对_细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则_部分内容的说明

免疫毒性指标检测结果提示有免疫毒性时 ,应进行额外的免疫 毒性试验。部分额外的免疫毒性试验可以并入常规毒性试验 中 ,仅需要对常规毒性试验进行修改 ,如增设卫星组、增加 免疫学指标或改变给药方案等。另外 ,在成年动物中发现免疫 抑制作用后 ,需要发育免疫毒性作用 ,如观察母代暴露于 药物后仔代的淋巴系统和血液系统的变化等。额外的免疫毒 性试验包括免疫功能检测 (如 T细胞依赖的抗体反应、NK细胞 活性、CTL 活性、细胞因子表达、巨噬细胞Π中性粒细胞功能、皮 肤超敏反应、宿主抵抗力研究) 和免疫表型检测。试验项目的 选择则依赖于受试药物的作用特点、适应症等。 免疫原性研究包括 :抗体滴度、抗体的出现时间、出现抗体 的动物数、剂量关系、抗体滴度的动态变化、抗体的中和活性、 同期的药效Π药代Π毒性反应的变化、补体激活与否、免疫复合物 在肝肾的沉积、终止给药的条件、临床意义分析等。抗体检测 需要建立相应 ,并对方法学进行考察 ,如灵敏度、血清样品 中受试品的干扰等。如给药后出现中和抗体并影响了大多数 动物的药理和 (或)毒性反应 ,则可以终止给药。 生物技术药物发展迅速 ,种类繁多 ,临床前评价需采用更 多的分子生物学技术 ,以全面和科学地评价生物技术的免疫毒 性 ,更好地预测生物技术药物的免疫毒性和免疫原性。 对《细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术 指导》部分内容的说明 张若明 (国家食品药品监督管理局药品审评中心 ,北京 100850) 中图分类号 :R99 　　文献标识码 :A 　　文章编号 :1002 - 3127 (2007) 04 - 0282 - 01 关键词 :细胞毒类 ;抗肿瘤药物 ;指导原则 细胞毒类抗肿瘤药物是指能够直接抑制肿瘤细胞生长或 增殖的一类化疗药物 ,作用机制包括抑制肿瘤细胞核酸或蛋白 质的合成、干扰微管系统、抑制拓扑异构酶等。细胞毒类抗肿 瘤药物作为目前治疗恶性肿瘤的主要手段之一 ,具有以下不同 于普通药物的特点 : (1)临床主要用于晚期恶生肿瘤患者 ,患者 生存期通常较短 ; (2)在杀灭或抑制肿瘤细胞的同时 ,也会对机 体的正常细胞 (尤其是代谢旺盛的细胞) 产生影响 ,通常在药效 剂量下就会导致患者出现不良反应 ; (3) 目前临床药物的治疗 现状不理想 ,亟需更加安全、有效的新药。细胞毒类抗肿瘤药 的上述特点决定了其非临床研究与其他药物有所不同 ,具有一 定的特殊性和灵活性。 2007 年国家食品药品监督管理局颁布了《细胞毒类抗肿瘤 药物非临床研究技术指导原则》,这也是近年来国家食品药品 监督管理局颁布的第一篇综合某一作用机制药物非临床有效 性和安全性研究的技术指导原则。 现将对《细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则》 中部分技术要求的理论依据、现实背景等进行进一步的说明 , 希望能够有助于研究者对该指导原则的理解和执行。 基于药物代谢酶的中药毒性研究 高月 (军事医学科学院放射与辐射医学研究所 ,北京 100850) 中图分类号 :Q356 　　文献标识码 :A 　　文章编号 :1002 - 3127 (2007) 04 - 0282 - 01 关键词 :药物代谢酶 ;中药毒性 ;配伍禁忌 近年来基于 P450 酶的药物相互作用及对 P450 酶调控机制 的研究越来越受到重视。我们以中药配伍禁忌中的经典范例 “十八反”为研究对象 ,将现代药理学中药物相互作用的分子基 础 P450 酶引入中药相互作用的研究 ,通过酶活力分析、分子生 物学技术和现代色谱技术等手段对十八反中各组药物对药物 代谢酶的影响进行了较系统的研究。 本工作首先考察了中药丹参、苦参、人参及其与藜芦合用 对大鼠肝 P450 酶活力及 mRNA 表达的影响 ,结果显示这 3 种中 药与藜芦配伍合用后均不同程度的抑制了 P450 酶含量和主要 的药物代谢酶 CYP3A 及 CYP2E1 的酶活力 ,提示可能正是由于 3 种中药与藜芦配伍后对药物代谢酶的抑制作用减缓了剧毒中 药藜芦中相关物质的代谢致毒性增加 ,产生了不期望的中药毒 性。 中药乌头与半夏、贝母、白蔹、瓜蒌和白及配伍对大鼠肝 P450 酶影响研究中发现瓜娄、白及、半夏、贝母与乌头合用按作 用强度顺序对 CYP3A 和 CYP1A2 在基因、蛋白和酶活力水平产 生抑制作用。LCΠMS技术结合体外代谢实验鉴定了乌头碱的 6 个代谢产物 ,HPLC 结合代谢抑制实验显示参与乌头碱代谢的 P450 亚酶为 CYP3A 和 CYP1A2。综合结果表明配伍合用后抑制 了 CYP3A 和 CYP1A2 ,故对于心脏和神经系统的毒性很可能是 由于对 CYP3A 和 CYP1A2 的抑制作用减缓了乌头碱的代谢速 率并提高了其血药浓度 ,产生了不期望的中药毒性。 中药海藻、大戟、甘遂、芫花及与甘草合用对大鼠肝 P450 酶活力 ,mRNA 表达的影响研究中显示甘草单用及其与这些药 物配伍均对 CYP3A 的 mRNA 表达和酶活力产生了诱导作用。 在细胞水平上甘草甜素能浓度依赖性的诱导 CYP3A mRNA 及 蛋白的表达 ,基因实验显示甘草甜素对 PXR 转录激活活力 的诱导作用与其对 CYP3A 表达的诱导作用相一致 ,表明甘草甜 素正是通过核受体 PXR 产生了其对 CYP3A 的诱导 ,并且这一 过程受 PKC途径调节。 综合以上结果 ,我们认为中药配伍中存在基于药物代谢酶 的中药相互作用 ,这种相互作用模式表现为中药对 P450 酶的 诱导或抑制 ,受调控的 P450 酶再作用于配伍的其他中药 ,改变 这些中药中相关成分的代谢特征 ,产生中药间的相互作用或毒 性。 苦参素的毒代动力学及其对 胆碱酯酶的作用 杨福伟 ,张玉昆 ,李春梅 ,朱晓音 ,刘志峰 (烟台大学药学院 ,山东 烟台 264005) 中图分类号 : R991 　 文献标识码 :A 　 文章编号 :1002 - ·282· 毒理学杂志 2007 年 8 月第 21 卷第 4 期　J Toxicol August 2007 Vol121 　No14