肺炎及其药物治疗

肺炎及其药物治疗 肺炎及其药物治疗 黄 怡 （第二军医大学长海医院呼吸科 上海 200433） 1病因 肺炎是一种常见病、多发病，据WHO90年代初的统计资料明急性呼吸道感染（主要是肺炎）列居诸多感染性疾病之首，引起肺炎的病原体有细菌、真菌、衣原体、支原体、立克次体、病毒等微生物以及较少见的原虫、吸虫、涤虫等多种寄生虫，其中细菌性肺炎占全部肺炎的半数左右，在我国成人肺炎中占80％。据报导，在美国细菌性肺炎的平均发病率为3.75%，按1994年统计，细菌性肺炎在美国人口常见死亡原因中占第6位；我国每年细菌性肺炎发生约250万例，年均死亡率5％，占各种死亡原因的第5位。近20年以来，院内获得性肺炎逐渐受到重视，多数报道其发病率为0.5％～1.0％，在内、外科ICU高达15％～20％，病死率为50％～90％，因此而增加的医疗费用每年超过20亿美元。 由此可见在当今“抗生素时代”，肺炎非但没有被消灭，反而由于病原体的变迁、人口老龄化、特定高危人群的增加（如重大手术、机械通气、器官移植、肿瘤放化疗及获得性免疫缺陷综合征病人等）以及抗生素的不合理应用、耐药菌株的不断增加等因素而面临严峻的挑战。 2 分类和临床表现 2.1 分类 按解剖学分类，肺炎可分为大叶性肺炎、小叶性肺炎、间质性肺炎。按病因分类可分为细菌性肺炎、真菌性肺炎、病毒性肺炎、支原体肺炎、衣原体肺炎等。按获病方式分类又可分为院外获得性肺炎，又称社区获得性肺炎（community acquired pneumonia,CAP）和医院获得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）亦称医院内肺炎（nosocomical pneumonia，NP）。 2.2 临床表现 （1） 新近出现的咳嗽、咳痰、或原有呼吸道疾病症状加重，并出现脓性痰；伴或不伴胸痛。 （2） 发热。 （3） 肺实变体征和（或）湿性罗音。 （4） WBC>10×109/L或<4×109/L，伴或不伴核左移。 （5） 胸部X线检查显示片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液。 上述系肺炎的共同表现，因病因不同，起病急缓、痰液性质、并发症（末梢循环衰竭、胸膜炎或脓胸、菌血症等）有无等可有不同，特别需要指出的是，上述临床表现、实验室和影像学所见对HAP的诊断特异性甚低，尤其应注意排除肺不张、心力衰竭和肺水肿、基础疾病肺侵犯、药物性肺损伤、肺栓塞和ARDS等。粒细胞缺乏、严重脱水患者并发HAP时X线检查可以阴性，卡氏肺孢子虫肺炎有10％～20％患者X线检查完全正常。当出现下列病征时提示为重症肺炎，需密切观察，积极救治。 ①意识障碍。 ②呼吸频率>30次/min。 ③PaO2<60mmHg、PaO2/FiO2<300，需行机械通气治疗。 ④血压<90/60mmHg。 ⑤胸片显示双侧或多肺叶受累，或发病48h内病变扩大≥50％。 ⑥少尿：尿量<20ml/h，或<80ml/4h，或急性肾功能衰竭需要透析治疗。 3 治疗原则 3.1 一般治疗原则 肺炎的治疗以抗微生物为首要，亦应注意对症支持措施，尤其在重症患者以及有其他夹杂症、并发症时，要注意补充液体，进食高能量富含维生素易消化的饮食，加强营养支持，纠正低蛋白血症，维持水、电解质、酸碱平衡，合并休克患者应注意保证有效血容量，应用血管活性药物，正性心力药物。当有呼吸急促或有缺氧紫绀时给予氧疗，必要时予机械通气治疗，注意对症治疗，高热时予物理或药物降温，注意祛痰，采取体位有利于引流排痰结合药物祛痰，必要时可经纤维支气管镜或人工气道吸痰、冲洗，当有剧咳或有剧烈胸痛时方考虑加用镇咳药物。 肺炎治疗成功与否常取决于感染类型、病原体种类、宿主免疫功能状态和抗感染治疗的选择，其中制定正确的抗感染和措施是决定肺炎预后和治疗成败的关键。 3.2 抗感染治疗原则 抗感染治疗方法，按是否根据病原学诊断及体外药敏试验选用抗菌药物而分为经验性治疗和特异性病原学治疗。由于肺炎的病原学检查通常需要一定时间（3 d左右），有时由于仪器设备或先期用药等因素不能获得病原诊断，而肺炎（尤其是院内获得性肺炎）的病情又不允许等待病原学检查结果，因此，肺炎的初始治疗往往是经验性治疗，即根据病人的临床特点如年龄，有无基础疾病，宿主免疫功能状态，病情严重程度，肝肾功能状态，先前抗生素应用情况以及本地区肺炎病原分布及耐药情况的流学病行调查等因素综合分析。经验性抗菌治疗要求所选方案对可能的病原体有一定的覆盖面，同时应尽量减少或避免抗菌药物的毒副作用，避免诱导耐药及诱发二重感染。还需参考药物在体内的药代动力学特性制定给药方案。新近提出的药物经济学概念，要求通过成本――效益评估，力求低耗高效，不片面和盲目追求高新抗生素品种，以免增加不必要的药费开支。 经验性治疗的效果取决于临床医师对临床医学以及临床微生物学、临床药理学知识的正确掌握和应用，文献报道经验性治疗成功率达60％～90％，但这决不意味着可以忽视或放弃病原学检查，尤其对院内获得性肺炎、免疫抑制宿主的肺部感染以及对经验性治疗失败的病例，病原学检查更显重要。一旦确定病原菌时，应参考体外药敏试验结果，选用高效的单一或窄谱抗菌药物进行特异性病原学治疗。 4 药物治疗 4.1 抗感染药物治疗的选用 4.1.1院外肺炎经验性治疗的用药 (1)青壮年,无基础疾病患者 常见病原体：肺炎链球菌、肺炎衣原体、肺炎支原体、流感嗜血杆菌。 治疗抗生素：①大环内酯类；②青霉素；③复方磺胺甲恶唑；④多西环素(强力霉素)；⑤第一代头孢菌素；⑥新喹诺酮类(如左氧氟沙星、司帕沙星、曲伐沙星等)。 (2)老年人或有基础疾病患者 常见病原体：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌。 治疗抗生素：①第二代头孢菌素；②(内酰胺类/(内酰胺酶抑制剂或联合大环内酯类；③新喹诺酮类。 (3)需要住院患者 常见病原体：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、复合菌(包括厌氧菌)、需氧革兰阴性杆菌、金葡菌、肺炎衣原体、呼吸道病毒等。 治疗抗生素：①第二代头孢菌素单用或联合大环内酯类；②头孢噻肟或头孢曲松单、用或联合大环内酯类；③新喹诺酮类或新大环内酯类；④青霉素或第一代头孢菌素联合喹诺酮类或氨基糖苷类。 (4)重症患者 常见病原体：肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团杆菌、肺炎支原体、呼吸道病毒、流感嗜血杆菌。 治疗抗生素：①大环内酯类联合头孢噻肟或头孢曲松；②具有抗假单胞菌活性的广谱青霉素/(内酰胺酶抑制剂或头孢菌素类或前二者之一联合大环内酯类；③碳青霉烯类；④青霉素过敏者选用新喹诺酮联合氨基糖苷类。 说明： ①青霉素中介水平（MIC 0.1～1.0 (g/ml）耐药肺炎链球菌肺炎仍可选择青霉素，但需提高剂量，如青霉素G240万U静脉滴注q4-6h。高水平耐药或存在耐药高危因素时应选择头孢噻肟、头孢曲松、新喹诺酮类，或万古霉素、亚胺培南。 ②支气管扩张症并发肺炎时铜绿假单胞菌是常见病原体,经验性治疗药物选择应兼顾及此。除上述推荐药物外,亦有人提倡喹诺酮类联合大环内酯类,据认为此类药物易穿透或破坏细菌的生物被膜。 ③疑有吸入因素时应联合甲硝唑或克林霉素，或优先选择氨苄西林/舒巴坦钠、阿莫西林/克拉维酸。 4.1.2 院内肺炎经验性治疗的用药 (1)轻至中症肺炎 常见病原菌：肠杆菌科细菌，流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、MSSA 治疗抗生素：①第二代及不具有抗假单胞菌活性的第三代头孢菌素(头孢氨噻肟、头孢三嗪等）；②β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂（如氨苄青霉素/青霉烷枫）；③氟喹诺酮类（环丙氟哌酸，氟嗪酸）或克林霉素联合大环内酯类。 (2)重症肺炎 常见病原菌：铜绿假单胞菌、MRSA、不动杆菌、肠杆菌属细菌、厌氧菌。 治疗抗生素： 喹诺酮类或氨基糖苷类联合下列药物之一： ①抗假单胞菌β内酰胺类如头孢他啶、头孢哌酮、哌拉西林、替卡西林、美洛西林等； ②广谱β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂（替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦钠、哌拉西林/他佐巴坦）； ③碳青霉烯类（如亚胺培南）； ④必要时联合万古霉素（针对MRSA）； ⑤当估计真菌感染可能性大时应选用有效抗真菌药物。 4.1.3特异性病原学治疗的用药 (1)金黄色葡萄球菌（MSSA） 首选：苯唑西林或氯唑西林单用或联合利福平、庆大霉素。 替代：头孢唑啉或头孢呋辛、克林霉素、复方磺胺甲恶唑、氟喹诺酮类。 MRSA： 首选：（去甲）万古霉素单用或联合利福平或奈替米星。 替代：(须经体外药敏试验)氟喹诺酮类、碳青霉烯类或壁霉素。 (2)肠杆菌科(大肠杆菌、克雷伯杆菌、变形杆菌、肠杆菌属等) 首选：第二、三代头孢菌素联合氨基糖苷类（参考药敏试验可以单用）。 替代：氟喹诺酮类、氨曲南、亚胺培南、β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂。 (3)流感嗜血杆菌： 首选：第二、三代头孢菌素、新大环内酯类、复方磺胺甲恶唑、氟喹诺酮类。 替代：β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂（氨苄西林/舒巴坦钠、阿莫西林/克拉维酸）。 (4)铜绿假单胞菌： 首选：氨基糖苷类、抗假单胞菌β内酰胺类（如哌拉西林/他佐巴坦、替卡西林/克拉维酸、美洛西林、头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦钠等）及氟喹诺酮类。 替代：氨基糖苷类联合氨曲南、亚胺培南。 (5)不动杆菌： 首选：亚胺培南或氟喹诺酮类联合阿米卡星或头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦钠。 (6)军团杆菌： 首选：红霉素或联合利福平、环丙沙星、左氧氟沙星。 替代：新大环内酯类联合利福平、多西环素联合利福平、氧氟沙星。 (7)厌氧菌： 首选：青霉素联合甲硝唑、克林霉素、β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂。 替代：替硝唑、氨苄西林、阿莫西林、头孢西丁。 (8)真菌： 首选：氟康唑，酵母菌（新型隐球菌）、酵母样菌（念珠菌属）和组织胞浆菌大多对氟康唑敏感。两性霉素B抗菌谱最广，活性最强，但不良反应重，当感染严重或上述药物无效时可选用。 替代：5－氟胞嘧啶（念珠菌、隐球菌）；咪康唑（芽生菌属、组织胞浆菌属、隐球菌属、部分念珠菌）；伊曲康唑（曲菌、念珠菌、隐球菌等）。 (9)巨细胞病毒： 首选：更昔洛韦单用或联合静脉用免疫球蛋白（IVIG）、或巨细胞病毒高免疫球蛋白。 替代：磷甲酸钠。 (10)卡氏肺孢子虫： 首选：复方磺胺甲恶唑，其中 SMZ 100mg·kg-1·d-1、TMP 20mg·kg-1·d-1 ，口服或静脉滴注，q6 h。 替代:戊烷脒2~4 mg·kg-1·d-1 , 肌注; 氨苯砜, 100mg·d-1联合TMP20 mg·kg-1·d-1 ,口服，q6 h。 4.1.4疗程 抗感染治疗疗程根据病情轻重、感染获得来源、病原体种类和宿主免疫功能状态等有所不同，轻、中度肺炎可在症状控制后3～7 d停药，病情较重者常需1～2 w，金葡萄肺炎、免疫抑制宿主、老年人肺炎疗程适当延长，吸入性肺炎或伴肺脓肿形成、真菌性肺炎时，总疗程则须数周至数月，抗感染治疗2～3 d后，若临床表现无改善甚或恶化，应调换抗感染药物，若已有病原学检查结果，则根据病原菌体外药敏试验选用敏感的抗菌药物。以下是一般的建议疗程。流感嗜血杆菌10－14 d，肠杆菌科细菌、不动杆菌14－21 d，铜绿假单胞菌21－28 d，金黄色葡萄球菌21－28 d，其中MRSA可适当延长疗程。卡氏肺孢子虫14－21 d，军团菌、支原体及衣原体14－21 d。 4.2 治疗药物的相互作用 抗感染治疗过程中各种抗菌药物之间，抗菌药物与其它药物之间均可能发生相互作用，甚至有配伍禁忌，应特别引起重视。 4.2.1抗菌药物相互之间可有累加、协同或拮抗作用 两种抗菌药物联合的结果，相当于两者作用相加的总和时称为累加作用或相加作用，这是一种较常见的现象。如两药合用时所得的效果比两药作用相加时为好，则称协同作用，抗拮作用乃指两者合用时其作用互有抵消。此种现象最少见。 根据抗菌药物的杀菌特性一般将其分为四大类，第一类为繁殖期杀菌剂（如青霉素类、头孢菌素类等）；第二类为静止期杀菌剂（如氨基糖苷类、多粘菌素类等）；第三类为快效抑菌剂（如四环素类、氯霉素类、大环内酯类等）；第四类为慢效抑菌剂（如磺胺药、环丝氨酸等）。第一类和第二类合用常可获得协同作用，因前者可破坏细菌细胞壁的完整性，使后者易于进入细胞内作用靶位。故临床常将(内酰胺类抗生素与氨基糖甙类联合使用，以提高抗菌活性，减少各自副作用。第三类药物可迅速阻断细菌细胞的蛋白质合成，使细菌基本处于静止状态。因此与第一类合用时有导致后者活性减弱的可能。动物实验发现，青霉素与四环素类或氯霉素合用时的对象如为青霉素敏感株，则青霉素的抗菌活性即有可能受到干扰，但当青霉素剂量增大至具完全保护性时，或先用青霉素而继以四环素类等，则不会出现这一现象。此外，新近有研究发现大环内脂类药物可破坏铜绿假单胞菌的生物膜，有利于其它抗菌药物渗入细菌细胞内而发挥抗菌活性。第三类与第二类合用可获得累加或协同作用。第三类和第四类合用常可获得累加作用。第四类与第三类不同，对第一类的抗菌活性无重要影响，合用后有时可产生累加作用。 4.2.2抗生素的酶促或酶抑作用 肝脏含有代谢药物的酶系，是药物的主要代谢器官，而许多抗菌药物可增加药酶的合成即具有酶诱导即酶促或酶抑作用，从而影响其它药物的药理作用，例如大环内脂类、四环素类、磺胺药、氯霉素、异烟肼、氟喹诺酮类等具有酶抑作用，可使口服降糖药、抗凝剂、苯妥因钠等的作用加强，并可提高地高辛、氨茶硷等药物的浓度，易出现中毒反应。氟喹诺酮类中以依诺沙星对茶硷类的影响最突出，其次为环丙沙星、诺氟沙星，可使茶硷的血浓度增高而有癫痫发作危险。大环内脂类与雌性激素、避孕药合用可增加肝毒性（胆汁淤积），与卡马西平合用可增加神经毒性。而利福平具有“酶促”作用，可加快上述药物的代谢，降低血药浓度。 4.2.3氨基糖甙类药物具有肾、耳毒性，当与多肽抗生素（万古霉素、多粘菌素）、两性霉素B、第一代头孢菌素（头孢噻吩、头孢唑啉）及髓襻利尿剂合用时可加重肾、耳毒性。尿碱化剂可加强该类药物在尿中的活力而维生素C则可使其在尿中的活力减弱。此外，氨基糖甙类、多粘菌素类与挥发性麻醉剂、神经肌肉阻滞剂（箭毒）、高剂量镁盐合用易发生肌肉麻痹呼吸抑制。 4.2.4氟喹诺酮类、四环素类等抗菌药物不宜与含铝、镁、钙、铋等二价或三价金属离子的药物以及铁剂、抗胆碱药或牛奶同服，因可通过鳌合作用或其它机制形成不易溶解的复合物而影响其吸收。 4.2.5当静脉应用抗菌药物时，抗菌药物之间，抗菌药物与血管活性药物、葡萄糖、氢化可的松、肝素、维生素B及C之间可能发生相互作用或配伍禁忌，发生变色、混浊、沉淀等，从而使抗菌药物的活力受影响，例如，体外动物实验已证实(内酰胺类（尤其是羧苄西林）与氨基糖甙类同瓶静脉滴注时，前者可使后者失活，此外，羧苄西林的静注液为酸性时将缓慢失去活性，在氨基酸液中尤易降解。因此，抗菌药物以单独静脉滴注为宜。