流脑-WHO立场文件

流行性脑脊髓膜炎疫苗：多糖疫苗与多糖结合疫苗 WHO立场文件 世界卫生组织（WHO）提供扩大免疫（EPI）疫苗的相关信息与建议。根 据其全球使命，WHO就预防具有全球公共卫生影响的疾病的疫苗及联合疫苗问， 发布一系列定期更新的立场文件。这些文件着重关注疫苗在大规模免疫规划中的使 用；主要在私立部门开展的数量有限的、以个体保护为目的的免疫接种对国家免疫 规划来说是很有价值的补充，但不是这些政策文件强调的。这些立场文件归纳 了各相关疾病与疫苗的基本背景信息，并就如何在全球使用这些疫苗明了WHO 目前的立场。这些文件在发布前经过WHO内部和外部众多专家的审阅，主要供各国 的公共卫生官员和免疫规划管理人员使用。不过，对这些立场文件感兴趣的还可能 包括一些国际资助机构、疫苗生产企业、医学界和科学媒体。 概要和结论 流行性脑脊髓膜炎（流脑）和败血症是由多种血清群的脑膜炎奈瑟菌引起的， 本病在全球呈地方性流行，主要由A群、B群或C群脑膜炎球菌引起，但Y群也变得 越来越重要，至少在美国部分地区如此。A群脑膜炎球菌是较大流行的主要致病血 清群，特别是在所谓的非洲“流脑流行带”，每隔7-14年就会出现一次较大流行，引 起儿童和年轻成人超额发病率与死亡率。近年来，这些地区及沙特阿拉伯也出现过 W135群导致的流脑爆发，一些西方国家则出现过C群引起的流脑爆发。 即使是在医疗条件比较完善的地方，流脑病死率仍然很高（5-15%）。一般来 说，仅靠药物预防措施来控制此病是不够的。 流脑感染后获得的免疫力具有群特异性。目前国际市场的疫苗主要有群特异的 荚膜多糖联合疫苗（A＋C疫苗，或A、C、Y和W135疫苗）或C群荚膜多糖与蛋白 载体结合的结合疫苗。多糖疫苗安全并具有较高的免疫原性，但C群对2岁以下儿童 效果不理想。另一方面，最近上市的C群结合疫苗即使在很小的儿童也安全有效。 市场上单价多糖疫苗并不容易得到，迄今还没有A群结合疫苗上市。B群流脑疫苗无 论是对儿童还是成人均只产生中等程度的保护效力。 本文件的重点是国际市场上可获得的流脑多糖疫苗与多糖结合疫苗。 目前国际市场上的流脑多糖疫苗对2岁及以上人群安全有效，建议用于2岁及以 上特定高危人群的常规接种。 A群多糖疫苗对2岁以下儿童的免疫原性较差、保护期短，C群多糖疫苗对2岁以 下儿童不产生免疫性。因此，A群和C群多糖疫苗一般不用于婴儿的常规免疫接种。 在发生疫苗相应血清群菌株引起的流脑流行时，建议对高危人群也大范围应急 接种流脑多糖疫苗以控制流行。应急接种时，含有A群和C群的联合疫苗也可用于2 1 岁以下的儿童。 低龄婴儿若接种C群多糖非结合疫苗，以后再接种时，可导致免疫应答减弱， 但其临床意义不清。 已经证明最近上市的C群结合疫苗对所有年龄组人群，包括婴儿，都是安全有 效的，也容易适应于儿童常规免疫规划程序的接种时间要求。 建议根据国家的流脑流行病学特征、公共卫生重点和经济状况，将C群结合疫 苗纳入国家儿童免疫规划，以保护高危人群，并在爆发流行时对目标人群开展免疫 接种。 A、C、Y和W135群多糖抗原不会产生对B群脑膜炎球菌的任何保护，在一些国 家B群脑膜炎球菌是流脑流行的首要致病菌群。 将来，在儿童常规免疫中广泛应用改进的A、B、C、Y和W135群联合疫苗可能 会最终导致不再需要针对脑膜炎球菌疾病开展群体应急接种。 非常需要改进流脑细菌学监测，包括不同血清群别的流脑发病率，尤其是在低 收入的国家。 背景 公共卫生方面 脑膜炎奈瑟菌（脑膜炎球菌）是脑膜炎和爆发性败血症的首要致病菌，是大多 数国家的重要公共卫生问题。虽然流脑常呈散发，病例间没有明显关联，或呈小规 模的爆发，但是在一些地区这种地方性流行局面可转变为灾难性的、难以预料的流 行。因此，在撒哈拉以南非洲出现剧烈流行时，报告发病率曾高达1000/10万。1996 年，西非出现流脑流行，涉及好几个国家，大约有25万人发病，25 000人死亡。该 地区另一次较大流行发生在2000-2001年。全球每年流脑发病人数约为50万，死亡5 万。 作为一般规律，地方性疾病主要发生在儿童和青少年，3-12月龄的婴儿发病率 最高，而在流脑流行时，大龄儿童和年轻成人发病率也会增高。在撒哈拉以南非洲， 地方性疾病和流行性疾病均主要侵袭儿童和青少年。 若不治疗，大多数流脑和/或败血症病例会死亡。工业化国家流脑病死率为 5-10%；非洲病死率接近10%。爆发性败血症病死率可超过15-20%。流脑存活患者 中约10-15%会遗留有明显的神经系统后遗症，包括精神异常、耳聋、瘫痪和惊厥。 也可出现大面积组织坏死，有时还需施行切除手术。 绝大多数流脑发病和死亡病例是由A群、B群和C群脑膜炎球菌引起的。A群是 引起较大流行的主要菌群：所谓的流脑流行带包括从非洲的塞内加尔直到埃塞俄比 2 亚的广大地区，每隔7-14年就会出现一次A群流脑大流行，这样的A群流脑流行通常 是由单一的菌株引起的。自1988年以来， III-1克隆相关的菌株引起了非洲和亚洲部 分地区的主要爆发。在世界其它地区，A群感染不太常见，而B群、C群为主要的致 病菌群。二十世纪80年代和90年代，有ET-37复合体（包括ET-15）的C群脑膜炎球 菌在澳大利亚、加拿大、美国以及欧洲一些国家引发了聚集性流脑发病，通常侵及 青少年和年轻成人。过去的20年中，欧洲、拉丁美洲和新西兰虽然仍以地方性流行 模式为主，但都出现过B群引起的流行。在世界大多数地区，Y群和W135群致病相 对少见，但是最近美国报道了Y群流脑的地方性流行，沙特阿拉伯、撒哈拉以南非 洲特别是布基纳法索报道了W135群引起的爆发，这些现象提示，这些血清群的重要 性在提高，至少在年轻成人中是这样。 青少年和年轻成人鼻咽部携带脑膜炎球菌现象很常见（5-15%），儿童携带率 要低一些，成人携带相对少见（1%）。脑膜炎球菌定植通常导致一过性的鼻咽部携 带，而不是引起疾病。人类对无症状携带和细菌致病两者之间平衡关系的影响情况 认识尚不全面，但很可能包括下列因素，如菌株的毒力、非特异性和特异性免疫状 况、病毒感染的干扰、营养状况、环境因素如空气污染（尘埃、吸烟）和气候条件 等。 在流脑流行带，流行一般开始于旱季（1-3月），结束于雨季开始的时候（5-6 月）。在两次大流行之间的时期，流脑在这些地区常呈高度地方性流行，出现小的 爆发和大量的散发病例。在温带地区，流脑发病高峰在冬春季。 病原体 脑膜炎球菌为需氧菌，革兰氏染色阴性，有荚膜，一般成对出现（双球菌）。 该菌很容易从鼻咽部分泌物中分离以及用实验室培养基培养。根据荚膜多糖的差异 可确定血清群，目前发现至少有12个血清群；约90%的流脑病例是由A群、B群和C 群引起的。根据外膜蛋白的差异可进一步区分血清型和亚型。基因分型例如多位点 酶电泳分型（ET）和多位点序列分型可以确定细菌克隆的相关性，并大大加深了我 们对细菌携带和传播动力学的理解。细菌细胞壁的荚膜多糖和脂多糖成分（内毒素） 是重要的毒力因子。A群的III组菌株、B群的ET-5复合株以及C群的ET-37复合株都 是近年流脑爆发的重要致病菌株。 脑膜炎奈瑟菌通过气溶胶、或直接接触病人或健康携带者的呼吸道分泌物而传 播，没有动物或环境宿主。 通常情况下青霉素是治疗的首选药物，在全世界大多数地区，脑膜炎球菌仍对 青霉素高度敏感，但在卫生服务设施有限的地区，可能会首选单剂次的氯霉素油剂。 需要其他药物如利福平以消除鼻咽部的病菌携带。近几年，有脑膜炎球菌分离株对 青霉素敏感性降低的报道，主要来自西班牙。 免疫应答 体液免疫在抵御流脑中起着重要作用，而对T细胞依赖免疫的相应作用还不是 3 很清楚。对全身性疾病的易感性与缺乏（可检测出的）杀菌抗体有关。母传抗体在 婴儿出生后几个月可对脑膜炎球菌感染起到被动保护作用，6-12月龄则出现高发病 率。2-12岁的儿童具有血清杀菌抗体人数的比例逐渐增加，与之对应则出现流脑发 病率的降低。抗体保护的持续时间部分取决于交叉反应性细菌抗原所诱导的杀菌抗 体，偶尔也与脑膜炎球菌在鼻咽部的定植有关。抗体保护通常是群特异性的，对A、 C、Y和W135群而言，免疫力大多来自抗多糖抗体。有研究者认为，A群、C群杀菌 抗体水平在1µg/ml以上具有保护作用。 应用疫苗控制的理由 脑膜炎奈瑟菌是全球细菌性脑膜炎最常见的致病菌之一，是唯一能够引起脑膜 炎大规模流行的细菌。流脑病情进展迅速，即使进行了最理想的治疗，也常导致在 发病后1天或2天内死亡，或引起严重的后遗症。药物可以预防密切接触者发生继发 病例，但继发病例一般只占流脑总病例数的1-2%，因此药物预防对控制大多数地方 性或流行性的流脑来说价值不大。由于5-15%的儿童和年轻成人鼻咽部携带脑膜炎 球菌，通过服药消除鼻咽部携带来控制流脑几乎是不可能的，除非是在小而相对封 闭的社区。因此，接种安全有效的疫苗是控制流脑唯一的理想措施。在没有疫苗的 地区，建议采取加强病例管理的策略。 流脑疫苗 多糖疫苗：国际市场上的流脑多糖疫苗有二价（A＋C疫苗）和四价（A、C、 Y和W135疫苗）两种。疫苗是由相应血清群脑膜炎球菌制成的纯化的、对热稳定的、 冻干的荚膜多糖。推荐稀释后的单剂疫苗含有相应血清群多糖各50µg。疫苗安全性 很好，明显的全身反应极其罕见。最常见的不良反应为接种部位红肿和轻度疼痛， 持续1-2天，1-4%的受种者会出现38.5°C以上发热。在安全性和免疫原性方面，二价 和四价疫苗之间未见明显差异。 在2岁或2岁以上儿童和成人，A群和C群多糖疫苗的短期保护效力均为 85-100%，在3月龄婴儿，两种多糖疫苗都不能可靠地诱导产生保护性抗体。但是， 与其他纯化多糖疫苗不同，婴幼儿重复多次接种A群流脑多糖疫苗也可诱导出A群流 脑的保护性抗体，与之相反，C群多糖疫苗在2岁以下儿童免疫原性差，如果给低龄 幼儿接种，会引起以后再次接种时对C群抗原的免疫耐受。Y群和W135群多糖疫苗 在2岁以上人群已经证明是安全有效的。接种A＋C二价或A、C、Y和W135四价多糖 疫苗时，可获得相互独立的群特异性的免疫应答。接种后10-14天可出现保护性抗体。 学龄儿童和成人接种1针A＋C群多糖疫苗，可产生3年以上的免疫保护，但4岁以下 儿童在接种1针后的2-3年内其临床保护效果和抗体滴度会迅速下降。 B群多糖疫苗免疫原性差，即便与蛋白载体结合后也是如此，原因是B群多糖与 中枢神经系统抗原相似。 C群结合疫苗：将C群特异性脑膜炎球菌多糖与蛋白载体结合的疫苗，接种后可 产生胸腺依赖性免疫应答。国际市场上的C群流脑结合疫苗（MCC）有三种，其中 两种的蛋白载体为无毒的变异白喉毒素（CRM 197），另外一种的蛋白载体为破伤 4 风类毒素。两类疫苗都可诱导出高滴度的抗荚膜IgG抗体和B记忆细胞。1999年末， 英国将C群流脑结合疫苗纳入国家免疫规划，当时英国C群流脑发病率约为2/10万。 婴儿在2、3、4月龄时接种，对4-13月龄的儿童和青少年开展了初始强化免疫。英国 进行的大规模血清学研究表明，接种一针MCC后16个月，88%的1-2岁儿童仍然有保 护性抗体，而15-17岁青少年有保护性抗体的高达96%。血清杀菌试验的初步资料表 明，接种3针MCC，每次间隔2个月，可使婴儿获得高水平的抗体保护。将MCC疫苗 纳入儿童常规免疫接种并对小年龄儿童和青少年开展初始强化免疫活动后，C群流 脑发病迅速下降。而且，强化监测资料表明，英国发起C群流脑结合疫苗免疫活动 后，脑膜炎流行菌株的血清群和血清型并未发生变化。 英国的经验证实，现有C群流脑结合疫苗安全性极好。值得庆幸的是，以前接 种的C群流脑非结合多糖疫苗没有影响MCC的免疫应答，C群流脑结合疫苗也没有 与英国同时接种的儿童免疫规划中的其他疫苗产生相互干扰。虽然能够产生明显的 免疫记忆，但由于观察期尚短，还不能得出不同年龄组保护期方面的结论。但是， 从b型流感嗜血杆菌结合疫苗的成功经验来看，婴儿完成3针接种或青少年完成1针接 种后，MCC可期望产生长达10年的高水平保护。而且，接种后粘膜C群抗体滴度相 对较高，很可能抵抗C群脑膜炎球菌的定植，从而产生群体保护的效果。 WHO对疫苗的总的立场 作为用于大规模公共卫生干预的疫苗应： - 符合目前WHO全球疫苗规划政策文件有关疫苗质量的要求1； - 安全并能对所有目标人群中的疾病有显著影响； - 如拟在婴儿或低龄儿童中使用，应能较方便地适应国家儿童免疫规划所规定的 免疫程序和时间； - 如与其他疫苗同时使用，应不会显著干扰这些疫苗的免疫应答； - 生产的疫苗适合普通的技术限制要求，如冷藏和贮存能力； - 针对不同的市场制订合理的价格。 WHO对流脑疫苗的立场 WHO在其技术报告系列中已经发表了关于流脑多糖疫苗生产与质控的建议 （No.658，1981），关于流脑结合疫苗生产与质控的建议也会很快发布。 国际上批准上市的流脑多糖疫苗不论是二价的（A＋C疫苗）还是四价的（A、 C、Y和W135疫苗），都已经证明对成人和2岁以上儿童有良好的安全性和满意的免 疫原性。另外，与C群流脑结合疫苗相比，这些疫苗价格较低。虽然A群流脑多糖疫 苗即使在幼儿也可诱导产生抗体和免疫记忆，但幼儿需要接种2针含A群流脑多糖的 疫苗，以产生足够的抗体滴度；如果不再给与加强接种，这样的抗体滴度会在18个 月内下降至临界水平。儿童满5岁前，至少需要接种4次，以保证达到保护性抗体水 平，关于这种免疫的安全性和效果还没有文献报道。C群流脑多糖疫苗对2岁以 1 未出版文件：WHO/VSQ/GEN 96.02,可按以下地址获取：VAB documentation centre, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland. 5 下儿童的免疫原性差，Y群和W135群多糖疫苗的免疫学特征似乎与C群多糖疫苗相 似。正因为如此，现有流脑多糖疫苗的一些特点限制了他们在婴儿常规免疫规划中 的应用。 建议使用A＋C二价或A、C、Y和W135四价多糖疫苗进行应急接种以控制流脑 的爆发。由于流脑爆发倾向于侵及特定的年龄组，各地应急接种的具体目标人群可 因流行病学特征不同而异。由于多数应急接种是缘于A群导致的爆发，因此对2岁以 下儿童也可以使用多糖联合疫苗。但若证明是C群爆发，如果可能，2岁以下儿童应 考虑使用C群结合疫苗，以保护该年龄组的儿童。 最近的经验表明，出现流脑较大爆发时，疫苗生产量可能不足，这就提示在可 能出现较大流行的地区，储备足量、合适的应急用流脑疫苗是很重要的。 尚无充分的证据表明流脑多糖疫苗可降低细菌携带，进而产生群体保护的效果。 因此开展爆发应急接种时，要努力对所有的高危人群进行接种，使其通过接种获得 保护。 尽管大规模突击接种对控制A群和C群流脑爆发起到了重要作用，许多地区尚需 做好其他工作，提高监测和应对能力，以期尽早发现爆发，并对受累人群尽快提供 接种服务，以使干预措施的效益最大化。 除应急接种外，流脑疫苗也建议用于已知具有特别高风险的人群（如在军队、 训练营、寄宿学校的人员及去流行区的旅行者），以及由于机体免疫因素对流脑易 感的人群（如无脾症和先天性免疫缺陷）。 儿童接种一针A和/或C流脑多糖疫苗时的年龄越大，保护时间越长，到4岁以后， 保护时间很可能达数年。尽管一些国家对学龄儿童实行了常规免疫，但对这种情况 下疫苗的保护持续时间还没有进行仔细的评估。唯一的一项在高危地区儿童进行的 保护时间的评估研究表明，若首次接种流脑疫苗的年龄在4岁以后，接种后3年内保 护效力逐渐降低。 自1999年起C群流脑结合疫苗就已上市。现已证明该疫苗安全而且控制C群流脑 十分有效，英国就是一个例子。与C群多糖疫苗不同，即使为2、3、4月龄的婴儿接 种，C群结合疫苗也可诱导产生满意的抗体应答和免疫记忆。目前没有证据表明C 群流脑结合疫苗在低年龄组使用有免疫耐受以及与同时使用的其他疫苗会产生相互 干扰。不管以前是否接种过C群流脑多糖疫苗，C群流脑结合疫苗都可诱导产生理想 的免疫应答，而且其抗体至少维持数年。有鉴于此，在C群流脑是幼儿主要公共卫 生问题的地区，应考虑将C群流脑结合疫苗纳入国家免疫规划。在大年龄儿童和青 少年，接种一次该疫苗即可预防C群流脑。在流脑是2岁以上儿童的主要卫生问题的 地区或资源有限的地区，接种1针A＋C多糖联合疫苗可获得数年的保护。 一个由主要的疫苗生产厂家和一些关键国际组织组成的公立-私营联合体已经 6 成立，以加速新的A群流脑结合疫苗的开发。与目前的多糖疫苗相比，未来的A群流 脑结合疫苗应该更加有效，特别是对于婴儿，应能够降低鼻咽部细菌携带，诱导产 生更长久的保护。但不幸的是，高昂的价格可能会限制结合疫苗在很多流脑流行最 严重国家的应用。还有人担心，流脑疫苗的生产厂家少、产量低，将会减少竞争性， 从而使疫苗价格提高。因此，WHO鼓励在不同流行病学背景的地区开展研究，旨在 更好地使用现有的多糖疫苗来控制流脑。 （Weekly Epidemiological Record. No.40, 2002, pp. 331-339） 7