缩合反应

缩合反应通常是指两个（或多个）分子发生反应生成新键时常伴随小分子（如水、醇、氨、卤化氢等）生成的反应缩合反应„以醛（或酮）为羰基供给者的有关缩合反应„酯缩合及相关反应缩合反应本章主要内容一、以醛（或酮）为羰基供给者的有关缩合反应醛酮+α活泼氢化物催化剂缩合产物(羰基组分)(活泼H组分)多数情况下以碱为催化剂，少数情况下则为酸催化，有时既加酸又加碱是为了形成一定的缓冲溶液。以醛（或酮）为羰基供给者的有关缩合反应----机理CH2B-BHCH-OCO-CHBHCOHCHH2OCC可以反应（IV）B-(I)(II)中间产物：烃基化合物最终：脱水产物可以反应（III）以醛（或酮）为羰基供给者的有关缩合反应----反应组分α-H化合物产物醛酮（I）或（II）Aldol缩合活泼亚甲基化合物（II）Knowvenagel反应丁二酸酯（琥珀酸酯）（II）其它反应（IV）Stobbe反应羧酸酐（II）其它反应（IV）Perkin反应醛+胺β-氨基酮Mannich反应醛酮酸催化酸催化或碱催化zz一些常用于生成烯醇负离子的碱一些常用于生成烯醇负离子的碱强碱a较强碱较弱碱ba强碱可使羰基化合物完全烯醇负离子化b用于活泼a-氢的烯醇负离子化（如β-双羰基化合物）叔胺类吡啶衍生物NaNH2LiNCH(CH3)2CH(CH3)2(LDA)SOCH3NaCH2NaHNaOHNaOR以醛（或酮）为羰基供给者的有关缩合反应zz不对称酮的烯醇负离子化不对称酮的烯醇负离子化热力学控制动力学控制弱碱常温或加热强碱时酮过量（使可逆）强碱低温酮不过量（使不可逆）生成条件OCH3B:OCH3OCH3+CH2CH3CORB:CHCH3CORCHCH2COR+以醛（或酮）为羰基供给者的有关缩合反应产物：产物：ββ--羟基醛酮或羟基醛酮或αα,,ββ--不饱和醛酮不饱和醛酮催化：酸或碱催化：酸或碱1.碱催化醛酮自缩合2CH3CHO5%NaOH45C。CHOOH5%HAcCHOOHH2/NiCHOH2/Ni/浮石145C。810%NaOH6075C。CHOH2/CuOH2乙基1己醇（辛醇）正丁醇巴豆醛I.羟醛缩合羟醛缩合----自缩合2OBa(OH)2orCa(OH)210~20COOHH+HBO3,HNO3OH2/NiO双丙酮醇苯磺酸都可以甲基异丁基酮(常用溶剂)。碱催化醛酮自缩合酮缩合可逆性大，反应较慢。2.酸催化醛酮自缩合COH+COHCOH+COHOHOOH2O(使O=C中C的亲电性增加)+羟醛缩合----酸催化自缩合2OHCl(g)OClO碱特点（i）直接生成脱水产物OH+2O（ii）可生成氯代酮（ⅲ）反应收率低特点直接获得脱水产物β-芳基-α,β-不饱和醛酮产物中双键为反式构型占优势羟醛缩合3.混合醛酮缩合„1)用甲醛对醛酮进行α-羟甲基化或亚甲基化.„2)用芳甲醛对醛酮进行α-芳亚甲基化（Claisen-Smith反应）用甲醛对醛酮进行α-羟甲基化或亚甲基化ANO2NHOOCH2ONaOHNO2NHOCH2OHO氯霉素中间体用芳甲醛对醛酮进行α-芳亚甲基化（Claisen-Smith反应）BHOCHO+OHOOH2/NiHOO复盆子酮香料NaOH羟醛缩合----混合Aldol缩合HHCH3COHHOHOOH-OH--H2OHHOCH3COHOH-CCH3HHOHHHOOOH--H2OHHOHCCH3O4.定向的羟醛缩合羟醛缩合PhCPhO+CH3CHOPhCPhCHCHO主要产物是乙醛自缩合生成的巴豆醛(活性相对低)(活性组分)常用定向羟醛缩合方法„亚胺法(在强碱条件下)„烯醇硅醚法(在Lewis酸条件下)（i）亚胺法CH3CHO+NH2CH3CHNPhCPhCH2CHOLiN1)LDA2)Ph2CO形成亚胺后就不能自缩合PhCPhCHCHO(99%)H3O+羟醛缩合定向的羟醛缩合（ii）烯醇硅醚法1)LDA2)Me3SiClOSiMe3O+OSiMe3+OSiMe3热力学控制动力学控制条件：1）LDA/0C。/10min7%9%84%2)Me3SiClMe3SiCl/Et3N/58%2%13%65。C/60hr烯醇硅醚的制备定向羟醛缩合OOSiMe3OPhOHLDA/THFPhCHO1）低温2）Me3SiCl3)分离R4NF+-(绝纯）（产率较高）R4NF催化剂活化烯醇硅醚（F活化Si）+--羟醛缩合5.分子内的羟醛缩合（分子内形成环状化合物）CH3CH3OOKOHCH3OCH3OHCH3OCH3-H2OOCH3O+CH2CHCHOCH3KOHH2OOCH3OCH2CH2COCH3KOHOO示例H3CH3CCHO+H3CH3CCO2EtCO2EtNH+H2OCH2(CO2Et)2Δ¾类似Aldol缩合¾双活化基团的羰基化合物为烯醇负离子供体¾弱碱催化（一般为胺类化合物或吡啶）¾产物特征为脱水缩合物（一般为E式）特点特点II.克脑文格反应克脑文格反应不同活性亚甲基化合物的反应（i）丙二酸酯醛及活泼酮（甲基酮、环戊酮等活泼的脂环酮）CHOCH2(COOC2H5)2NH,C6H5COOH苯带水CHC(COOC2H5)2(89~91%)OCH2(COOC2H5)2C6H2NH2,HCl,ZnCl2100oCCH(COOC2H5)2(30%)CHOOHCH2(COOC2H5)2NH,HOAc,EtOH(73~78%),3hOCOOC2H5O(分子间环合；酯交换）克脑文格反应（ii）乙酰乙酸乙酯(90%)NHOCH3CH3OCHONH2CH2COOC2H5COCH3NOCH3CH3OCOOC2H5CH32CH3CCH2COOC2H5O-5oCNH,EtOHCH3CHOCH3CHCHCOCH3COOC2H5CHCOCH3COOC2H5(47~50%)冰HOAc,H2SO4CH3CH3H5C2OOCO得到双分子缩合物，进一步环化为环己烯酮类化合物醛能顺利反应克脑文格反应（ⅲ）氰乙酸酯NCCH2COOC2H5(81~87.5%)C2H5CCH3OH2NCH2CH2COOH苯带水C2H5CCHCNCH3COOC2H5醛及酮均能顺利反应（ⅳ）硝基烷烃醛及酮CH3CH2NO2CHOOCH3n-C4H9NH2甲苯带水CHOCH3CHNO2CH3(63~67%)Fe,HCl,FeCl3甲苯CH2OCH3C=NOHCH3H3O+CH2CCH3OCH3O此外，NCCH2COOH、CH2(COOH)2、HOOCCH2COOR等均可以缩合。克脑文格反应OCHOCH2(CN)2PhCH2NH2+ONCCH2CO2EtRNH3OACH3+OCHCCNCN+H2OCCNCO2Et+H2OΔCHOCH2(COOH)2吡啶+COOH+H2ODoebner反应醛酮与丙二酸或氰基乙酸在吡啶或吡啶-哌啶催化下缩合，生成β-丙烯酸并伴随脱羧III.Perkin反应（类似Aldol缩合）最简单的最简单的PerkinPerkin反应反应芳香醛与脂肪酸酐在相应羧酸盐作用下生成不饱和酸1.Perkin反应的一般形式肉桂酸ArCHO+RCH2COONaArCOOHHR(RCH2CO)2OΔPhCHO+H3COCH3OOCH3COONaPhCOOHΔ与Knoevenagel-Doebner反应相比，Perkin反应原料易得；但对于有供电取代基的β-芳烯酸而言，收率要明显低于Doebner反应H2COCH3OOHOAcH2COCH3OOPhCHOOCH3OOPhCHOOCH3OOPhOOCH3OOPhOHOAcOOPh+CH3OO‹‹PerkinPerkin反应机理反应机理经过六元经过六元环中间体环中间体Perkin反应2.Perkin反应的应用写出机理并解释写出机理并解释双键的立体化学双键的立体化学问题：如果先环问题：如果先环化，后氢化是否化，后氢化是否可行？为什么？可行？为什么？CH3COONaOHCHO(CH3CO)2OOOCH3COONaCHO(CH3CO)2OOOHNiOOHorHFPPAOH2Perkin反应IV.Stobbe反应R2CO+CO2EtCO2Et强碱R2CCCO2EtCO2H1.Stobbe反应的一般形式反应物醛或酮+（α-取代）丁二酸酯（琥珀酸酯）反应条件强碱（常用：t-BuOK、EtONa、NaH、Ph3Na）产物α-烷（芳）烃亚甲基丁二酸单酯‹Stobbe反应机理CO2EtCO2Et1)B-2)R2C=OR2COOOEtCO2Et酯交换R2COOCO2Etγ-内酯Stobbe反应R2COCO2EtOR2COOCO2EtB-H+OH-R2CCCO2EtCO2机理‹反应特点⑴γ-内酯化可分离出来，其在碱作用下生成化合物（I）的反应不可逆⑵原料醛酮的自缩合(可逆的)，竞争不过这一反应⑶原料酮-酯缩合(可逆的)，竞争性相对弱‡合成α-亚烃基丁二酸单酯‡应用α-亚烃基丁二酸单酯合成合成β,γ-烯酸或γ-内脂合成稠环芳烃2.Stobbe反应的应用H+R2CCCO2EtCO2HStobbe反应---应用(i)合成β,γ-烯酸或γ-内酯PhCPhOCO2EtCO2EttBuOKPhCPhCO2EtCOOHH+/PhCPhCO2HPhCPhOO-+PhCPhOOH+H+PhPhOO-Stobbe反应---应用n-C6H13CHCCH2COOHCOOHBr2,CCl425oCn-C6H13CHCCH2COOHBrBrCOOHNaOH,H2O80~90oCOOn-C6H13COOHOOn-C6H13COOHn-C6H13CCHCOOCH2COOO2NaH3O+n-C6H13CCH2CH2COOHO(85%)Stobbe反应的产物还可以进一步反应制备γ-酮酸Stobbe反应---应用(ii)合成稠环芳烃OHCO2EtPhOStobbe反应PhCO2EtCO2HHFCO2EtOOHCO2EtH2/NiH+H2OCO2EtV.Wittig反应1.磷Ylide——Wittig试剂R2CHX+SN2Ph3PCR2HBXPh3P-HBYlideYlene邻位两性离子，邻位两性离子，有亲核性有亲核性WittigWittig试剂试剂Ph3PCR2Ph3PCR2Wittig反应„不同类型的磷YlidePh3PCH2PhXPh3PCH2CO2EtXNaOEtNaOEtorNaOHPh3PCH2PhPh3PCH2CO2Et较不易生成，用强碱制备(亲核性高）Ph3PCHR2Ph3PCR2X强碱R=烷基LiBu,KOCR3,NaNH2等NaCH2SCH3,O较稳定，易生成（亲核性低）强碱强碱2.Wittig反应烯烃三苯氧膦（固体）Ph3PCR2R'CR"O+R'CR"R2C+Ph3PO„„机理机理形成稳定形成稳定的的PP－－OO键键Wittig反应Ph3PCHR2R'CR"OPh3PCR'CR"ORRPh3PCR'CR"ORRR'CR"R2C+Ph3PO如果R',R"均为吸电子基团，不起反应„„WittigWittig反应的立体化学反应的立体化学¾生成E型和Z型混合烯烃¾反应的立体选择性尚无规律可预测Ph3PPhCHOCH3PhHH87%LiPhPhCHOHPhPhH70%HPhPhH+30%+CH3PhHH13%NaNH2CH2CH3Ph3PCH2PhPh3PCHCH3Ph3PCHPhWittig反应Wittig反应总用Ph3P,为什么？Ph3P的Wittig试剂不易分解，而其它的易分解连接氢或其它简单烷基的ylide，是不稳定的或高活性的ylide，使用时不分离出来，醛酮均可与之反应。用强碱，如RLiNaHNaNH2等脱氢溶剂非溶剂极性，如苯；非质子极性溶剂，如DMSO,DMF,THF等反应中往往N2保护，防水立体化学：一般为混合物。在非极性溶液中与醛主要为顺式产物，在有盐非极性溶液中反式增加比例Ph3PCH2CCH2CH2COCH3CH3OOCCH2CH2COCH3CH3OCH2OOPhCHOPh3PCHCO2Et(1)Ph3PCH2CO2EtBr(2)NaOHCCZ-isomerHHPhCO2Et„„WittigWittig反应示例反应示例反应有选择性,酯基不受影响CH3IPh3PPh3PCH3IOPh3PCH2OCH2NaCH2SCH3Wittig反应Wittig反应Wittig反应制备烯烃的优缺点‹优点a烯烃处于原来羰基的位置，不发生异构化b与α,β-不饱和羰基化合物反应时，不发生1,4-加成，双键位置固定c反应条件比较温和，收率较高b副产物Ph3P=O不溶于水，分离困难c立体选择性不好CHO(C6H5)3PCOOC2H5COOC2H5LiAlH4CH2OH示例‹缺点Ph3PR'R"如果R',R"均为吸电子基团，不起反应a（VA）3.Wittig反应在合成中的应用示例示例(i)制备烯烃CH2CH3OHCH2OH或醇脱水OCH2Ph3P+PPh3+H2C或OPPh3CH3I+XPPh3+脱水时，可能有异构体生成Wittig反应Wittig反应---应用CH2OCH3I(1)PPh3(2)LiBuCH2Ph3P合成路线合成路线或或Wittig反应---应用HCHOX(1)PPh3(2)LiBuCH2PPh3(ii)通过烯基醚引入醛基α-卤代醚Wittig试剂烯醚化合物新的醛、酮新的醛、酮醛或酮水解水解RRORRCHOCH3具体如下具体如下请完成合成路线请完成合成路线！！易水解易水解Wittig反应---应用XCH2OCH3(1)PPh3CHOCH3Ph3P(2)碱H2O/H+RRCHOH烯醇RRCHO示例示例CHOCHOHCHOCH3O+CHOCH3Ph3PWittig反应---改良WittigWittig反应遇到的问题：副产物反应遇到的问题：副产物PhPh33P=OP=O较难除尽较难除尽Wittig试剂改良（RO)2PCH2R'O（RO)2PCH2R'S（R2N)2PCHR'OR''膦酸酯硫代磷酸酯膦酰胺4.Wittig反应的改良反应„„WittigWittig--HornerHorner反应反应利用膦酸酯与醛、酮在碱存在下作用生成烯烃的反应（RO)2PCH2R'OR'=H,烃基,-COOR,-CN,-OR‡‡膦酸酯膦酸酯‡‡常用碱常用碱NaNH2、KNH2、t-BuOK、NaH、n-BuLi等‡‡溶溶剂剂二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、DMF、THF(C2H5O)2PCHCO2C2H5OHB(C2H5O)2PCHCO2C2H5OBrCH2CO2C2H5(C2H5O)3P(C2H5O)2PCH2CO2C2H5OCH2CH3Br－BrCH2CH3CRROCRRCHCO2C2H5+(C2H5O)2POO溶解于水，易处理磷酸盐离子膦酸酯的制备膦酸酯的制备（替代Ph3P）亚磷酸乙酯膦酸酯Wittig-Horner试剂Wittig反应---改良Arbuzow重排WittigWittig--HornerHorner反应反应WittigWittig--HornerHorner反应对底物的要求反应对底物的要求————碳负离子上必须连有一个稳定基团碳负离子上必须连有一个稳定基团(C2H5O)2PCHCO2C2H5O(C2H5O)2PCHArO(C2H5O)2PCHCHROOCRRCHArCRRCHCORCRRCHCO2C2H5CRROCRROCRRO几种类型的几种类型的WittigWittig--HornerHorner试剂试剂Wittig反应---改良WittigWittig--HornerHorner反应与传统反应与传统WittigWittig反应比较反应比较试试剂剂反应条件反应条件立体选择性立体选择性副产物副产物WittigWittig试剂试剂加热，时间长加热，时间长不好不好EE型为主型为主PhPh33POPO，，较难除净较难除净WittigWittig－－HornerHorner试剂试剂温和，时间短温和，时间短磷酸盐离子，水洗除去磷酸盐离子，水洗除去(C2H5O)2PCHCO2C2H5OOPh3PCHCO2C2H5CHCO2C2H570%25%Wittig反应---改良IV.Darzen反应RCOH(R')ClCHCOOC2H5R''C2H5ONaCOCHCOOC2H5R(R')HR''α,β-环氧酸酯OH-H+CHR(R')HCHR''O利用Darzen反应可以合成较醛酮多几个碳原子的醛或酮。PhCHO+ClPhCO2EttBuOKCHOPhCCO2EtPh+CHPhOCPhCO2Et(75%)(PhCO2Et较大取代基距离远好)示例示例其它与醛酮有关的缩合反应MichaelMichael加成加成RobinsonRobinson关环关环与醛（或酮）有关其它缩合反应CCOCCCOCCCOHCCOH+碱1,51,5--二羰基化合物二羰基化合物醛、酮醛、酮++αα，，ββ--不饱和酮不饱和酮1.Michael1.Michael加成加成2.2.分子内醇醛缩合分子内醇醛缩合六员环状烯酮六员环状烯酮CO2EtOH2CCHCCH2CH3NaOEt/HOEtCO2EtOCH3OMannichMannich反应反应RCOCH2R'CH2OHNR''R''H+RCOCHR'CH2NR''R''ββ--氨基酮衍生物氨基酮衍生物二、酯缩合反应CHα(活泼H化合物)B-C-+RCLOCCRO-LCCOR羧酸衍生物酰化试剂常用的有：(1)酯：RCOR'O，HCOR'O(甲酸酯)ROCOROArCORO(芳香酸酯)，ROCCOROO(草酸酯)其次：(2)酰氯和酐，包括ClCORO（氯代甲酸酯酰胺、羧酸二者不常用(前者离去活性低，后者消耗碱，且当胺为碱时宜生成酰胺)，(碳酸酯)，）酯缩合反应----定向酯缩合等„用芳酸酯作酰化剂„用甲酸酯作酰化剂合成β-醛酸酯„用碳酸酯、草酸酯、氯代甲酸酯作酰化试剂合成丙酸酯衍生物¾定向酯缩合合成4羟基香豆素：CO2HOH1)MeOH/H+2)乙酐/PyCO2MeOOMe碱(Na)OOOOOHO(稳定结构)OMeOHO+CH3COEtOOO1)Na/Et2O2)HCO2EtOOCHO酯缩合反应----定向酯缩合等•催眠镇定剂苯巴比妥的合成CO2EtCO2Et1)EtONa2)phClphCHCO2EtCO2EtphCO2Et1)EtONa2)EtOOEtOorClOEtO1)EtONa2)EtO2CCO2EtphCO2EtOOEtO高温180C/压力。CO(脱羰)脱哪个CO?可用同位素标记，这在研究历程中常用PhEtCCNOONOH1)EtONa2)EtXphCOEtEtCOEtOONH2NH2OphEtCCNOONOH苯巴比妥酸性较高常称为苯巴比妥酸NaOHphEtCCOONNONaH总结OOORXOOROO+OO碱or酸O碱碱RO碱AldolAldol缩合缩合ClaisenClaisen缩合缩合DieckmannDieckmann缩合缩合酮的酰基化酮的酰基化MichaelMichael加成加成aa位烷基化位烷基化„„一些羰基化合物一些羰基化合物αα位的缩合反应归纳位的缩合反应归纳总结„„一些特殊结构羰基化合物的合成方法小结一些特殊结构羰基化合物的合成方法小结ClaisenClaisen缩合缩合DieckmannDieckmann缩合缩合酮的酰基化酮的酰基化¾¾1,31,3--二羰基二羰基¾¾1,41,4--二羰基二羰基OOCH2O+OX羰基化合物＋羰基化合物＋αα卤代羰基化卤代羰基化合物合物OOROO+O总结(1)Michael(1)Michael加成加成(2)(2)DieckmannDieckmann缩合缩合或或分子内酮酯缩合分子内酮酯缩合RobinsonRobinson关环关环(1)Michael(1)Michael加成加成(2)(2)AldolAldol缩合缩合¾¾66元环状元环状1,31,3--二羰基二羰基¾¾66元环状烯酮元环状烯酮OOOORO+OOO+MichaelMichael加成加成¾¾1,51,5--二羰基二羰基OOCH2OO+例15,5-二甲基-1,3-环己二酮的合成CH3OOOEtabOO1,3-二羰基CH3OOH3CH3COEt+H3COOEtH3COCH32aαα，，ββ--不饱和酮不饱和酮bCH3O+H3COCH3+H3COOEtOH3CH3COEtH3COCH3αα,,ββ--不饱和酯不饱和酯1,5-二羰基用用MichaelMichael加成法合成加成法合成下一张：下一张：进一步分析进一步分析CH3OOOEtabCH3OOOEt12345EtO2CCH3OOOEt12345EtO2C添加酯基添加酯基（接上页）（接上页）1,51,5--二羰基中间体合成的进一步分析二羰基中间体合成的进一步分析CH3C2H5OOO12＋OC2H5O345H3CH3CCH3OC2H5OOC2H5OO＋45321CH3H3CH3COCH32OHCH3OH3CH3COHCH3OH3CH3CNaOEtCH3OOH3CH3COEtEtO2CCH2(CO2Et)2OOH3CH3CEtO2CNaOEtOH稀H+OOH3CH3CI2ΔΔ„„合成路线合成路线11（对应于那个反合成分析？（对应于那个反合成分析？））乙酸乙酯的合成等价物MichaelMichael加成加成„„合成路线合成路线22（用（用ReformatskyReformatsky反应制备反应制备αα,,ββ--不饱和酯）不饱和酯）OH3CH3CH3COBrCH2OOEtCH3OOH3CH3CEtO2COH稀H+OOH3CH3CBrZnCH2OOEtZnOH3CH3COEtOH3CH3COEtOHCO2EtNaOEtOEtCO2EtOOH3CH3CAl2O3NaOEtΔΔReformatsky试剂例23-异丙基-2-环己烯酮的合成1,5-二羰基OOOabα,β-不饱和酮下一张：进一步分析aO+O合成的主要问题：i.酮的反应活性ii.反应的部位bH3COCH3O+合成的主要问题：i.不饱和酮的制备ii.丙酮的反应活性OOEtO2CbOOO进一步分析添加酯基O+OEtO2COCH3EtO2CO+aOOEtO2CH2SO4CH3CH3OOCH3CH3OCH3„„合成路线合成路线（对应于反合成分析（对应于反合成分析aa））H3COCH3CH3COOEtEtOOEtOEtO2CCH3CH3OCH3OEtMe3NOCH3CH3OCH3EtO2C什么反应？为什么不加在另一边？什么反应？为什么不加在另一边？MichaelMichael加成加成醇醛缩合醇醛缩合六元环状烯酮六元环状烯酮主要产物水解水解脱羧脱羧还可能缩合成什么产物？还可能缩合成什么产物？思考题1.1.完成下列化合物的合成完成下列化合物的合成（（11））（（22））OOOPhPhWielandWieland--MiesherMiesher酮酮反合成分析反合成分析2.2.写出下列转变的机理写出下列转变的机理OOOHHOOOCH3PhCHOPh+OPhPhOH3CCOOEt+OOPhPhH3CCOOEt思考题思考题11反合成分析参考反合成分析参考1,5-二羰基(1)(1)OPhPhOOPhPhH3C醇醛缩合醇醛缩合MichaelMichael加成加成醇醛缩合醇醛缩合RobinsonRobinson关环关环请完成正向合成请完成正向合成OOOOOCH3123455'（（22））WielandWieland--MiesherMiesher酮酮————反合成分析反合成分析OOOCH3+123455'+OOCH3IOH3COC2H5OaCO2EtOH3COC2H5O12345H3COC2H5OOC2H5OO＋45321bOH3COC2H5O12345CO2EtH3COC2H5OO12＋C2H5OO345思考题思考题22机理机理OOOHHOOOOH2COOHOOOOHHOHOO＋OH