浅谈细胞毒类抗肿瘤药物脂质体制剂的研究思路

, 中国新药杂志 年第 巧 卷第 期 浅谈细胞毒类抗肿瘤药物脂质体制剂的研究思路 张 宁 , 王海学 , 钱思源 国家食 品药品监 督管理 局药品 审评 中心 , 北 京 关键词 」 细 胞毒 抗肿瘤 药物 脂质体 【中图分类号 」 【文献标识码 〕 【文章编号 」 一 一 一 早在 年英 国学者 和 就 发现当磷脂分子分散在水 中时会 自然形成有序排列 的类似生物膜结构 的多层 囊泡 〔’ 。 囊泡 的每一脂 质层均以有序排列 的磷脂双分子构成 , 囊泡 中央和 各层之间被水相隔开 。 后来人们将这种具有双层膜 形态的类似生物膜结构的 中空小球称之为脂质体 。 鉴于脂质体与细胞膜在组成 以 及结构上 的相似性 , 首先被用作细胞膜的模型 , 后续又作为 种给药系 统进行不断地研究和探索 。 年第 个 以脂 质 体为载体 的药物进人 了临床研究 , 世纪 年代 中期 和 等产 品在美 国和 欧洲被正 式批准上市 。 脂质体制剂可能具有如下优点 ①解决药物的 溶解 问 。 ②减低药物的毒性 。 ③ 提高药物的疗 效 。 ④解决药物不稳定的问题 ’ 。 尽管如此 , 由于 脂质体制剂研发的成本高 、周期长 , 近来 国外 已上市 的脂质体制剂主要集 中在毒性较大的抗感染和抗肿 瘤药物领域 。 近年来 , 国内细胞毒类抗肿瘤药脂质 体制剂的申报量也明显增加 , 由往年的 一 个增加 至今年的 一 个 。 结 合这 种 申报现象 以 及 申报 资料 中反 映 的 问题 , 笔 者想 谈谈 个 人对 细 胞 毒类 抗肿瘤药物脂质体制剂的一些认识 。 结合药物特点及 临床需要分析脂质体 制剂开发 的必要性 根据 目前 的研究结果报道 , 脂质体制剂可能具 有提高疗效 , 降低毒副作用等优势 , 对于一个细胞毒 类的抗肿瘤药物而言 , 这样的优点正是无数科学家 在开发肿瘤药物时的理想 目标 。 但是 , 尽管从脂质 体的发现至今 已有 多年的历史 , 细胞毒类抗肿瘤 药物成功上 市 的脂 质体制 剂仅有 个 多柔 比星 和 、柔红霉素 和阿糖胞 昔 。 当然 , 还有长春新碱 、 紫杉醇 、 顺铂 、 维甲酸 、喜树碱 、拓扑替康和伊立替康处于临床前或 临床研究期间 。 细胞毒类抗肿瘤药成功开发为脂质体制剂的产 品较少 , 一则体现了脂质体制剂开发可借鉴 的经验 少 、 成本高 、周期长 、投人风险大的特点 , 二则也提示 我们并非任何一个细胞毒类的抗肿瘤药都适合或可 能开发为脂 质体制剂 。 这需要 结合药物 的理化性 质 、可能使用 的主要辅料的性质 、工艺放大的可行性 以及药物的临床应用等综合判断 。 比如 , 轻基喜树 碱是喜树碱的半合成衍生物 , 抗瘤谱广 , 但该药物水 溶性差 , 其活性基 团 冬内酷环不稳定 , 在 以 上的条件下 内醋环打开 , 而开环后 的轻基喜树碱的 肿瘤抑制率 比闭环差 。 对 于该药物而言 , 可 以 考虑 开发为脂质体制剂 , 通过制剂手段解决其溶解问题 , 保护闭环活性基 团 , 从 而提高疗效 。 总之 , 细胞 毒 类的抗肿瘤 药是否 适合 开 发 为脂 质 体 制剂 , 要 结 合药物的特点 以及 临床应用 的需要来综合判 断和 具体分析 。 结合制剂特点以及开发 目的开展相关的研究工作 目前 国内细胞毒类抗肿瘤药脂质体制剂的申报 类型主要包括 种 ① 在普通制剂的基础上改为脂 质体制剂 。 ② 仿制 已经上市 的脂质体制剂 。 从注 册分类而言 , 基本按照注册分类五或注册分类六 申 报 。 但是 由于该类制剂的特殊性及复杂性 通常药 物制备为脂质体后可能会很大程度上改变药物的体 内行为 , 并且这种改变与药物的特点 、所用辅料的性 质以及制备的有很大关 系 , 研究 工作不 能简 单按照 目前 法 规 中对普通 的五 、 六 类制剂 的 进行 , 也就是 说 临床前工 作不 能仅仅按 照 现行 法 规进行局 部 安 全性 研 究 , 不 能理 所 当然地 认 为可 免除临床研究 。 临床前研究 笔者曾对 国外上市的 种多柔 比星脂质体制剂 和 上市前的研究工 作进行了系统地调研 。 总体而言 , 这 个产品均进 行了全面的临床前药理毒理研究 , 且多为同普通制 剂的对 比性研究 。 研究 中重点关注药效学是否有改 善 , 体内动力学特征和组织分布的改变 , 该药物原有 的一些毒性反应是否减轻或是否引起新的安全性担 忧 。 研究结果显示 , 药物 由普通注射剂改为脂质体 制剂后 ①药物的药动学参数和组织分布发生了改 一 一 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net , “ ” ‘, 。, 、 ‘ , “ 认 、 、, 、 ‘ , 囚新药杂志 年第 卷第 期 变 , 如在网状 内皮系统摄取增加 , 肿瘤组织的药物浓 新的毒性或原有 毒性 加强 。 如与多柔 比 星普通 注 度升高 , 血液中药物维持时间延 长 ② 药效学作用 射液相 比 , 心脏毒性有所降低 , 但 骨髓毒性 增强 或因毒性 反应降低 可增 加给药刊量以 提高疗 加强 皮肤 毒性 有 所 增 加 ’ ,‘ 。 具 体总 结 见 效 。 ③ 普通制 剂的限制性 毒性 降低 , 似 也产 生 ’ 表 、 表 民行 咬和 同普通 制剂的临床前对比研究 研 究项 〔 药 效 ”、 川 均 为同 丹通 制 巾的 讨比研 究 、、 均 为同普通 制剂的对 比研究 体内 及体 外杭 肿 瘤 活性 的 比较 结 梁 扣似 似 本品 耐 受性埔 加 药 代 在啮齿动物 和 人体移植瘤 免疫 缺陷 小 鼠模型 中 显示 本品在相 同剂 量 卜的药效增 加 川 大 鼠进 行 」对 比 研 究 结 果 显 示 本 品 增 加 , 清 除 减 慢 用 欠进行 对比研究 , 结果显示本品在血液 、 肝脏和皮肤的药物 浓度明 显增 加 飞 移植瘤裸 鼠模型 , 本品在肿瘤组织浓度升高 急性毒性 重复给药 毒性 川 尺进 仃 结 果 淤 , 、 本 钳血药浓 准 和 、曰 九品 共琳 加 川 尺进 仃 药物 川 “〔 标记 结 果 显 下 本品 在 匕 肌 和 四肠 组 织 中药物 浓 度 降 低 、 身卜 脾 骨 髓组 织 药物浓 度增 加 提 小 心 脏 毒性 卜降 似骨姚 毒性 增 加 简喇 小鼠组 织 分 八, 本品 作肿愉组 织 药物 浓 度 月高 提 , 几、 少 ‘, 以 产 ’ ‘」普通 制巾 杆似的 抑瘤 价川 未川 小鼠 、 弋 家 兔进 丁 本品 毒性 ’」泞通 制 利 从本 栩 似 、 似程 度 相 对 较 轻 戈给 护 卜 气 尸 ‘尽 ’ 海 飞 周 次 、 连 续 林 一 尺 个循环 毒性 反 应 相似 似 本品 毒性 反 应 程度较 转 如 胃肠 道 反 心 小 , 死 「动物 少 病理学 检 查 发现什髓 毒性 较 明 品 未进 行 结 合化 宁物 本 身的 毒性 反 应 临床应 川经 验 决及 犬的红 织 分 布研 究 术呛 一 、‘ 组 织 药物浓 度 升高的 客 观 革础 确 定 无需 进 行 家 兔 皮 卜或 血管给药 激 反 应 相似或较轻 本品 小鼠 , 为普通 注 射液 倍 但 小 鼠很 少 产 生 皮肤毒性 犬 和 人 叮 产 生剂 峨限 制 的皮肤毒性 人鼠 周的 毒性 试验 家兔 周毒性 试验 , 犬 周 毒性试验 , 犬 周毒性 试验 犬 卫 周毒性试验 重点 关 注 药物 原 剂 型 的毒性 反 应 变 化以 及 组 织 改 变 叮能引起的毒性 反 应 般药理学 未进行 局部 刺激性 家 兔皮 卜或血 管给药 , 刺激 反应 相似或较轻 根据以 分析 , 对于 在普通 注 射刘基础 更改 临床研究 和 上市前 的临床研 为脂质体制剂的产品而 言 , 由于 脂质体制剂同普通 究是按照新化合物的研究思路开展 的 , 进行 了完整 制剂相比体内行为可 能 会有较大的改变 所以 其研 的 , , 期临床研究 。 临床研究观察的重点是与 究思路应参照创新药的思路开展 应进行全面的临 普通制剂相比在药代 、耐受 、疗效和不 良反应方面的 床前研究 工 作 , 研究 中重点 关注此类制剂可能带来 区 别 。 以 此 为例 , 进行 了如下 临床研究 ① 单 的变化 , 同时 要结 合制剂开 发的 目的 比 如降低 毒 药的药代研究 、 联合用药的药代研究 、与普通制剂 比 性 、改善疗 效 、 改变 用法 、 解决溶 解或稳定性 等问 较的药代研究 , 以 及代谢物的药代研究 。 ② 单药爬 题 进行有针对性地验证 坡 试验 、 与普通制剂比较的爬坡试验 。 ③ 期临床 对于仿制已 经上市的脂质体产品而言 , 考虑到 研究中比较 了 单药与普通制剂单药的疗效 脂质体是一种非均相的复杂体系 影响此类制剂体 和安全性 、 。烈 联 合环磷酞胺与普通制剂联合环 内行为的因素很多 , 并且迄 今对于该类制剂在体 内 磷酸胺的疗效和安全性 。 的释放行为和吸收行为尚无统一 的认识 , 故很难仅 种产品 的 的适 应证 和 用 法 用 量 都是通 过严 从药学研究工作来判断与被仿产 品质量 的一致性 格的临床研究确定 , 与普通 制剂不完全一致 , 具体 尚需进行必要的临床前研究 。 见表 。 表 和 与普通 制 荆适应证及 用法用 的比较 项 目 铮 格 忆 多柔 比星注射液 、‘ , , 、 。一 一年 卜仃 , 年上 市 规 砰 适 应 证 转 移性 乳 腺痛 用法 用 量 能 成功 诱 导多种恶性 肿瘤 的缓解 包括急性 自血病 、 淋 巴 瘤 、 软组 织 和 骨 肉瘤 、 奄恶 性 肿 瘤 及 成 人实 体 瘤 尤坟用 于乳腺癌 和肺癌 通常 当多 柔 比 早 单 用药 时 梅 飞 周 次 以 》一 乃 犷 、 一 给药 当 与其 他 有 艰 复毒性 的 抗 肿 侧 制 剂 合用时 , 多柔比 星的 利 最 须减 少 至 梅 周 次 , 以 一 咔 · 、 一 给药 与环确 肤 胺 合用 侮 周 次 , 起 始利最 为 一 ,雌 二 、一 对 多柔 比星或 博莱母素耐药的卡波氏 肉瘤 、 铂失 败 的晚期 卵 巢癌 、 有 高心 脏 病 转 移 性 乳 腺 癌 单药 卵 巢痛 、 乳腺癌 『 一 , 周 次 , 直到进展 或 出现 毒性 仁 长波 氏 肉瘤 · 一 , 一 周 次 , 直至缓解 由于脂质体这种给药体系可能会引起药物在体 内药动学和组织 分布的改变 , 进 而引起药效和毒副 作用的改 变 , 故有必要进行临床研究 , 验证脂质体制 剂的安全有效性 。 对于仿制 已 上市的脂质体制剂 , 可进行与被仿制产品的随机对照临床试验 。 对于 自 研的创新脂质体制剂 , 需要结合开 发 目的 , 按照创新 一 一 药的思路开展完整的临床研究 , 包括剂量探索 、瘤种 的选择 、安全有效性的验证 。 对研究结果进行全面的利弊分析 前面已提及脂质体制剂同普通制剂相 比 , 体内 行为可能会有较大的改变 , 这种改变可能会带来有 利的一 面 , 如降低化合物剂量限制性毒性 , 但同时也 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 中国新药杂志 年第 巧 卷第 期 肿瘤时辰治疗的研究与探索 杨 梅 , 汤致强 中国医学科学院肿瘤医院药剂科 , 北京 〔摘要 」 大 量研 究表 明抗 肿瘤 化疗药物具 有昼夜节律性 。 按 照 时辰 药理 学原理 进行 肿瘤 时辰 治疗 , 对于减少 不 良反 应 , 增加最大耐受量 提高疗效方面 的优越性 , 已为现代 临床 研 究证 实 。 现 综述各类时辰 化疗药物的特性 , 阐 明药物化疗的疗效 与毒性和 昼 夜节律有关 , 同时说 明放疗也存在着时辰 依赖 性 。 开 展 肿瘤 时辰 治疗正 日 益 受到 重 视 、 【关键词 〕 化疗药物 昼夜节律 时辰 药理 学 时辰 化疗 时辰 放疗 【中图分类号 】 文献标识码 文章编号 」 一 一 一 , 一 印 必 , 胡 , 吧 , 」 , · , 一 〔 , , , 一 “ 生物钟 ” 是近几年生命科学 的研究热点 ’一 ’ 其研究成果为时辰生物学和时辰药理学提供了坚实 的理论基础 。 哺乳类动物有 个特异基因相互作用 以调节细胞的昼夜活动 。 细胞周期的昼夜活动又反 参 考 文 献 可能带来不利的一 面 , 如增加新 的毒副反应 。 故要 综合评估这种改变是否能带来 临床益处 , 与原制剂 相 比是否有 明显的优势 。 结语 综上所述 , 将 细胞 毒类抗 肿 瘤 药 开 发 为脂 质 体制剂 , 可 能会 为恶 性 肿 瘤 的 治疗 提供 更广 阔 的 空间 , 也会对国内脂 质体的研究起 到推动作用 , 但 是在研究 的过程 中要 关注剂 型选择 的合理性和可 行性 、研究工 作 的全 面性 和 针 对 性 以及 对 究结 果 的综合分析 。 作者简介 〕 张 宁 一 , 女 , 硕 士 , 主 要 从事化学药物 新 药审评 工 作 。 联 系 电 话 , 一 , 「 〕 , , 二 。 。, 《 ‘ 【 肠 乙 , , 一 , , ‘叩 ” 咭 , , 一 」 」 , , , 一 , , 尺。 , , 一 〔 只巧一 一 。 编辑 周 卓 接 受 日期 一 一 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. 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