香料基础化学第14章精细有机合成路线设计基本方法与评价

第十四章精细有机合成路线设计基本方法与评价第一节逆向合成法及其常用术语一、逆向合成法的概念所谓逆向合成法指的是在设计合成路线时，由准备合成的化合物（常称为目标分子或靶分子）开始，向前一步一步地推导到需要使用的起始原料。这是一个与合成过程相反方向的途径，因而称为逆向合成法。逆向合成法并非实际合成，而是为了设计合成目标分子的分析推理的思路。逆向合成法是精细有机路线设计的重要思想方法。逆向合成由目标分子出发向“中间体”、“原料”方向进行思考、推理，通过对分子结构进行分析、切断（拆开），能够将复杂的分子结构逐渐简化，只要每步逆推得合理，就可以得出合理的合成路线。这种思考程序通常表示为：目标分子中间体起始原料。双线箭头“”表示“可以从后者得到”，它与反应式中“”所表示的意义恰好相反。第一节逆向合成法及其常用术语从目标分子出发，运用逆向合成法往往可以得出几条合理的合成路线。但是，合理的合成路线并不一定就是生产上适用的路线，还需对它们进行综合评价，并经生产实践的检验，才能确定它在生产上的使用价值。在逆向合成中所涉及的“原料”、“试剂”、“中间体”都是相对而言的，因为从构成目标分子骨架的本质来看，它们都是组成骨架的结构单元，唯一的区别是“原料”和“试剂”均为市场上容易购得的脂肪族化合物或芳香族化合物，而“中间体”通常需要自行合成。第一节逆向合成法及其常用术语二、逆向合成法常用术语1．合成子与合成等效剂（1）合成子在逆向合成法中，将拆开的目标分子或是中间体所得到的各个组成结构单元（碎片）称为合成子。例如：上面拆开后的(CH3)2C＋—OH和－CN即为合成子。合成子可以是离子形式，也可以是自由基形式和周环反应所需的中性分子，但因大多数碳碳键是通过离子型缩合反应而形成的，故离子合成子是最常见的一种合成子形式。合成上，根据其亲电或亲核性质，可把合成子分为亲电性或还原性（接受电子的）和亲核性或氧化性（供电子的）两种。前者称为a-合成子，如(CH3)2C＋—OH；后者称为d-合成子，如－CN。第一节逆向合成法及其常用术语（2）合成等效剂能够起合成子作用的试剂即为合成等效剂。例如：a-合成子，如(CH3)2C＋—OH的等价试剂是(CH3)2C=O，d-合成子－CN的等价试剂可以是KCN或NaCN。表15-1列出了一些不同类型合成子及其等效试剂。第一节逆向合成法及其常用术语合成中间体是合成中的一个实际分子，它含有完成合成反应所需要的官能团以及控制因素。在某些场合，中间体与合成等效剂是同一化合物。第一节逆向合成法及其常用术语2．逆向切断、逆向连接及逆向重排（1）逆向切断用切断化学键的方法把目标分子骨架剖析成不同性质的合成子，称为逆向切断（记作DIS）。它是简化目标分子的基本方法。通常在被切断的位置上可划一曲线表示，如：第一节逆向合成法及其常用术语（2）逆向连接将目标分子中两个适当碳原子用新的化学键连接起来称为逆向连接，记作CON。它是实际合成中氧化断裂反应的逆向过程。例如：（3）逆向重排把目标分子骨架拆开和重新组装称为逆向重排，记作REARR。它是实际合成中重排反应的逆向过程。例如：第一节逆向合成法及其常用术语3．逆向官能团变换（1）逆向官能团互换（FGI）将目标分子中的一种官能团逆向变化为另一种官能团，而具有此官能团的化合物本身就是原料或较容易制备。例如：（2）逆向官能团添加（FGA）即在目标分子的一适当位置增加一官能团。例如：（3）逆向官能团除去（FGR）指在目标分子中有选择的除去一个或几个官能团，使分子简化，这是逆向分析常用的方法。例如：第一节逆向合成法及其常用术语在合成设计中应用上述变换的主要目的是：第一，将目标分子变换成在合成上比母体化合物更易制备的前体化合物，该前体化合物构成了新的目标分子，称为变换靶分子；其次，为了作逆向切断、连接或重排变换，必须将目标分子上原来不适用的官能团变换成所需的形式，或暂时添加某些必要的官能团；第三，添加某些活化基、保护基、阻断基或诱导基，以提高化学、区域或立体选择性。第二节逆向合成路线设计技巧一、逆向切断的原则1．应有合理的切断依据正确的切断应以合理的反应机理为依据，按照一定机理进行的切断才会有合理的合成反应与之对应；切断是手段，合成才是目的，因此切断后要有较好的反应将其连接。例如：很显然，b路线不可行，因为硝基苯很难发生付-克酰化反应。a路线是合理的路线。按a路线还可往前推导：第二节逆向合成路线设计技巧2．应遵循最大程度简化原则在目标分子的合成中有两种可能：这两种可能的合成路线都具有合理的机理。但a路线切断一个碳原子后，留下的却是一个不易得到的中间体，还需要进一步的切断。b路线将目标分子切断成易得的原料丙酮和环己基溴，所以b的合成路线较a短，符合最大简化原则，是较好的切断。第二节逆向合成路线设计技巧3．应遵循原料易得原则如果切断有几种可能时，应选择合成步骤少、产率高、原料易得的。例如：a路线和b路线都可采用，但b路线原料较a路线原料易得。其合成路线为：第二节逆向合成路线设计技巧二、逆向切断的技巧1．优先考虑碳架的形成有机化合物是由骨架、官能团和立体构型三部分构成，其中立体构型并不是每个有机化合物都具备的。因此，对于拟合成目标分子的结构设计也主要包含三个方面，即：①碳架的建立；②官能团的转化；③立体化学的选择性和控制。其中碳架的建立和官能团引入是设计合成路线最基本的两部分，无疑，碳架的建立是设计合成路线的核心。这是因为有机化合物是碳氢化合物及其衍生物，其骨架是碳架；官能团虽然很重要，决定着化合物的主要性质，但它毕竟是附着在碳架上，碳架不建立起来，官能团也就没有了归宿。但目标分子碳架的形成却不能脱离官能团的作用，因为碳-碳键的形成反应就发生在官能团上或受官能团影响而活化的部位上（如双键α的位或羰基上）。由此可见，要发生碳-碳成键反应，前体分子中必须要有成键所需的官能团存在。例如：醛基是合成下面目标分子的必备官能团：第二节逆向合成路线设计技巧一般说来，在考虑碳架的建立时，必须考虑通过什么反应形成新的碳-碳键，这与官能团的转化是密切相关的。通常要尽可能选择靠近官能团的位置形成新的碳-碳键，以利于合成反应的进行。第二节逆向合成路线设计技巧2．碳-杂键优先切断碳-杂键因有极性往往不如碳-碳键稳定，并且在合成时此键也易于生成。因此在合成一个复杂分子时，常将碳-杂键的形成放在最后几步完成。但在逆向合成分析时，合成方向后期形成的碳-杂键，应先行考虑切断。【例15-1】：设计目标分子的合成路线。分析：切断目标分子中的碳-氧杂键，并进行官能团转换：第二节逆向合成路线设计技巧合成路线为：第二节逆向合成路线设计技巧3．目标分子活性部位应先切断目标分子中官能团部位和某些支链部位可先切断，因为这些部位往往是最活泼、最易成键的地方。【例15-2】：设计的合成路线。分析：找出目标分子中的支链部位，并进行官能团转换及切断：第二节逆向合成路线设计技巧合成路线：第二节逆向合成路线设计技巧4．添加辅助基团后切断有些化合物结构上没有明显的官能团，或没有明显可切断的键。这种情况下，可以在分子的适当位置添加某个官能团，以便于找到逆向变换的位置及相应的合成子。但同时应考虑到这个添加的官能团在正向合成时易被除去，否则不能添加。【例15-3】：设计的合成路线。分析：分子中无明显的官能团可利用，但在环已基上添加一个双键可帮助切断。第二节逆向合成路线设计技巧合成路线为：第二节逆向合成路线设计技巧5．回推到适当阶段再切断有些分子可以直接切断，但有些分子却不能直接切断，或经切断后得到的合成子在正向合成时没有合适的方法连接起来。此时应将目标分子回推到某一替代的目标分子再行切断。经过逆向官能团转换或连接或重排，将目标分子回推到某一替代的目标分子是常用的方法。例如，在合成时，若从A处切断，所得到的两个合成子中，C(—)H2CH2OH合成子找不到其等价试剂。如果将目标分子变换为后,再在B处切断，就可以由两分子乙醇经醇醛缩合方便地连接起来了。第二节逆向合成路线设计技巧【例15-4】：设计的合成路线。分析：目标分子中苯环上有一烯丙基，故可以由苯基烯丙基醚经Claisen重排得到。合成路线为：第二节逆向合成路线设计技巧6．利用分子的对称性切断有些目标分子具有对称面或对称中心，利用分子的对称性可以使分子结构中的相同部分同时接到分子骨架上，从而使合成问题得以简化。【例15-5】：设计目标分子的合成路线。分析：第二节逆向合成路线设计技巧合成路线为：有些目标分子本身并不具有对称性，但是经过适当的变换和切断，即可以得到对称的中间物，这些分子被认为是存在潜在的分子对称性。第二节逆向合成路线设计技巧【例15-6】：设计(CH3)2CHCH2COCH2CH2CH(CH3)2的合成路线。分析：靶分子本身不是对称性分子。但若认为分子中碳基由炔烃与水加成而得，则可以变换成一对称分子，即：第二节逆向合成路线设计技巧三、几类常见物质的逆向切断技巧1．单官能团物质的逆向切断（1）醇类及其衍生物的逆向切断在种类繁多的有机化合物中，醇、酚、醚、醛、酮、胺、羧酸及其衍生物是最基本的几类。其中醇是最特殊、最重要的一种，因为它是连接烃类化合物如烯烃、炔烃、卤代烃等与醛、酮、羧酸及其衍生物等羰基化合物的桥梁物质。所以，醇的合成除了本身的价值外，它还是进一步合成其他有机物的中间体。合成醇最常用、最有效的方法是利用格氏试剂和羰基化合物的反应，但切断的方式要视目标分子的结构而定，一般要在与目标分子羟基邻近的碳原子上进行。第二节逆向合成路线设计技巧【例15-7】：设计的合成路线。分析：合成路线：总结：包含对称结构单元的醇，采用多处同时切断的方式可简化合成路线，原料是格氏试剂和酯。第二节逆向合成路线设计技巧【例15-8】：设计的合成路线。分析：合成路线：许多有机化合物都可回推到醇，然后按醇的切断方法来设计它的合成路线。第二节逆向合成路线设计技巧【例15-9】：试设计的合成路线。分析：此目标分子是烯烃，但可回推到醇，然后按醇的切断方式进行切断。合成：第二节逆向合成路线设计技巧【例15-10】：从C6H5—Br和CH2=CH2合成。分析：目标分子为酯。因此，可先将其转换为醇，然后进行切断。可有三种切断方式：按照醇的分割原则，应选择①或②，但②的切断与原料C6H5—Br不符，因此选择①，则切断如下：第二节逆向合成路线设计技巧合成路线：酮可由仲醇氧化得到，羧酸可由伯醇氧化得到，因此酮、羧酸的合成路线设计亦可参考醇的切断方法。第二节逆向合成路线设计技巧其他常见官能团之间的相互转化可以简单归纳如下：第二节逆向合成路线设计技巧（2）羧酸的逆向切断羧酸也是一类重要的有机物，有了羧酸，羧酸衍生物就很容易制备。羧酸的合成除了先回推到醇再切断的路线外，还有两种方法可利用，一种是利用格氏试剂与二氧化碳反应制备羧酸，另一种是利用丙二酸二乙酯与卤代烃反应制备羧酸。【例15-11】：试设计的合成路线。分析：第二节逆向合成路线设计技巧显然，两种方案均为合理路线，但a路线比b路线短，因为a路线更符合最大简化原则，所以a比b更好。合成：第二节逆向合成路线设计技巧2．双官能团化合物的逆向切断当一个分子中含有两个官能团时，最好的切断方法是同时利用这两个官能团的相互关系。双官能团化合物主要包括1,2-、1,3-、1,4-、1,5-、1,6-二官能团物等。（1）1,2-二官能团物下面仅介绍以下两类物质的逆向切断。①1,2-二醇。1,2-二醇类化合物通常用烯烃氧化来制备，故切断时1,2-二醇先回推到烯烃再进行切断。如果是对称的1,2-二醇，则利用两分子酮的还原偶合直接制得，偶合剂是Mg-Hg-TiCl4。第二节逆向合成路线设计技巧【例15-12】：试设计的合成路线。分析：合成：第二节逆向合成路线设计技巧②α-羟基酮。α-羟基酮是利用醛、酮与炔钠的亲核加成反应，然后叁键水合制得。其逆向切断方式如下：此外，还能利用双分子酯的偶姻反应（酮醇缩合反应）来合成。第二节逆向合成路线设计技巧（2）β-羟基羰基化合物和α,β-不饱和羰基化合物的逆向切断β-羟基羰基化合物属于一种1,3-二官能团化合物，由于它很容易脱水生成α,β-不饱和羰基化合物，所以在此将二者的逆向切断放在一起讨论。对于β-羟基羰基化合物可作如下切断：负离子b恰好是羰基化合物a的烯醇负离子。a在弱碱下则可转化成负离子b，所以β-羟基碳基化合物可由醇醛缩合而得。第二节逆向合成路线设计技巧α,β-不饱和羰基化合物可由β-羟基羰基化合物脱水得到。两摩尔醛的醇醛缩合反应中，一摩尔醛提供羰基，另一摩尔醛提供活化了的α-氢。所以凡能使α-氢活化的强吸电子基团的化合物都能适用于本反应。例如：β-羟基醛或酮分子中α-氢原子具有活泼性，容易脱水而生成α,β-不饱和碳基化合物。在浓的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中，芳醛和含有两个α-氢原子的脂肪族醛或酮缩合生成α,β-不饱和醛和酮。在仲胺催化剂存在下，醛或酮与含有活泼亚甲基的丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯等发生脱水缩合反应，也生成α,β-不饱和羰基化合物。第二节逆向合成路线设计技巧以上两类反应的共同特点是：因此，α,β-不饱和羰基化合物可按如下方法切断拆开。第二节逆向合成路线设计技巧【例15-13】：设计目标分子的合成路线。分析：目标分子是一个α,β-不饱和内酯，打开内酯环，可得到α,β-不饱和羰基化合物，而γ或δ-羟基酸受热很容易形成内酯环。的合成等效剂为丙二酸，最后环化和脱羧可同时发生。合成路线：第二节逆向合成路线设计技巧（3）二羰基化合物的逆向切断二羰基化合物包括1,3-、1,4-、1,5-和1,6-二羰基化合物。以下仅介绍1,3-二羰基化合物的逆向切断技巧，其他类型化合物的切断，可参考有关籍。Claisen缩合反应是切断1,3-二羰基化合物的依据。Claisen缩合反应包括Claisen酯缩合、酮酯缩合、腈酯缩合等，这些缩合分别得到结构上略有差异的化合物，但最终都能生成1,3-二羰基化合物，因此目标化合物可切断为酰基化合物和α-氢试剂两种合成等效剂：酰化试剂有：H—CO—OEt，CH3CO—OEt，EtO—CO—OEt，EtOCOCH2—CH2COOEt。提供α-氢的试剂有：醛、酮、酯、腈。第二节逆向合成路线设计技巧【例15-14】：设计的合成路线。分析：这是一个β-酮酸酯，可以考虑利用Claisen酯缩合反应来合成。合成：第二节逆向合成路线设计技巧【例15-15】：设计的合成路线。分析：目标分子是丙二酸酯的衍生物，也属于1,3-二碳基化合物。合成：第三节导向基和保护基的应用一、导向基及其应用在有机合成中，为了使反应在反应物分子的预定位置上发生，常在反应物分子上引入一个控制单元，这个控制单元称为导向基，也称为控制基。显然，导向基的作用是将反应导向在指定的位置；此外，一个好的导向基还应具有容易生成、容易去掉的功能。根据引入的导向基的作用不同，可分为如下三种形式。1．活化导向在分子中引入一个活性基作为控制单元，把反应导向指定的位置称为活化导向。利用活化作用来导向，是导向手段中使用最多的。第三节导向基和保护基的应用【例15-16】：设计1,3,5-三溴苯的合成路线。分析：该合成问题是在苯环上引入特定基团。苯环上的亲电取代反应中，溴是邻、对位定位基，现互为间位，显然不可由本身的定位效应而引入。它的合成就是引进一个强的邻、对位定位基——氨基做导向基，使溴进入氨基的邻、对位，并互为间位，然后将氨基去掉。合成路线：在延长碳链的反应中，还常用—CHO、—COOC2H5、—NO2等吸电子基作为活化基来控制反应。第三节导向基和保护基的应用【例15-17】：设计CH3COCH2CH2—Ph的合成路线。分析：若以丙酮为起始原料，可引入一个—COOC2H5，使羰基两旁α-C上的α-H原子的活性有较大的差异。所以合成时使用乙酰乙酸乙酯，等苄基引进后将酯水解成酸，再利用丙酮酸易于脱羧的特性将活化基去掉。合成路线：第三节导向基和保护基的应用2．钝化导向活化可以导向，钝化一样可以导向。【例15-18】：设计对溴苯胺的合成路线。分析：氨基是一个很强的邻、对位定位基，溴化时易生成多溴取代产物。为避免多溴代反应，必须降低氨基的活化效应，也即使氨基钝化到一定程度。这可以通过在氨基上乙酸化而达到此目的。乙酰氨基（—NHCOCH3）是比氨基活性低的邻、对位基，溴化时主要产物是对溴乙酸苯胺，然后水解除去乙酰基后即得目标分子。合成路线：第三节导向基和保护基的应用【例15-19】：设计邻氯甲苯的合成路线。分析：甲苯氯化时；生成邻氯甲苯和对氯甲苯的混合物，它们的沸点非常接近（常压下分别为159℃和162℃），分离困难。合成时，可先将甲苯磺化，由于—SO3H体积较大，只进入甲基的对位，将对位封闭起来，然后氯化，氯原子只能进入甲基的邻位，最后水解脱去—SO3H，就可得很纯净的邻氯甲苯。合成路线：第三节导向基和保护基的应用二、官能团的保护在含有多官能团化合物的合成中，若与某官能团进行反应的试剂能影响另外的官能团时，最好的方法是在不希望反应的官能团上暂时引入保护性基团（称为保护基），将其有选择性地保护起来，待某官能团与试剂反应后，再将保护基除去。因此作为保护基必须具备下列要求：（1）对不同的官能团能选择性保护；（2）引入、除去保护基的反应简单，产率高，而且其他官能团不受影响；（3）可经受必要的和尽可能多的试剂的作用，所形成的衍生物在反应条件下是稳定的。一个合适的保护基对于合成的成败至关重要。不同的化合物，其保护的理由不同，保护的方法也不相同。一般常用的官能团保护的反应归纳如下：第三节导向基和保护基的应用1．羟基的保护醇容易被氧化、酸化和卤化，仲醇和叔醇还容易脱水。因此，在欲保留羟基的一些反应中，需要将醇类转变成醚类、缩醛或缩酮类以及酯类等保护起来。将醇羟基转变成醚类的主要形式有甲醚、叔丁醚、苄醚和三苯基甲醚等。（1）酯化法由于酯在中性和酸性条件下比较稳定，因此可用生成酯的方法保护羟基。常用的保护基是乙酰基。反应后，保护基可用碱性水解的方法除去。第三节导向基和保护基的应用（2）苄醚法苄醚在碱性条件下是稳定的，反应完成后可在Pd-C催化剂上低压加氢氢解还原。如用硫酸二甲酯与醇反应生成甲醚来保护羟基，则还原时需用强酸氢碘酸。（3）四氢吡喃醚法醇的四氢吡喃醚能耐强碱、格氏试剂、烷基锂、氢化镁铝、烷基化和酰基化试剂等。因此，此法应用十分广泛。醇与二氢吡喃在酸存在下反应即可引入四氢吡喃基，反应完成后在温和的酸性条件下水解，去除保护基。第三节导向基和保护基的应用2．氨基的保护胺类化合物的氨基容易发生氧化、烷基化、酰基化以及与醛、酮缩合等反应，对氨基的保护是阻止这些反应的发生。（1）氨基酰化氨基酰化是保护氨基的常用方法。一般，伯胺的单酰基化已足以保护氨基，使其在氧化中保持不变，保护基可在酸或碱性条件下水解除去。二元羧酸与胺形成的环状双酰衍生物是非常稳定的，能提供更安全的保护。常用的酰化剂是丁二酸酐、邻苯二甲酸酐。第三节导向基和保护基的应用（2）用烷基保护用烷基保护氨基，主要是用苄基和三苯甲基，尤其是三苯甲基的空间位阻作用对氨基有很好的保护作用，而又很容易脱除。第三节导向基和保护基的应用3．羰基的保护醛、酮中的羰基可发生氧化、还原以及各种亲核加成反应，是有机化学中最容易发生反应的官能团。对醛、酮羰基保护的方法有许多，但最重要是的形成缩醛和缩酮。乙二醇、乙二硫醇是常用的碳基保护剂，它们与醛、酮作用生成的环缩醛、环缩酮，对还原试剂（如钠的醇溶液、钠的液氨溶液、硼氢化钠、氧化铝锂）、催化加氢、中性或碱性条件下的氧化剂以及各种亲核试剂都很稳定，因此可在这些反应中保护羰基。缩醛或缩酮对酸敏感，甚至很弱的草酸或酸性离子交换树脂都能有效地脱去保护基，过程为：第三节导向基和保护基的应用4．羧基的保护羧基由羰基和羟基复合而成。由于复合后羟基与羰基组成p-π共轭，从而使羰基的活性降低，羟基的活性升高，因此羧基的保护实际上是羟基的保护，通常用形成酯的形式来保护羧基，如甲酯或乙酯，不过除去甲酯或乙酯需要较强的酸或碱。为此，可采用叔丁酯（可用弱酸除去）、苄酯（可用氢解还原除去）等形式，这些酯可由相应羧酸的酰氯与醇来制得。一般流程为：第三节导向基和保护基的应用5．碳碳不饱和键的保护烯烃易被氧化、加成、还原、聚合、移位，是最易发生反应的官能团之一。炔烃反应活性较烯烃稍弱。将烯烃首先与卤素反应转变为1,2-二卤化物，以后可用锌粉在甲醇、乙醇或乙酸中脱卤再生出碳碳双键。此反应条件温和，生成烯烃时没有异构化及重排等副反应，因此可用于带烯键化合物氧化其他基团时保护双键。炔烃与卤素加成生成四卤化物，用上述方法也可脱卤再生炔烃。第四节合成路线的评价一、合成步数与反应总收率合成路线的长短直接关系到合成路线的价值，所以对合成路线中反应步数和反应总收率的计算是评价合成路线的最直接、最主要的标准。这里，反应的总步数指从所有原料和试剂到达目标分子所需反应步数之和；总收率是各步收率的连乘积。通常预测或计算一个合成路线的反应总收率应从以下几个方面进行考虑。首先，在对合成反应的选择上，要求每个单元反应尽可能具有较高的收率。第四节合成路线的评价标准其次，应尽可能减少反应步骤。因为每一步反应都有一定的损失，反应步骤增多，则总收率必将大大降低，若各步反应收率不高时，其总收率将降低得更为严重；同时合成中原料和人力消耗也将增大。反应步骤的增多还会导致生产周期的延长、操作步骤的繁杂，甚至会失去合成的价值。合成步数与总收率的关系见表15-2。从表15-2可以清楚地看到，即使每步反应收率较高，经过5步以上的总收率已相当低，因此，在有机合成路线设计上，一般说来超过5步的反应，实际应用价值已不大，需另选其他路线，除非是特殊需要的产品。第四节合成路线的评价标准第三，在合成反应的选择上，必须尽可能避免和控制副反应的发生。因为副反应不但降低收率，而且会造成分离和提纯上的困难。第四，在合成路线中，反应的排列方式也直接影响总收率。例如：某化合物ABCDEF有两条合成路线，第一条路线是由原料A经5步反应制得ABCDEF，这种反应排列方式称连续法（也称线性法）；第二条路线分别从原料A和D出发，各经2步得中间体ABC和DEF，然后相互反应得ABCDEF，这种反应排列方式称平行法（也称汇合法或收敛法）。假定两条路线的各步收率都为90%，则从总收率的角度考虑，显然选择第二条路线较为适宜。因此，要提高总收率就要减少连续反应数，反应排列方式尽可能采用平行法。第四节合成路线的评价标准路线一：A—→(B)AB—→(C)ABC—→(D)ABCD—→(E)ABCDE—→(F)ABCDEF总收率=(90%)5=59%路线二：总收率=(90%)3=73%第四节合成路线的评价标准二、原料和试剂的选择原料和反应试剂是有机合成的基础，原料和试剂选择适当，有机合成才具有实际意义。因此，选择合成路线时，首先应考虑每一合成路线所用的原料和试剂的来源、价格及利用率。原料和试剂的利用率包括骨架和官能团的利用程度，这主要取决于原料的结构、性质及所进行的反应。即所采用的原料尽可能少一些，结构的利用率尽可能高一些。原料和试剂的价格直接影响到产品的成本。对于准备选用的那些合成路线，应根据操作方法初步列出的原料和试剂的名称、规格、单价算出单耗，进而计算出各种原材料的成本和总成本，以资比较。第四节合成路线的评价标准此外，原料和试剂的供应和贮运问题也不容忽视，特别是合成一些产量较大的品种，有些原料一时得不到供应，则应考虑自行生产。原料及试剂的性质、规格、供应情况和生产厂家，可从各种化工原料和试剂目录和手册查阅得到。由于有机原料数量很大，较难掌握，因此，对在有机合成上怎样才算原料选择适当，通常可以简单地归纳为如下几条。第四节合成路线的评价标准（1）一般小分子比大分子容易得到，直链分子比支链分子容易得到。脂肪族单官能团化合物，小于六个碳原子的通常是比较容易得到的，例如小于六个碳原子的醛、酮、羧酸及其衍生物、醇、醚、胺、溴代烷和氯代烷等。至于低级的烃类，如三烯一炔（乙烯、丙烯、丁烯和乙炔）则是基本化工原料，可由生产部门得到供应。（2）脂肪族多官能团化合物比较容易得到，而且在有机合成中常用的有：CH2=CH—CH=CHR，（R=H或CH3）；X(CH)nX，（X=Cl或Br，n=1～6）；HO—(CH2)n—OH，（n=2～4，6）；H2N—(CH2)n—NH2，（n=2～4，6）；CH3COCH2COCH3；ROOC(CH)2～4COOR；ROOC—COOR；环氧乙烷；CH(COOR)2；XCH2COOR；CH3COCH2COOR；NCCHCOOR；CH2=CHCN；CH2=CHCOCH3。第四节合成路线的评价标准（3）脂环族化合物中环戊烷、环己烷及其单官能团衍生物较易得到，其中常见的为环己烯、环己醇和环己酮。环戊二烯也有工业来源。（4）芳香族化合物中苯、甲苯、二甲苯、萘及其直接取代衍生物（—NO2、—X、—SO3H、—R、—COR等），以及由这些取代基容易转化成的化合物（—OH、—OR、—NH2、—CN、—COOH、—COOR、—COX、—CONH2及—CHO等）均容易得到。（5）杂环化合物中含五元环及六元环的杂环化合物及其取代衍生物较易获得。第四节合成路线的评价标准三、中间体的分离与稳定性任何一个两步以上的有机合成路线过程都会有中间体生成，一个理想的中间体应稳定存在且易于纯化。一般而言，一条合成路线中若存在两个或两个以上相继的不稳定中间体，合成就很难成功。所以在选择合成路线时，应尽量少用或不用存在对空气、水气敏感或纯化过程繁杂、纯化损失量大的中间体的合成路线。例如：在实验室有机合成，有机金属化合物是一类非常有用的合成试剂，它们能发生许多选择性很高的反应，使一些常规方法难以进行的反应变为易于实现。但是有机金属化合物在工业生产上的应用却并不广泛，这主要是因为它们在通常条件下是很活泼的。第四节合成路线的评价标准四、过程装备条件在有机合成路线设计时，应尽量避免采用复杂、苛刻的过程装备条件，如需在高温、高压、低温、高真空或严重腐蚀等条件下才能进行的反应。因为上述条件下的反应，就需要用特殊材质、特殊设备，大大提高了投资和生产成本，也给设备的管理和维护带来一系列复杂问题。当然对于那些能显著提高收率、缩短反应步骤和时间，或能实现机械化、自动化、连续化，显著提高生产力以及有利于劳动保护和环境保护的反应，即使设备要求高些、复杂些，也应根据情况予以考虑。第四节合成路线的评价标准五、安全生产及环境保护在许多精细有机合成反应中，经常遇到易燃、易爆和有剧毒的溶剂、原料和中间体。为了确保安全生产和操作人员的人身健康和安全，避免国家和人民财产受到不必要的损失，在进行合成路线设计和选择时，应尽量少用或不用易燃、易爆和有剧毒的原料和试剂，同时还要密切关注合成过程中一些中间体的毒性问题。若必须采用易燃、易爆和有剧毒物质时，则需要提出妥善的安全技术要求，并就劳动保护、安全生产制定相应的技术措施和，防止事故的发生、避免不必要的经济损失。在生产操作中，合成操作人员必须严格遵守工艺操作规程、安全防范规定和劳动纪律，按照科学规律，以高度认真负责的态度进行操作，避免和减少不必要的事故发生，实现安全生产。第四节合成路线的评价标准合成路线和方法的选择，要优先考虑废物排放量少、容易处理的路线，对于“三废”（即废气废水废渣）排放量大、危害严重、处理困难的合成路线应坚决摒弃。在设计合成路线时，应同时考虑“三废”的处理方法。“三废”的处理过程不应产生新的污染。近年来，在有机合成中提出了原子利用率和E-因子的分析和估价，以此综合考虑对原料的选取、能量的消耗，以及废料的环境商值EQ等，探索新的合成工艺。所谓E-因子，其定义是每生产1kg目的产品的同时，产生的废物的量，即E-因子=废料质量／产品质量。表15-3列出了不同生产部门生产中环境所能接受E-因子的大小。第四节合成路线的评价标准环境商值EQ是综合考虑废物的排放量和废物在环境中的毒性行为，用以评价各种合成方法相对于环境的好坏。环境商值EQ＝E×Q。式中E即E-因子，Q是根据废物在环境中的行为，给出的对环境的不友好度。例如，若无害的NaCl和(NH4)2SO4的Q定为1，则有害的重金属离子的盐类基于其毒性的大小，其Q为100～1000。环境商值越高，废物对环境的污染也就越严重。环境商值的大小是衡量和选择合理的有机合成工艺的重要因素。第四节合成路线的评价标准降低EQ值，就要减少生产工艺过程中废物的排放量，提高合成工艺中的原子利用率。所谓原子利用率的定义如下式。例如环氧乙烷生产的原子利用率的计算如下所示。氯乙醇生产法：第四节合成路线的评价标准总反应式：原子利用率=44／(44＋111＋18)=5%乙烯催化氧化生产法：原子利用率=100%。因此，除理论产率外，还需要考虑和比较不同的合成方法和途径的原子利用率，这是有关生产过程对环境产生潜在影响的又一评价标准。