特利加压素临床版

提纲1.产品背景及基础介绍3.推荐适应症及用法4.国内外临床应用情况2.产品药理药代介绍背景资料 特利加压素(Terlipressin，t-GLVP)为三甘氨酰基赖氨酸加压素醋酸盐,是一种新型人工合成的血管加压素（VP）类似物。 二十世纪八十年代初由瑞典辉凌公司生产上市。 主要用于肝硬化静脉曲张出血的止血。 现临床广泛应用于肝肾综合征、肝硬化腹水、感染性休克、烧伤、急性肝功能衰竭、心脏骤停等的治疗。基础信息 通用名:注射用特利加压素 商标名：翰唯® 产品剂型:粉针剂 制剂规格:1mg（相当于特利加压素0.86mg） 包装：进口西林瓶 有效期：24个月 贮藏：遮光，阴凉处（不超过20℃）保存提纲1.产品背景及基础介绍3.推荐适应症及用法4.国内外临床应用情况2.产品药理药代介绍分子结构化学名：三甘氨酰基赖氨酸加压素从图上我们可以看到特利加压素的分子结构，它是由12个氨基酸组成的多肽，化学名为三甘氨酰基赖氨酸加压素。是一种新型人工合成的血管加压素类似物。特利加压素是激素原，当被注射到血液中，它的三甘氨酰基会被体内氨基肽酶切除而缓慢释放出有活性的赖氨酸加压素，继而选择性与V1受体结合而发挥收缩血管的作用。加压素受体脾脏、肝脏、肠系膜、子宫肌层、膀胱等 主要分布组织 受刺激后产生的作用 V1（Gq） 血管平滑肌 血管收缩 V2（Gs） 肾集合管血管内皮细胞 抗利尿作用凝血因子的释放 V3（Gq） 垂体 释放ACTH加压素在人体内发挥作用需要与受体相结合，血管加压素受体有V1，V2，V3三种亚型，其中V1受体主要分布于血管平滑肌，并主要存在于脾脏、肝细胞、肠系膜、子宫肌层和膀胱等。当受刺激后，使这些部位的血管平滑肌收缩，增加血管阻力，产生血管收缩的作用。而特利加压素主要与V1受体相结合，因而发挥选择性血管收缩的作用。临床药理 t-GLVP在一次给药后可维持平滑肌收缩长达10h，同等剂量的VP其活性只能维持20～40min 抗利尿活性仅为天然加压素的3％，对水电解质影响极其微弱而与天然血管加压素相比，特利加压素维持平滑肌收缩的时间更长，但其抗利尿的活性仅为天然加压素的3%，对水电解质的影响极其微弱。特利加压素——降低门脉压止血三甘氨酰基赖氨酸加压素赖氨酸加压素氨基肽酶曲张静脉血流减少，出血控制内脏循环血量↓门脉血流↓肝动脉血流↓VP受体有V1，V2，V3三种亚型。V1受体分布于血管平滑肌，存在于子宫肌层、膀胱、肝细胞、血小板、脂肪细胞和脾脏。V1介导的血管收缩，是由Gq蛋白偶联激活磷脂酶C，使得钙离子从胞内经三磷酸肌醇和甘油二酯释放，从而收缩血管平滑肌，增加血管阻力。特利加压素——改善肾脏功能肾脏血流增多，功能改善尿量增多，肌酐下降三甘氨酰基赖氨酸加压素RAS（—）肾脏血管收缩减轻肾脏灌注增加而特利加压素是目前肝肾综合征内科支持疗法中血管收缩治疗药物的首选，它通过与V1受体结合作用于血管平滑肌，增加动脉压力及外周血管阻力，交感神经系统及肾素血管紧张素系统灭活：肾素浓度降低，血管紧张素减少，肾血管收缩减轻，肾血流增多肾小球滤过率增加，肾功能改善。另一方面，通过选择性收缩内脏血管，使得血流重新分布，肾脏灌注增加，尿量增加，肌酐下降。同时肾脏灌注的增加又作用于肾素血管紧张素系统进一步增加了肾血流及滤过率。使得肾功能改善。药理作用——减轻腹水促进钠、水排泄肝及门脉血流减少影响神经体液调节三甘氨酰基赖氨酸加压素SNS（—）降低门脉压RAAS（—）减少腹水形成收缩内脏血管，血流重新分配增加动脉血压及全身血管阻力收缩内脏动脉增加有效血容量，增加动脉血压及全身血管阻力，从而通过压力感受器和(或)容量感受器影响神经和体液调节，抑制交感神经系统SNS（—）和肾素血管紧张素醛固酮系统RAAS（—）。降低门脉压较少腹水形成，同时减轻钠水潴留促进排泄。肝硬化出血、腹水、肝肾综合征一体化治疗新选择降低门脉压力增加肾脏灌注三甘氨酰基赖氨酸加压素（特利加压素）赖氨酸加压素曲张静脉血流量减少尿量增多，肌酐下降抑制RAAS\SNS腹水生成减少、水钠排出增加因此，通过药理机制总结看到，对于肝硬化病人，特利加压素能显著降低门脉压同时有效改善肾功能，止血同时减轻腹水并明显改善患者潜在肾损害，有效延缓了肝病的发展进程，为肝硬化患者提供了出血、腹水和肝肾综合征一体化治疗的新。 静脉给药后三甘氨酰基赖氨酸加压素迅速转化为具有生物活性的赖氨酸加压素，60-120分钟达到血浆峰值浓度 特利加压素给药几分钟内，肝血流量和门静脉血流减少约30%，肝静脉压力梯度（HVPG）和奇静脉血流减少约20% 静脉内动力学可用二室模型描述，清除半衰期大约为40分钟，代谢清除速度为9mL/kg/min药代动力学提纲1.产品背景及基础介绍3.推荐适应症及用法4.国内外临床应用情况2.产品药理药代介绍翰唯®用法用量 急性静脉曲张出血起始剂量2mg缓慢静脉注射（超过1分钟），同时检测血压心率以后1-2mg/4h静脉注射，延续24-36小时，直至出血得到控制 内镜检查及治疗前后（活动性出血或高出血危险的患者）特利加压素2mg静脉注射，单次使用，降低门静脉压力，以减少或防止内镜检查或治疗时的大出血，降低再出血率。（每1mg注射粉针用5ml生理盐水溶解）而其用于治疗出血时的用法用量如下：内镜直视下用套扎、注射或电灼等方法止血是目前治疗消化道出血的重要手段，而对于活动性出血或高出血风险的患者，术前单次使用2mg特利加压素，降低门脉压，减少及防止大出血，明确内镜治疗部位。术后用药，巩固内镜疗效，降低再出血率。AngeliPetal.,Hepatology1999；DuvouxCetal.,Hepatology2002OrtegaRetal.,Hepatology2002；WongFetal.,Hepatology2004翰唯®治疗肝肾综合征用法用量HRS的诊断Albumin(白蛋白)20-40g/dayAlbumin(白蛋白)IV1g/Kg123690Days15TerlipressinIVbolus(特利加压素单次静脉注射)0.5-2mg/4-6h治疗目标：血清肌酐低于1.5mg/dL具体用法用量可根据临床情况进行调整，复发按首发治疗。＋翰唯®治疗腹水的用法用量腹水合并肝肾综合征的诊断123690Days15 合并肝肾综合症的腹水患者参照肝肾综合征治疗未合并肝肾综合征的腹水患者特利加压素缓慢静脉注射，2mg/dTerlipressinImprovesRenalFunctioninPatientswithCirrhosisandAscitesWithoutHepatorenalSyndrome.HEPATOLOGY,2007；46:1863-1871.翰唯®推荐用法用量 肝移植围手术期 合并肝肾综合征：参照肝肾综合征治疗 未合并肝肾综合征：1mg/8h静脉缓滴，2～3天，作为肝肾综合征的预防治疗；不良反应及注意 不良反应：本品很少有不良反应发生，已的不良反应有腹部痉挛、头痛、面色苍白、动脉血压升高 禁忌： 败血性休克患者禁用；对本品过敏者禁用；孕妇禁用 注意事项： 使用时经常对患者血压、血清钠和钾平衡进行监测提纲1.产品背景及基础介绍3.推荐适应症及用法4.国内外临床应用情况2.产品药理药代介绍特利加压素有效控制急性出血，减少初期止血失败率食管静脉曲张出血ScandinavianJournalofGastroenterology,25:6,622—630早在1990年，发表于斯堪的那维亚胃肠病学杂志上的一项随机双盲安慰剂对照试验显示：与安慰剂比较，特利加压素能。。。。。。食管静脉曲张出血特利加压素止血率更高，作用更迅速，大大减少了再出血率与输血量可利新、思他宁和善宁治疗肝硬化食管静脉曲张破裂出血的费用一效果华中科技大学学报（2002，（31），3：262食管静脉曲张出血特利加压素可明显提高食管胃静脉曲张出血患者的生存率Day15,p=0.015;Day42,p=0.034EarlyadministrationofterlipressinplusglyceryltrinitratetocontrolactiveuppergastrointestinalbleedingincirrhoticpatientsLancet1995;Vol346而在1995年发表在Lancet杂志上的一篇“早期特利加压素联合硝酸甘油治疗肝硬化急性上消化道出血”的试验，绘制两组生存曲线，分析显示15天、42天两组间患者的生存率有显著的统计学差异总结分析2.Desensitizationtotheeffectsofintravenousoctreotideincirrhoticpatientswithportalhypertension.Gastroenterology.2001;120:161-169.1.Multicenterrandomizedcontrolledtrialcomparingdifferentschedulesofsomatostatininthetreatmentofacutevaricealbleeding.JHepatol.2001;35:712-718 止血效果 不良反应 对肾功能的影响 生存率 垂体后叶素 无选择性强力收缩血管 多见 —— —— 生长抑素 止血有效，但有剂量依赖性1 少见 —— —— 奥曲肽 止血作用弱，短期连续使用有减敏现象2 少见 —— —— 特利加压素 选择性强力收缩内脏血管，直接作用于血管平滑肌，止血更迅速，作用更持久 少见 明显改善 提高生长抑素及其类似物，特别是奥曲肽，已在静脉曲张破裂出血患者的临床试验中进行了充分评价。生长抑素降低门脉压力具有剂量依赖性，高剂量治疗可提高效果，奥曲肽止血作用弱，连续使用有减敏现象。一项囊括所有比较生长抑素及其类似物与安慰剂的试验的荟萃分析，一直无法证明其对降低死亡率或控制急性出血的疗效。结论及评价 总之，特利加压素是唯一已被证实能降低静脉曲张出血患者死亡率的药物，怀疑静脉曲张出血时即应开始特利加压素治疗 美国肝病学会AASLD《肝硬化静脉曲张出血防治指南》指出：特利加压素是天然加压素的人工合成类似物，它的生物活性时间更长，副作用更少，在治疗急性静脉出血上十分有效，并且可以降低患者的死亡率。 因此，特利加压素是治疗静脉曲张出血的一线药物。肝肾综合征SolankiP，ChawlaA，GargR，eta1．JGastroenterolHepatol，2003，18：152．156特利加压素改善肝肾综合征患者肾功能，并明显改善患者预后ARandomized,Prospective,Double-Blind,Placebo-ControlledTrialofTerlipressinforType1HepatorenalSyndrome.GASTROENTEROLOGY2008;134:1360–1368与安慰剂比较，特利加压素能明显提高肝肾综合征逆转率与安慰剂比较，特利加压素能明显提高肝肾综合征患者生存率TerlipressinandAlbumininPatientswithCirrhosisandTypeIHepatorenalSyndrome.DigDisSci(2008)53:830–835结论及评价 以上三个随机对照研究，比较了特利加压素联合白蛋白与白蛋白单用治疗肝肾综合征疗效。表明特利加压素能明显改善肾功能，提高肝肾综合征逆转率及患者生存率。 全国高等教育内科学教材指出：特利加压素加输注白蛋白对1型肝肾综合征的疗效已经证实，不但能为肝移植赢取时间，且可减少术后并发症。 因此，特利加压素是治疗肝肾综合征的首选药物。国内外应用（肝硬化腹水）TerlipressinImprovesRenalFunctioninPatientswithCirrhosisandAscitesWithoutHepatorenalSyndromeAleksanderKrag,JensH.Henriksen,etalHEPATOLOGY,2007；46:1863-1871.特利加压素提高未并发肝肾综合征的肝硬化腹水病人的肾功能国际肝病研究领域权威学术杂志《美国肝脏病学杂志》2007年发表*P<0.05，基础值与使用特利加压素、安慰剂后的比较特利加压素可提高肝硬化腹水患者的肾小球滤过率及肾血流量无论是顽固性还是非顽固性腹水患者，其肾小球滤过率及肾血流量均较基线值明显提高。基础值与使用特利加压素、安慰剂后的比较，*P<0.05特利加压素可显著降低顽固性及非顽固性腹水患者血管活性物浓度 R组（顽固性腹水，n=8） N组（非顽固性腹水，n=11） P组（非顽固性腹水，n=4） 基础值 用特利后 基础值 用特利后 基础值 安慰剂后 去甲肾上腺素（NA）（nmol/L） 0.99 0.59* 0.79 0.52* 1.25 1.03 肾素（pg/mL） 339 164* 17 8* 19 13特利加压素可明显提高肾对钠、水的排泄 加压素V1受体激动剂特利加压素，降低门脉压减轻腹水形成的同时，可增加腹水患者的肾灌注，抑制SNS及RAAS，诱导钠水排泄，从而减轻腹水。 特利加压素为未并发肝肾综合征的肝硬化腹水患者提供了一种全新的治疗方法。结论及评价翰唯®特利加压素肝硬化出血、腹水、肝肾综合征一体化治疗新选择深圳翰宇药业市场部0755-26588029www.themegallery.com从图上我们可以看到特利加压素的分子结构，它是由12个氨基酸组成的多肽，化学名为三甘氨酰基赖氨酸加压素。是一种新型人工合成的血管加压素类似物。特利加压素是激素原，当被注射到血液中，它的三甘氨酰基会被体内氨基肽酶切除而缓慢释放出有活性的赖氨酸加压素，继而选择性与V1受体结合而发挥收缩血管的作用。加压素在人体内发挥作用需要与受体相结合，血管加压素受体有V1，V2，V3三种亚型，其中V1受体主要分布于血管平滑肌，并主要存在于脾脏、肝细胞、肠系膜、子宫肌层和膀胱等。当受刺激后，使这些部位的血管平滑肌收缩，增加血管阻力，产生血管收缩的作用。而特利加压素主要与V1受体相结合，因而发挥选择性血管收缩的作用。而与天然血管加压素相比，特利加压素维持平滑肌收缩的时间更长，但其抗利尿的活性仅为天然加压素的3%，对水电解质的影响极其微弱。VP受体有V1，V2，V3三种亚型。V1受体分布于血管平滑肌，存在于子宫肌层、膀胱、肝细胞、血小板、脂肪细胞和脾脏。V1介导的血管收缩，是由Gq蛋白偶联激活磷脂酶C，使得钙离子从胞内经三磷酸肌醇和甘油二酯释放，从而收缩血管平滑肌，增加血管阻力。而特利加压素是目前肝肾综合征内科支持疗法中血管收缩治疗药物的首选，它通过与V1受体结合作用于血管平滑肌，增加动脉压力及外周血管阻力，交感神经系统及肾素血管紧张素系统灭活：肾素浓度降低，血管紧张素减少，肾血管收缩减轻，肾血流增多肾小球滤过率增加，肾功能改善。另一方面，通过选择性收缩内脏血管，使得血流重新分布，肾脏灌注增加，尿量增加，肌酐下降。同时肾脏灌注的增加又作用于肾素血管紧张素系统进一步增加了肾血流及滤过率。使得肾功能改善。收缩内脏动脉增加有效血容量，增加动脉血压及全身血管阻力，从而通过压力感受器和(或)容量感受器影响神经和体液调节，抑制交感神经系统SNS（—）和肾素血管紧张素醛固酮系统RAAS（—）。降低门脉压较少腹水形成，同时减轻钠水潴留促进排泄。因此，通过药理机制总结看到，对于肝硬化病人，特利加压素能显著降低门脉压同时有效改善肾功能，止血同时减轻腹水并明显改善患者潜在肾损害，有效延缓了肝病的发展进程，为肝硬化患者提供了出血、腹水和肝肾综合征一体化治疗的新方案。而其用于治疗出血时的用法用量如下：内镜直视下用套扎、注射或电灼等方法止血是目前治疗消化道出血的重要手段，而对于活动性出血或高出血风险的患者，术前单次使用2mg特利加压素，降低门脉压，减少及防止大出血，明确内镜治疗部位。术后用药，巩固内镜疗效，降低再出血率。早在1990年，发表于斯堪的那维亚胃肠病学杂志上的一项随机双盲安慰剂对照试验显示：与安慰剂比较，特利加压素能。。。。。。而在1995年发表在Lancet杂志上的一篇“早期特利加压素联合硝酸甘油治疗肝硬化急性上消化道出血”的试验，绘制两组生存曲线，分析显示15天、42天两组间患者的生存率有显著的统计学差异生长抑素及其类似物，特别是奥曲肽，已在静脉曲张破裂出血患者的临床试验中进行了充分评价。生长抑素降低门脉压力具有剂量依赖性，高剂量治疗可提高效果，奥曲肽止血作用弱，连续使用有减敏现象。一项囊括所有比较生长抑素及其类似物与安慰剂的试验的荟萃分析，一直无法证明其对降低死亡率或控制急性出血的疗效。国际肝病研究领域权威学术杂志《美国肝脏病学杂志》2007年发表无论是顽固性还是非顽固性腹水患者，其肾小球滤过率及肾血流量均较基线值明显提高。