子通道功能存在遗传差异性，这是基因表 反 复 饮 酒 8 日 8 日 小 8 羹{ 细胞外液 乙醇耐受 达调节的差异所致．与乙醇耐受相关的膜蛋白合成取决 J：遗传物质DNA中的相关基因的转录和翻译(基因表 达)，而蛋白质 3维立体构象和功能是由其中的肽链上 的氨基酸序列所决定的．有关酒精成瘾的生物膜信号转 移的媒介研究包括：离子通道、第二信使、神经递质(兴 奋性氨基酸、多巴胺等)、G蛋白和基因表达调节等．以 下择要分述之(见附图) 附图 酒精成瘾机制示意图 如图所示，酒精通过影响跨膜信号蛋白的功能，经电压依赖性通道、神经递质和激素受体等靶器官．与三磷酸乌苷·站台蛋白或离于 通道、第二信使蛋白和蛋白激酶相偶联，进而影响遗传基因的转录、表达水平和细胞代谢 造成细胞对酒精的适应性耐受 就燕十中 枢神经系统而言，则表现为对酒精的行为反应异常和酒精成瘾．PKC：蛋白激酶 F G：G蛋白}cAMP：环磷腺苷 cGMP：环礴鸟苷 一 、 兴奋性氨基酸 神经系统内的谷氨酸盐(glmar~te)、天冬氨酸(as- pax'tic)及其结构类似物对调整阳离子传递或活化磷酸 肌醇脱氢酶的受体有作用 ．业已对兴奋性氨基酸激动 剂—— N_甲基 天 冬 氨 酸 (NMDA)、海 人 藻 酸 (kainate)、 氨基一3-羟一5一甲基 4一异q恶啉丙酸(AMPA) 或L广 氨基 4一磷丁酸(L-AP。)等作了选择活性研究，并 据此对调整离子通道的受体作了进一步分类 AMPA受 体可被使君子酸(qu~squalate)活化，后者通过营养性各 氨酸受体激活磷酸肌醇脱氢酶． 中毒性酒精血浓度(5~50 mrr~l／L)的急性暴露可 抑制大鼠海马神经元 和背根感觉神经元 的N‘甲基一 天冬氨酸活化性钙离子流，并减少小脑颗粒细胞N_ 甲基． 天冬氨酸刺激的 Ca 摄入．乙醇能抑制海人藻 酸和使君子酸所致的离子流，但程度轻且需要更高的血 浓度(≥25 mn~l／L) ．乙醇的中毒浓度也可抑制由N一 甲基 天冬氨酸作用的细胞反应，包括神经递质释 放 、环磷鸟苷(cGMP)生成和兴奋性突触后电位的生 成 ．甘氨酸能变构活化 N_甲基 天冬氨酸受体，具有 特异性结合作用的受体实为与某种物质结合能发生立 体结构可逆性变化的膜蛋白，其可逆性变构可引起一系 列细胞内反应，甘氨酸即是通过影响受体而反转乙醇在 小脑颗粒细胞 和纹状体切片 的抑制效应．这提示乙 醇与甘氨酸识别位点之间有相互作用．然而，甘氨酸不 能拮抗乙醇在大脑皮质的N_甲基 天冬氨酸刺激性 神经递质释放作用 ” ．提示 甲基一 天冬氨酸受体通 道复合物在其他部位与乙醇作用是间接的．动物研究显 示，小鼠在用N一甲基 天冬氨酸受体拮抗剂处理之后 乙醇中毒增多，而用N一甲岳 天冬氨酸受体激动剂则 使乙醇中毒减少 ．这表明N'甲基一 天冬氨酸受体参 与乙醇中毒的过程．N_甲基_ 天冬氨酸受体对神经元 长程强化(LTSP)的建立有重要作用，故影响学习和记 维普资讯 http://www.cqvip.com 科技进展 ZiranZazhi Vo1．18 N0．5 忆过程．乙醇对 甲基一 天冬氨酸受体功能的抑制可 解释与乙醇中毒有关的认知缺损和一过性黑噱(black- outs)． 接触乙醇的频繁程度与谷氨酸受体的密度有关．酗 酒者的脑组织或暴露于 醇2～3周的鼠神经突触呈现 h-prt]谷氨酸受体结合位点的增加 ．在大鼠，它与免 疫活性异常导致的抗体增多有关，这些抗体能与具有选 择性结合使君子酸作用(分子量 7．57×10 。 )的谷氨 酸联结蛋白相结合”。． 谷氨酸受体的数日和功能增强与酒精脱瘾腩病的 癫痫发作有关．使君子酸受体拮抗剂 L—glutamate di- ethylester(L一谷氨酸二乙酯)和N_甲基一 天冬氨酸通道 拮抗剂 瑚K 均能抑制啮齿类乙醇脱瘾性癫痫发作．有 乙醇依赖的小鼠表现为 H]M 结合位点的数目增 多，且在对乙醇脱瘾发作有抗陛的小鼠更加明显 ． 二、钙通道(CaC) 乙醇能抑制神经标本中电压依赖性钙通道功能．培 养细胞暴露于酒精数日则其去极化刺激性 ca 一功能 增强，去除乙醇后仍可保持数小时升高 ，这与 氢吡 啶敏感性钙通道拮抗剂结合数目的增多有关．二氢吡啶 敏感性钙通道增加会促进神经递质的释放 ，进而导致 脱瘾脑病的发作，即产生一系列已成瘾者戒酒时的症 侯．有证据表明钙通道拮抗剂减轻对乙醇依赖的鼠类在 戒断乙醇后出现的震颤、癫痫发作和致死 ，并能减轻 脱瘾脑病综合征 ．乙醇导致的二氢吡啶结合位点上行 性调节在选择性饲养的有乙醇脱瘾性癫痫发作的小鼠 是很显著的 ，而在脱瘾表现轻微的小鼠则不明显．故 而遗传因素可能控制二氢吡啶敏感性钙通道的表达和 造成谷氨酸受体的上向性调节、 三、 氨基丁酸(GABA)受体 GABA是脑内氨前体抑制性神经遭质．能与GABA 特异性结合的受体蛋白有两种：GABA^，GABA~．GABA 受体通过鸟嘌呤核苷酸联结蛋白调节钙通道． 有证据表明，乙醇有调节GABAB受体的作用．phfit clofen此种GABAB受体拮抗剂能抑制小鼠的乙醇相关 性局部动力活性并能减少低温、乙醇拮抗印防己毒素 ( mt∞ n)所致的太鼠癫痫发作，phaclo{en则能翻转乙 醇的抗惊厥效应00]． 乙醇可能像苯二氮草类和巴比妥一样，通过GA- BA^ 受体增强GABA的作用而产生效应．GABAA受体 是含有氯离子载体并与苯二氮革、巴比妥有特异性变构 结合位点的杂一寡聚蛋白复合物0 ．神经标本的GABA^ 受体在乙醇的中毒浓度下开放氯通道造成 cI溢出增 加 ．在小脑微囊 和背根节细胞，氯传导的增强有赖 于GABA受体的兴奋活性．受乙醇直接刺激的氯溢出 可被GABA拮抗剂、荷包牡丹碱(bicuculline)和防己毒 素所阻断，它们均影响GABA^ 受体通道的摄入 ]． GABAA受体的几种基因编码亚单位的rnRNA脑 内分布有很大区域性差异，这可以解释GABA^ 受体孤 立分布 ：不同脑区的药理学意义 ．应用纯系的无性繁 殖系细胞技术已经复制成l不同的GABAA受体亚单位， 至少有 6种不同的a序列、3种p序列、2种 和 1种8 亚型已有报道 ．a或口亚单位已在非洲蟾蜍卵母细胞 表达，形成 GABA活性氯通道．后者对巴比妥、印防己 毒素有反应，但对苯二氮草无反应．添加 亚单位则能 重新出现与苯二氮革类高亲合力的结合，并能通过苯二 氮草激动剂和拮抗剂对GABA电压门控氯通道的变构 性调节．鼠脑内 mRNA分布与苯二氨革类结合部位 一 致，表明 亚单位与对苯二氮草的敏感程度有密切 关系． 亚单位包括短的 和长的 两种拼接形式，后 者含有24个额外核苷酸编码细胞内环蛋白激酶一c磷酸 化位点、研究表明，乙醇增强GABA活性必须通过 亚 单位． 与q和且的表达可使乙醇增强GABA反应 ， 而 无此作用．鼠的海马部位无7~mRNA的表达，GA- BA受体则不受乙醇影响；而在有此表达的皮质和延脑 部位则乙醇能增强GABA的反应．显然 的rnRNA表 达与GABA受体对乙醇敏感性区域差异有关． 研究表明，活体生物的乙醇中毒与乙醇导致的a一 溢出增加有关．应用长眠(Ls)和短眠(ss)鼢 析乙醇催 眠效果敏感程度的遗传差异 ，发现乙醇和苯二氮革增 加LS鼠的细胞膜囊 a一溢出作用比SS鼠更敏感．根据 LS和SS鼠脑rnRNA在蟾蜍卵母细胞对GABAA受体 的表达，发现GABA^ 活性氯通道的功能差异 ．通过 SS鼠rnRNA表达GABA 受体，证实GABA对乙醇反 应减弱，LS鼠mRNA表达的受体则乙醇反应明显增 强、 亚单位的序列、丰度和磷酸化状态对己醇耐受均 可能有重要影响． 从GABA 受体对乙醇的反应可观察到急性耐受． 在对鼠腹腔注射中毒剂量乙醇预处理 5 min后，小脑 GABA介导的氯摄入即不能被乙醇增加．苯二氮草能拮 抗乙醇导致的 a一摄入增加，用乙醇进行30 min的预处 理则可增强苯二氮草降低鼠皮质微神经元氯摄入的能 维普资讯 http://www.cqvip.com 自然杂志 18卷5期 科技进展 力 ．这提示乙醇的急性耐受会导致苯二氯革反转性激 动剂内源活性的快速增加． 四、生物胺 神经递质多巴胺有多种生理作用，包括参 与奖赏 (reward)和增强(inforeercent)的神经机制 乙醇和其他 精神活性药物能优先地增强大鼠中缘区(mesolimbie)的 多巴胺释放，后者与5一H 受体活化有关．乙醇能增强 NCB-20神经细胞瘤和大鼠结节性颗粒神经元中5-HTa 受体刺激性离子流∞ ．5一H 受体拮抗剂则能阻断鸽子 对水和乙醇摄入之间的主观区分能力。 ．这 研究显 示，5一HT作用于5一HT。受体的机制可能参 乙醇中毒 的生物膜依赖和介导乙醇寻求行为 五、腺 苷 腺苷作为一种重要的小分子可介导乙醇的多种神 经反应，调节神经系统钙通道、神经递质释放．急性乙醇 暴露能抑制经核苷载体引起的细胞外腺苷积累的吸收 过程．腺苷激活腺苷 A2受体，从而增强环磷腺苷 (cAMP)水9-随着乙醇暴露时间的延长，cAMP常因适 应性致敏而增加，这似是通过刺激G蛋白，导致腺苷酸 环化酶与受体偶联而引起的组织性致敏．这些细胞需要 乙醇保持(：AMY正常水平 ． 有证据表明，乙醇性异组织致敏是由于原发性编码 G|的mRNA降低，G蕾是G蛋白的GTP联接成分．G|的 mRNA降低造成G蕾蛋白的减少和受体与腺苷酸环化酶 的功能性偶联减少． 腺苷介导的cAMP产生与乙醇耐受有关．在神经系 统和淋巴细胞培养中，培养物加入腺苷脱氢酶可防止乙 醇引起的致敏．不能累积细胞外腺苷的突变细胞当暴露 于乙醇时则不能致敏．腺苷的细胞外浓度受细胞膜的核 苷转运载体的调节，而乙醇暴露能延长核苷转运．急性 乙醇暴露能抑制腺苷的吸收，这在慢性乙醇暴露更加明 显，酗酒者循环淋巴细胞cAMP水平显著低下，且对腺 苷刺激的cAMP产生异常敏感 。 酒成瘾的生物膜依赖机制之间的内在联系尚待进 一 步明晰．由于膜依赖，加之社会风俗等因索，造成某些 国家酗酒者众多．酒精对人体神经系统有多种危害，大 量一次性摄入酒精导致急性中毒，可产生昏迷、呼吸抑 制、血压下降、急性弥漫性胃出血和死亡．长期酗酒者则 必定有慢性中毒：包括柯萨克夫精神病、末梢神经炎、脑 内软化灶、维生索B族缺乏等其他多种营养障碍、脂代 谢异常，心脑血管病发病率增加及酒精性肝硬化．深入 研究这些机制将有助于解决酒成瘾和酒精中毒． 正如烟草、鸦片类毒品的成瘾和泛滥必须戒除一 样，制止酒成瘾的泛滥对人类健康、社会安定和经济发 展都有重要作用．解决这个广泛的社会难题需要广泛宣 传和多方而协作进行不懈努力． f1995丰 5月 9日收到) 张 镛 博士研究生，上海医科大学神经病学研究所，上海 2呻 04O 秦 震 教授，上海医科大学神经病学研究所．上海 200040 1 Merikang~ ，K R Psychd Med ，1990；20：ll l2 2 Lindba ，I3-，0Isson，R．JA ^ ，1976；236：l600-1602 3 T⋯ hj，T F ，Ellingsoa，J S．．Wu．A ，“ ．Pr Nazi．A一 曲正 Sc／．U ^，1986}S3：9398—9402 4 Warkins，J．C．， Krogsgaard—Larsen，P．，Hoaore，T Trends P 眦 ．． ，1990；1l：25一船 5 Levinger，D-M-，W hite，G．tWeight，F-F Science-t 1989；2柏 ： 1721一l724 6 Aagapejev，S 、Vassilieff，L．，Curl，P R Acta “ Scand-， l992；86：496—500 7 Woodward，J．J．，Gonzal~，R．A．J．N~ hem．，1990；54}7l2 715 8 Lovinl~er，D-M ．t W hnetG-，WeighttF-F l，_Ⅳ— “，1990f l0：l372一l397 9 Rabe，C．S ，Taba1【of ，I3-Md pharm~at ，1990；38：753—757 10 Gomales，R A ，Woodward，J J 1，-PharmacoL Ez 7 ， 1990：253：n 38_l】44 ¨ Wilson，W．R ，Bosy，t 7．-，RuthtJ．A A／co'to／，1990I7：389— 395 1 2 Mjchadis，E K ，Freed，W．J ，Gairo13，N ，et aL N~ htm． Res．，1990；15 1055—1063 19 Chert，J．，Cuamngham，M n ，G~ton，N．，et a／,J Chem~，1988●263：417 427 14 Vai~fius，P ，Crabbe，J 0 ，H0玎啪 n，P L．，时 Eur．J P 眦 ．，1990I184：185—189 15 Messing．R．O．·C~pentertC L ，Greettberg，D·A ·Ⅳ Acid,Sci r，刚 ，1 986；83：6213—6915 16 O ham．S．13-，Ritchie，T ，Noble，E P ，1989；24}43— 54 1 7 e，G．H．，Majchrowics，E ，Martin，P．R．， Psydmphar- ~ dogy，1989I99：386 388 18 Koppi，S．， Eberhardt，G t Hailer，R ， et al N~ psy- ， 1988；17：49—52 19 Brennan，0 H．，c丁abba，J，Li~lemn，J M ．New,~ ~ dogy·1990I29：429 432 20 M ehta，A．K ．Ticku．M K 胁 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时假设边界条件不变，即地球体积和太阳能量输入相对 稳定，那么，地球早期表面实际发生的宏观过程应该是 非平衡条件下自发的热扩散过程，也就是能量的耗散过 程．根据克劳修斯不可逆定律和非平衡热力学最小熵产 生原理，体系发展的结果应该是—个不随时问变化的非 平衡定态．就像我们所看到的金星、火星和绝大部分行 星的“冷寂”或热动平衡状态． 奇怪的是，地球并没有像其他行星一样进入这种简 单的稳定状态，而是朝着复杂性增加、有水和生命出现 的方向进化．布鲁塞尔学派研究结果表明：一个非平衡 体系中，可以通过外部变化或内部自发产生的涨落而导 致不稳定现象的发生，并可以在不稳定的临界点通过分 支现象达到某种新的状态 ．导致地球系统出现不稳定 现象的涨落事件会是什么呢?综合大量地球资料及地外 信息，本文作者认为，地球之所以摆脱了绝大多数行星 共有的命运，是由于地球系统内部自发产生的涨落，使 系统“熵”超过某一临界闻值，导致出现了不稳定分支， 地球系统开始偏离非平衡定态．这次不寻常的事件是一 (上接摹297万) 24 W arford，K．A．．Burnnett，D．M．，Leidenheimer，N．L．．et a／ 一 ，1991I7—27—33 25 Har打s．R A．，Alien，A．M．F枷 丑 J．．1989；3：1689—1695 26 Warfford，K．A．，Butnett．n M．．Duawlddie，T．V．． a／． 删 ，1990{24，：291—293 27 Buch．K J．，Har打s。R．A J Pharmacd E Thor．．1990； 253：713 7l9 28 Lovin~Ier，D．M ．Neuron／． ．，1991j122；57—60 29 G~ant，K·A ，BⅡ ·J E R 螂 ．1 991j 104： 45I-456 30 Gordon．A．S ，Collier．K．，Diamond，l_胁 Nat1．Acad．Sc／． ·298· USA，1986 483：2]05—2108 Ethanoi Addietloo Zhang Yong，qin Zhen Initiate N船 越。g sh勰 gh Meal／ca／ U一 血 ， s g 200040 K words 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