第四章 补体系统2012-3-18

第四章补体系统Complement授课人：韩俊峰讲师TEL:15823919105E-mail:han-junfeng@hotmail.com基础部全军免疫学研究所QuestionA血型B血型B血型新鲜血浆会出现什么后果？为什么？补体的发现（19世纪末）霍乱弧菌新鲜正常血清新鲜免疫血清灭活免疫血清灭活免疫血清新鲜正常血清56℃，30分钟细菌不凝集，不溶解细菌凝集，溶解细菌凝集，不溶解+细菌凝集，溶解Nuttall,Buchner的实验：提示：血清中存在两种活性成分：抗体，可引起细菌凝集，耐热；未知血清成分，能够裂解被抗体包被的细菌或细胞，对热敏感。Buchner将在这种热敏感物质命名为alexin（希腊文，意思：没有名字）对热不敏感的特异性抗体热敏感的成分？Y1899年，将这种补充抗体活性的血清成分命名为补体(complement)。PaulEhrlich抗原抗体免疫系统进一步完善了体液免疫理论。Complement:acomplexsystemofproteinsfoundinnormalbloodplasmathatcombinewithAbtodestroypathogenicbacteriaandotherforeigncells.补体(Complement)概念（重点）是由存在于人和动物正常血清、组织液和细胞膜表面的一组由生物大分子组成的连续而分级的激活反应系统（包含30多种血浆蛋白质和膜蛋白）。该系统对热敏感，具有酶活性，一旦激活，可介导一系列重要的生物反应。一、概述重点补体生物合成肝细胞（Hepatocytes）单核/巨噬细胞（Monocyte/Macrophage）造血细胞（Hematopoietic）纤维母细胞（Fibroblasts）内皮细胞（Endothelial）生殖细胞（Reproductive）脂肪细胞（Adipocytes）星细胞（Astrocytes）神经细胞(Neurons)补体固有成分(重点)补体受体补体调节蛋白（一）补体的组成指表达于细胞膜表面能与某些补体成分或补体片段特异性结合的糖蛋白分子，可发挥多种生物学效应。包括：CR1-5、C3aR、C4aR、C5aR等3.补体受体——“通讯兵”ComplementReceptor,CRcellCR补体补体片段及其受体NH2COOHCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCOOHCCCCCCCCCCCCCCCCABCDABCDC3bC4bC3bC3dEBVNH2CR1CR2以C3片段为配体的主要补体受体补体受体统一命名配体细胞分布功能CR1CD35C3b,C4b,iC3bM/Mac/N/Er/Eo/B/T/FDC吞噬、清除免疫复合物；促进裂解C3b、C4bCR2CD21C3d,iC3b，C3dg、EBVB/Ta/FDCB细胞激活辅助受体、EBV受体，FDC捕获抗原CR3CD11biC3bMo/Mp/N/NK吞噬，细胞黏附CR4CD11ciC3bMo/Mp/N/NK吞噬，细胞黏附（二）补体的命名“C”—补体的9种固有成分(C1,C2,…,C9)“因子”—一些替代途径和调节成分(B、D、I因子)“上横线”—具有酶活性的蛋白复合物:（C4b2a）小写英文字母—蛋白酶裂解的片段:(C3a，C3borC5a，C5b)“i”置前——表示灭活的补体成分，如iC3b“R”-补体的受体(CR1orC5aR)一些补体调节蛋白根据其功能命名：如衰变加速因子（DAF），膜辅助蛋白（MCP）等20世纪初，人们揭示了抗体与抗原结合后导致补体活化的经典途径。（classicalpathway）20世纪中叶，LouisPillemer发现了有些条件下，没有抗体存在，补体也能被活化，即替代途径或旁路途径。认为补体是更为原始的天然免疫防御机制。（alternativepathway）近年来，一种新的抗体非依赖途径又被发现，即甘露聚糖结合凝集素（mannan-bindinglectin，MBL）途径。(MBLpathway，MP）二、补体的三条激活途径（一）补体的经典激活途径被人们最早发现，但在种系发生学上最晚第一途径/C1途径激活物:Ag-Ab免疫复合物（IgM或IgG1-3）启动因子：C1（与两个以上补体结合位点结合）激活顺序：C1,4,2,3,5,6,7,8,9作用：在感染的中晚期起作用重、难点内容抗体与抗原结合，暴露补体结合位点。结合抗原前FabFcC1q结合部位关闭CH1CH2结合抗原后C1q结合部位暴露1、启动阶段：激活物的产生与C1活化重、难点内容（2）C1q+2个补体结合位点→C1r活化→C1sC1sC1qC1rC1<40nmAgAbAgC1=C1qr2s2单个IgM分子两个及以上IgG分子C42、活化阶段antibodyC1qr2s2<40nmantigenantigenC4bC4aC1s（1）C1s裂解C4（2）经典C3转化酶C4b2a的形成C4bC2bC1sC4bC2aMg2+C2（3）C3裂解——枢纽性步骤C3C3aC3b经典C3转化酶C4bC2a（4）形成C5转化酶C4b2a3bC5C5bC5aC4bC2aC3b共同终末途径C5转化酶C5C5a+C5b攻膜复合体(MembraneAttackComplex,MAC)3、效应阶段C9C7C8C6C5bC9多聚体MACs的结构C7C6C810-17nmMACs在靶细胞膜表面产生的孔道补体经典激活途径动画演示从种系发育学角度上是最古老的补体活化途径旁路途径/第二途径/C3途径激活物质：某些细菌表面、LPS、酵母多糖、葡聚糖等启动因子：D因子激活顺序：C3，C5，C6，C7，C8，C9作用：在感染早期即发挥作用（二）补体的替代激活途径重、难点内容1、启动阶段（1）C3与水分子形成C3(H2O)C3C3H2OH2O重、难点内容B因子LPSBbBaD因子（2）初始C3转化酶C3（H2O）Bb的形成C3H2OMg2+C3H2O重、难点内容（3）C3b的产生C3C3aC3bBbC3H2O重、难点内容B因子LPSC3bBbBaD因子（4）旁路C3转化酶（C3bBb）的形成pP(properdin，备解素):稳固C3bBbC3b重、难点内容（1）C3裂解，产生更多的C3bLPSC3bBbC3a旁路C3转化酶C3b2、活化阶段C3p重、难点内容LPSC3bBbC3b（2）C5转化酶（C3bBb3b）形成C3bBbC3bp重、难点内容LPSC3bBbC3b（3）C5活化C5转化酶C5C5bC5a重、难点内容共同终末途径C5转化酶C5C5a+C5b攻膜复合体Membrane-AttackComplex（MAC）3、效应阶段C9C8C7C6重、难点内容C3bBb3b——C5转化酶C3bBbP——C3转化酶P(properdin，备解素):稳固C3bBb替代激活途径补体替代激活途径动画演示（三）补体活化的MBL途径激活物：微生物表面的N-氨基半乳糖或甘露糖启动因子：MBL+MASP（MBL相关的丝氨酸蛋白酶）重、难点内容MBL≈C1qMASP-2与C1s同源，MASP-1可以直接裂解C3重、难点内容（三）补体活化的MBL途径激活物：微生物表面的N-氨基半乳糖或甘露糖启动因子：MBL+MASP（MBL相关的丝氨酸蛋白酶）激活顺序：C4、C2、C3，C5~C9与经典途径和旁路途径有交叉促进作用重、难点内容mannoseMBLC4C4a+C4bC2C2b+C2aC4b2a（经典C3转化酶）+MASP2MASP2活化MBPmannoseMBL途径与经典途径交叉重、难点内容mannoseMBLC3C3a+C3b+MASP1MASP1MBPmannoseC3bBb旁路C3转化酶BbMBL途径与旁路途径交叉重、难点内容补体活化的MBL途径动画演示补体三种激活途径经典（传统）途径替代（旁路）途径激活C5形成MAC，细胞裂解抗体依赖甘露聚糖结合凝集素途径非抗体依赖C3转化酶、C5转化酶形成三种激活途径的异同点经典MBL替代激活物Ag-Abcomplex微生物表面的N-氨基半乳糖或甘露糖某些细菌，LPS,酵母多糖等补体成分C1~C9C2~C9，D,B,P因子C3,C5~C9,D,B,P因子启动因子C1MBL+MASPD因子C3转化酶①C4b2a①②②C3bBbC5转化酶①C4b2a3b①②②C3bBb3b功能中晚期防御早期非特异性防御早期非特异性防御重点内容MAC：介导溶细胞效应补体中间水解片段：调理作用：C3b、C4b免疫黏附和与清除免疫复合物：C3b炎症介质：C3a、C5a、C4a、C2b（一）补体的功能（重点）三、补体的生物学意义重点内容1.MAC：介导溶细胞效应如细菌、异型红细胞、血小板、被病毒感染的细胞等重点内容调理作用免疫黏附C3aC5a启动MAC形成激肽样活性，增强血管通透性C3bC4bC5b趋化作用炎症反应2.补体中间水解片段介导的生物学效应C2b重点内容（1）介导免疫调理——促进吞噬重点内容（2）介导免疫黏附，清除循环免疫复合物重点内容（3）介导炎症反应C3a、C5a称为过敏毒素，可使肥大细胞等释放血管活性介质，引起血管扩张、通透性增强、平滑肌收缩等C5a对中性粒细胞有很强的趋化性，又称为中性粒细胞趋化因子重点内容C567C5aC3a补体的趋化作用中性粒细胞单核-巨噬细胞血管组织（二）补体的病理生理学意义机体抗感染防御的主要机制参与特异性免疫应答与血液中其他级联反应系统的相互作用，如凝血系统、纤溶系统、激肽系统Innateimmunityadaptiveimmunity补体是连接天然免疫和获得性免疫间的桥梁complement微生物替代途径MBL途径控制感染特异性抗体补体经典途径（二）补体的病理生理学意义机体抗感染防御的免疫主要机制参与特异性免疫应答与血液中其他级联反应系统的相互作用，如凝血系统、纤溶系统、激肽系统T淋巴细胞识别APC表面提呈的MHC分子/抗原肽复合物MHC-II/肽CD4+细胞CD8+细胞抗原递呈细胞TCRMHC-I/肽补体介导的调理作用促进抗原提呈与抗原结合的C3d可使BCR与CR2／CD19／CD81复合物交联，促进B细胞活化补体在免疫细胞增殖、分化阶段的作用CD19/CD21/CD81复合物参与B细胞信号转导示意图补体是抗体的主要“武器”抗体可以激活补体的经典途径（二）补体的病理生理学意义机体抗感染防御的天然免疫主要机制参与特异性免疫应答与血液中其他级联反应系统的相互作用，如凝血系统、纤溶系统、激肽系统1、密切关系（1）四个系统的活化均依赖级联酶解反应（2）一个系统的活化成分可对另一系统发挥效应，如C1INH不仅可调节C1r和C1s，也可抑制激肽释放酶、血浆纤溶酶、凝血因子VII和VI。2、补体系统与凝血、激肽及纤溶系统间相互作用四个酶系统相关作用的综合效应是介导炎症、超敏反应、体克、弥漫性血管内凝血、急性呼吸窘迫综合征等病理过程发生发展的重要机制之一。补体系统与凝血、激肽及纤溶系统的相互作用补体调节成分C1q-抑制物遗传性血管神经性水肿DAF（CD55）阵发性血尿（溶血）补体固有成分C1、C2、C4免疫复和物病，C2缺陷与SLE相关C3反复化脓性细菌感染MACs（C5-8）脑膜炎球菌感染补体缺陷病补体成分临床表现四、补体的异常与疾病（了解）遗传性血管神经性水肿我是不是很帅？C2C2bC2aC1sCl抑制物Cl抑制物缺陷补体异常与疾病高补体血症:一般传染病可见补体代偿性增高，但在急性感染及病情危重时补体总活性往往下降。另外，恶性肿瘤时C3、C4含量可增高。低补体血症：(1)补体消耗增高:常见于血清病、肾小球肾炎、系统性红斑狼疮（SLE）以及类风湿性关节炎。(2)补体大量丧失:多见于肾病综合征及大面积烧伤等。(3)补体合成不足:主要见于各种肝病患者，如肝硬化、慢性活动性肝炎及急性肝炎的重症病例。补体与感染性疾病某些微生物借助补体发展出了一些入侵策略和逃避机制。如：EB病毒通过补体受体CR2入侵B细胞。经典途径MBL途径补体的功能补体概念组成命名与疾病的关系小结异同点替代途径1、掌握补体的概念和补体的固有成分补体：是由存在于人和动物正常血清、组织液和细胞膜表面的一组由生物大分子组成的连续而分级的激活反应系统。补体的固有成分：1、参与经典激活途径的成分（C1~C4）2、参与旁路激活途径的成分（D、B、P因子）3、参与MBL途径的成分（MBL，MASP）4、共同终末途径成分（C5~C9）启动活化效应调控经典途径MBP替代途径（C3转化酶）（C3、C5转化酶）（MACs等）终末途径甘露糖结合蛋白途径级联放大裂解效应２、掌握补体的三条激活途径一个激活物一个启动因子两个关键酶三个阶段（C3、C5转化酶）（MACs等）补体的调理作用清除免疫复合物介导炎症反应细胞溶解作用攻膜复合物经典途径MBL途径替代途径3、掌握补体的生物学功能1.列举补体的固有成分。2.试比较补体三条激活途径的主要差异点。3.补体系统激活后，可产生哪些具有重要生物学活性的裂解片断，可引发何种生物学效应?复习思考题Thanksforyourattention！