系膜增生性肾小球肾炎

null系膜增生性肾小球肾炎系膜增生性肾小球肾炎南京军区南京总医院 全军肾脏病研究所定义定义病理诊断，表现为系膜细胞增生、系膜基质增多 系膜增生性肾小球肾炎：具上述病理改变，除外其它肾脏病变定义定义系膜细胞增生：标准2~3m切片上，正常肾小球一个毛细血管袢系膜区小于或不超过2个系膜细胞。每个肾小球系膜区细胞数大于3个为系膜细胞增生 轻度：每个系膜区系膜细胞3~5个 重度：每个系膜区系膜细胞5个以上定义定义正常情况下系膜区宽度不超过毛细血管直径（外周袢毛细血管） 系膜增生 轻度：增生的系膜组织对肾小球毛细血管无明 显影响。系膜区宽度不超过毛细血管直 径，病变呈节段分布定义定义 中度：又称轴性增生，增生的系膜组织对肾小 球毛细血管袢有一定的压迫现象，系膜 区宽度略超过毛细血管直径，病变呈弥 漫性分布 重度：又称全系膜性或结节性系膜增生，增生 的系膜组织对肾毛细血管袢有严重的压 迫和破坏，管腔狭窄或闭锁。出现结节 状或团块状实变区，病变弥漫性分布， 节段加重。常伴肾小囊粘连伴系膜增生性病变的肾小球肾炎 或肾病变伴系膜增生性病变的肾小球肾炎 或肾病变IgA肾病 轻度改变肾病综合症 IgM肾病 非IgA系膜增生性肾炎 局灶节段性肾小球硬化 膜增生性肾小球肾炎 新月体肾炎 伴系膜增生性病变的肾小球肾炎 或肾病变伴系膜增生性病变的肾小球肾炎 或肾病变急性感染后肾小球肾炎 狼疮性肾炎 糖尿病肾病 弥漫硬化性糖尿病肾病 结节性糖尿病肾病 轻链和重链沉积病分类分类病变部位 局灶性 弥漫性 免疫病理 IgA沉积为主－IgA肾病 IgG或IgM沉积或无免疫复全物沉积 －非IgA系膜增生性肾炎系膜基质增加系膜基质增加非细胞增生性系膜增宽 细胞增生性系膜增宽 肾小球毛细血管袢分叶非细胞增生性系膜增宽 非细胞增生性系膜增宽 系膜区增宽，但细胞数不多 系膜区水肿 系膜基质增多 系膜区特殊蛋白质沉积 系膜区水肿系膜区水肿仅表现为轻度增生，PAS染色系膜区呈浅粉色，PASM无明显变化 见于急性肾小管坏死、急性间质性肾炎及各种肾小球疾病导致的肾病综合症系膜基质增多系膜基质增多不仅可用PAS染色显示，PASM染色也有嗜银纤维 原发性及继发性系膜增生性肾小球肾炎晚期，原来增生的系膜细胞被系膜基质所取代 肝病性肾小球硬化症及弥漫性肾小球系膜硬化症（法国型先天性肾病综合症），主要显示系膜基质增多系膜区特殊蛋白质沉积系膜区特殊蛋白质沉积各种特殊蛋白质在系膜区沉积，致系膜基质增多，甚至出现肾小球硬化 肾淀粉样变、肾小球硬化症、糖尿病肾小球硬化症以及骨髓瘤肾小球硬化症细胞增生性系膜增宽细胞增生性系膜增宽免疫复合物及其它损伤因子均可致系膜增生 早期以系膜细胞增生为主，后期伴系膜基质增多 见于原发与继发毛细血管内增生性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎肾小球毛细血管袢分叶肾小球毛细血管袢分叶正常由5~8个毛细血管小叶组成，切片显示均匀分布的毛细血管团 系膜细胞与基质大量增生时 一方面：系膜组织增生而形成的实质性结构 另一方面受挤压的毛细血管丛萎陷，因而出现分叶结构 见于原发及继发膜增生性肾小球肾炎、重度系膜增生性肾小球肾炎和毛细血管内增生性肾小球肾炎肾小球系膜功能肾小球系膜功能对肾小球毛细血管袢支持和保护作用，如血管周细胞 血浆大分子的转运通道：系膜通道、系膜细胞吞噬和清除 收缩与舒张，调节肾小球毛细血管血流量、调节肾小球滤过功能与系膜通道 具Fc受体与C3b受体，参与免疫反应 肾小球系膜功能肾小球系膜功能产生多种细胞因子，通过自分泌及旁分泌途径参与肾小球炎症反应 产生多种细胞外基质（胶原、非胶原糖蛋白及蛋白聚糖），参与GBM的修复和更新，在病变情况下导致肾小球硬化 部分系膜细胞在特定的条件下可以产生肾素null活性氧 过氧化氢其他 肝脏生长因子血管活性胺 组织胺 5-羟色胺 儿茶酚胺血管活性肽 血管紧张素II 加压素 内皮素血管活性脂 血栓素A2 白三烯D4 血小板活化因子系膜细胞收缩效应null血管活性肽 内皮素、 加压素、 缓激肽、　　脂多糖　免疫复合物 补体生物活性酯 PGE2 PGI2 TXA2(增殖期细胞）生物活性酯 PGF2、LTD4、 TXA2(静止期细胞） PAF细胞因子 IL1、IL6、EGF、FGF、 PDGF、IGF1、TGF、 TGF(低浓度）、TNF基质成分 胶原I、III、IV、 纤连蛋白、 层粘连蛋白细胞因子 TGF（高浓度） IF基质成分 硫酸类肝素低密度脂蛋白 (低浓度） 1,25 （OH）2D3一氧化氮肝素　　系膜细胞增殖反应 （　　　刺激，　　　抑制）粘附 糖蛋白null生物活性酯 PGE2、PGI2 TXA2、PGF2、 PAF细胞因子 IL1、IL6、IL8、 EGF、PDGF\ IGF1、TGF、 CSF、FGF、TNF 内皮素基质成分 胶原I、III、IV、V 纤连蛋白、 层粘连蛋白 硫酸软骨素 类肝素及肤质粘附糖蛋白 ICAM-1酶 蛋白酶 胶原酶　　系膜细胞产生的炎症介质及基质凝血及纤溶因子 组织因子 tPA、PAI1活性氧 一氧化氮系膜细胞系膜细胞系膜增生是增殖性肾炎中最常见的病理表现 肾小球系膜细胞在肾炎炎症中处于中心地位临床表现临床表现发病率：我国占原发性肾病综合症的20~ 34%，国外仅占10% 性别与年龄：男性多于女性，多见于年龄较大的儿童及年青人临床表现临床表现 57例系膜增生性肾炎患者临床症候群 临床症候群 N % 蛋白尿 18 31.58 镜下血尿 11 19.30 肾炎综合症 1 1.75 肾病综合症 1 1.75 肉眼血尿 13 22.81 ARF 0 HBP伴蛋白尿 9 15.79 HBP伴镜下血尿 4 7.01临床表现临床表现 系膜增生性肾炎患者临床症候群 临床症候群 北京(%) 广州(%) 无症蛋白尿和/或血尿 48.0 7.3 慢性肾炎 27.3 35.3 肾病综合症 24.7 57.4诊断诊断区分病理概念、临床症候群与疾病三者 系膜增生作为病理改变可以见于多种肾脏疾病 原发性肾小球疾病与继发性肾小球疾病 肾小管疾病与肾小球疾病 系膜增生性肾炎可以表现为多种临床症候群诊断诊断排除性，依据病理 原发性与继发性系膜增生性肾炎分开（临床与病理） 轻度系膜增生与微小病变或轻微病变分开（免疫病理、电镜） 重度系膜增生与局灶节段性肾小球硬化（免疫病理、电镜）鉴别诊断 （肾炎综合症）鉴别诊断 （肾炎综合症）感染后肾小球肾炎 系统性疾病 系统性红斑狼疮 类风湿性关节炎 冷球蛋白血症 乙肝或丙肝相关性肾炎 新月体性肾小球肾炎鉴别诊断 （肾病综合症或大量蛋白尿）鉴别诊断 （肾病综合症或大量蛋白尿）微小病变 膜性肾小球肾炎 局灶节段性肾小球硬化 IgA肾小球肾炎 糖尿病肾病 轻链沉积病 重链沉积病鉴别诊断 （血尿和/或发作性肉眼血尿）鉴别诊断 （血尿和/或发作性肉眼血尿）IgA肾小球肾炎 遗传性肾炎 双倍剂量雷公藤多甙周期疗法治疗原发性系膜增生性肾小球肾炎双倍剂量雷公藤多甙周期疗法治疗原发性系膜增生性肾小球肾炎南京军区南京总医院 全军肾脏病研究所背景背景1977年TW应用于临床，有减少蛋白尿、消除水肿作用，但在剂量、疗程及用药方式上缺乏研究 1997年双倍剂量TW治疗18例成人NS患者取得了显著效果，而副反应不多 双倍剂量TW对非NS系膜增生性肾炎是否有效？多长时间可以诱导缓解？维持治疗怎么进行？背景背景雷公藤内酯醇抑制T淋巴细胞的作用具选择性，对活化的T淋巴细胞作用更强，“顿挫”形式维持是否更为合适？目的目的应用双倍剂量TW四周，继以周期治疗作为维持治疗，前瞻性观察TW疗效观察对象观察对象肾活检证实为原发性系膜增生性肾炎 IgA肾炎 39例 IgM肾病 15例 系膜增生性肾炎 12例 均存在蛋白尿和/或血尿（不包括肉眼血尿） 按尿检性质分为单纯蛋白尿、蛋白尿伴镜下血尿、镜下血尿观察对象观察对象肾功能正常：Scr<133mol/L 无感染、血栓等并发症，无活动性肝炎，无WBC减少（＞4000ml） 排除继发性肾小球疾病观察对象观察对象性别：男：女＝46：20 年龄：25.3±11.0岁 病程：0.518年观察对象观察对象 治疗前病情 临床表现 N % 高血压＊ 3 4.55 水肿 44 66.67 低蛋白血症（A<3.0g/dl） 27 40.91 高胆固醇血症(Ch>6mmol/L) 34 51.51 大量蛋白尿(>3.0g/dl) 20 30.30 镜下血尿(>5万/ml) 36 54.55 *HBP: SBP>140nnHg和/或DBP>90nnHg观察对象观察对象 即往皮质激素治疗情况 N 疗效 敏感 无效 IgAN 10 6 4 IgMN 8 5 3 MsPGN 6 2 4 Total 35 13 11疗效判断疗效判断缓解：水肿消失、尿蛋白＜0.4g/24h，无肉眼血尿、尿RBC<5.0万/ml，无高脂血症 改善：尿蛋白较治疗前减少50%以上，尿RBC计数减少50%以上 无效：未达到上述标准 复燃：缓解后出现尿蛋白持续>0.4g/24h和/或尿RBC>5.0ml 治疗前后病情变化治疗前后病情变化 治疗前(n=66) 治疗后(n=66) 高血压 3 0 水肿 44 10 低蛋白血症 27 10 高胆固醇血症 34 18 大量蛋白尿 20 4 镜下血尿 36 22 结果结果 TW对IgAN治疗效果 临床症候群 N 缓解 改善 无效 （%） （%） （%） 单纯蛋白尿 11 10(90.9) 0 1(9.1) 蛋白尿伴血尿 23 3(13.0) 2(8.7) 18(78.3) 单纯血尿 5 3(60.0) 1(20.0) 1(20.0) 合计 39 16(41.0) 3(7.7) 20(51.3)结果结果 TW对MsPGN治疗效果 临床症候群 N 缓解 改善 无效 （%） （%） （%） 单纯蛋白尿 7 6(85.7) 0 1(14.3) 蛋白尿伴血尿 5 3(60.0) 0 2(40.0) 单纯血尿 3 1(33.3) 0 1(66.7) 合计 15 10(66.7) 0 5(33.3)结果结果 TW对系膜增生性肾炎治疗效果 临床诊断 N 缓解 改善 无效 （%） （%） （%） IgAN 39 16(41.0) 3(7.7) 20(51.) MsPGN 15 10(66.7) 0 5(33.3) IgMN 12 7(58.3) 2(16.7) 3(25.0) 合计 66 33(50.0) 5(7.6) 28(42.4)结果结果 TW治疗后尿蛋白改变情况 治疗前 N <0.4g/24h 减少＞50% 无改变 (g/24h) (%) (%) (%) 3.0 20 13(65.0) 4(20.0) 3(15.0) 13 24 22(64.7) 7(20.6) 5(14.7) <1 4 4(100.0) 0 0 Total 58 39(67.2) 11(18.9) 13(13.8) 结果结果 TW治疗后尿红细胞改变情况 治疗前尿RBC N <5万/ml 减少50%以上 无改变 (万/ml ) (%) (%) (%) 500 8 1(12.5) 2(25.0) 5(62.5) 100500 11 3(27.3) 2(18.2) 6(54.5) 10100 17 10(58.8) 3(17.6) 4(23.5) <10 8 5(62.5) 2(25.0) 1(12.5) Total 36 14(38.9) 7(19.4) 15(41.7)结果（缓解时间）结果（缓解时间）缓解时间：1~18W，(5.0±4.5W) 缓解时间：4周内 69.7% 4周以上 30.3% 单纯蛋白尿缓解时间：4周内 73.9% 4周以上 26.1%结果（缓解时间）结果（缓解时间） 4W >4W IgAN(n=16) 单纯蛋白尿 9 1 蛋白尿伴血尿 2 1 单纯血尿 1 2 MsPGN(n=10) 单纯蛋白尿 3 3 蛋白尿伴血尿 2 1 单纯血尿 1 0 IgMN(n=7) 5 2 合计 23 10 影响TW疗效的因素影响TW疗效的因素 有效组(n=38) 无效组(n=28) 年龄(岁) <18 8 (21.1) 2 (7.1) 18~55 29 (76.3) 24 (85.7) 55 1 (2.6) 2 (7.1) 病程(年) <1 25 (65.8) 14 (50.0) 1~5 10 (26.3) 7 (25.0) 5 3 (5.3) 7 (25.0) 高血压 2 (5.3) 1 (3.6) 水肿 28 (73.7) 16 (57.1)影响TW疗效的因素影响TW疗效的因素 有效组(n=38) 无效组(n=28) 低白蛋白血症 18 (47.3) 9 (32.1) 高胆固醇血症 21(55.3) 13 (46.4) 高甘油三酯血症 21 (55.3) 15 (53.6) 出现高分子蛋白尿 8 (21.1) 5 (17.9) 出现低分子蛋白尿* 7 (18.4) 12 (42.9) 尿NAG酶升高 15 (35.9) 8 (28.6) 尿溶菌酶升高 4 (10.5) 2 (7.1) 尿渗量减低 10 (26.3) 7 (25.0) ＊p<0.05影响TW疗效的因素影响TW疗效的因素 有效组(n=38) 无效组(n=28) 间质区域增宽＊ 1 5 间质纤维化＊ 0 3 肾小管萎缩＊ 0 3复燃情况复燃情况病例 病理类型 临床表现 复燃时间(W) 诱因 1 IgAN 单纯蛋白尿 4 上感 2 IgAN 单纯蛋白尿 10 无 3 IgAN 单纯蛋白尿 18 无 4 IgAN 蛋白尿伴血尿 7 上感 5 IgAN 蛋白尿伴血尿 20 上感复燃情况复燃情况复燃：5/33 (15.2%) 复燃时间：11.8±6.94 (4~20) 诱因：上感 60% 副反应副反应 副反应 N (%) 恶心、呕吐、纳差 6 (7.6) WBC<4109/L 0 SGPT升高 17 (25.8) SGOT升高 4 (6.1) 皮肤色素沉着 1 (1.5) 月经紊乱 1/20 (5.0)讨论讨论新的治疗对系膜增生性肾炎的疗效 治疗剂量与疗程 副反应新的治疗方案对系膜增生性肾炎的疗效新的治疗方案对系膜增生性肾炎的疗效1981年，黎磊石等：小鼠Masugi肾炎，6mg/kg.TW无效，增至10mg/kg.TW尿蛋白明显减少 1990年，范勇毅等，TW对细胞免疫的抑制效应与剂量有关，50mg/kg.TW可明显提高皮肤移植存活期 1997年，胡伟新等，双倍剂量TW对18例系膜增生性肾炎的4周缓解率为83.3%新的治疗方案对系膜增生性肾炎的疗效新的治疗方案对系膜增生性肾炎的疗效本组治疗效果：缓解率，MsPGN 66.7%; IgMN 58.3%; IgAN 41.0% 不同疾病疗效不尽相同 同一疾病不同临床表现疗效不同，蛋白尿效果好，血尿效果差 病程、年龄、高血压、尿蛋白、血脂水平与疗效无明确关系 血尿、小管间质病变影响治疗效果新的治疗方案对系膜增生性肾炎的疗效新的治疗方案对系膜增生性肾炎的疗效TW作用机理 诱导T细胞调亡 抑制细胞核因子NFB 抑制T细胞增殖 抑制IL－2产生 TW作用机理不能简单等同于激素，11例激素无效者，双倍剂量TW有效率仍达36.4%治疗剂量与疗程治疗剂量与疗程疗程：平均缓解时间5W，69.7%患者在4W周内缓解，73.9%单纯蛋白尿患者在4W内缓解，4W左右对大多数患者合适 “顿挫”疗效，20W内复燃15.2%，至少需20W副反应副反应 副反应 N (%) 恶心、呕吐、纳差 6 (7.6) WBC<4109/L 0 SGPT升高 17 (25.8) SGOT升高 4 (6.1) 皮肤色素沉着 1 (1.5) 月经紊乱 1/20 (5.0)null 谢谢！