第二章 散剂颗粒剂与胶囊剂

第二章散剂、颗粒剂与胶囊剂本章着重在介绍与散剂、颗粒剂与胶囊剂有关的基本概念。以及他们的特点、制备要点和质量检验项目。第一节基本操作 药剂工作中的基本操作有称量、粉粹、过筛、混合、制粒、溶解、灭菌、蒸发、蒸馏及干燥等。 一、药剂工作中的称量 （一）称量操作的意义 操作的准确与否，直接影响道药品质量和临床用药的安全性，如安定片有镇静安眠作用，2.5~5mg呈镇静作用，5~10mg则呈催眠作用，每片含量标准与否，会导致过高或过低直接影响临床治疗。（二）常用计量单位 常用计量单位分为重量单位与体积单位。 1、重量单位及换算 1kg（千克）=103g（克） 1g=1000mg（毫克）=103mg 1mg=1000μg（微克）=103μg 1L（升）=1000ml（毫升）=103ml 1ml=103μl（微升）（三）称重相关内容 称重器具性能：由“分度值”和“最大称量”来确定。 “分度值”又叫“感量”系指天平等称重器处于平衡状态时，加入1个分度所需的质量值（最小发码）就会引起天平等称重器发生倾斜，其数值愈小，灵敏度愈高。加盘天平的“感量”一般为0.1g;千分天平的“感量”为1mg。电子天平“感量”更高。 “最大称量”为称重器允许负荷的最大称重量。一般来说，被称物品重量为“最大称量”的1/3~2/3时最准确。（四）液体量取相关内容 液体药物的量取既可用体积计量，也可用重量称量。从准确性来叫，体积量取不如重量量取准确，因为体积可能受液体的相对密度、粘度、量器的体积及准确度、操作方法、熟练度等许多因素的影响。但体积量取操作方便、迅速，只要量具选择适当，操作正确，其准确度也可符合要求。 在取液体毒性药品或实验时，除滴管外，还用“滴”为单位，1ml=20滴。二、粉粹 （一）粉粹的定义和目的 定义：粉粹是借机械力将大块固体物质粉粹成适宜程度的粹块、颗粒或细粉的从中操作过程。粉粹过程主要是借助机械力破坏物质分子间的内聚力，外加机械力包括剪切力、撞击力、磨粹力、挤压力等；不同的粉粹机械有不同的作用力，可以根据药物的性质和产品质量要求选择适当的粉粹机械。粉粹的目的 1、增加药物的面积，促进其溶解与在体内的吸收，提高难溶性药物的生物利用度 2、有利于制备各种剂型 3、便于混合均匀与服用 4、加速药材中有效成分的浸出 5、利于中药材的干燥和贮存等粉粹程度表示方法 粉粹的程度称为粉粹度（n），通常用粉粹前物料的平均直径（d）与粉粹后物料的平均直径（d1）的比值表示（n=d/d1）。粉粹度与物质粉粹后颗粒直径成反比，粉粹后颗粒越小，其粉粹度更大。粉粹度大小取决于制备颗粒的剂型、用途及药物本身的性质。（二）粉粹方法与器械 1、粉粹方法 （1）混合粉粹与单独粉粹 适合于单独粉粹的药物 ①氧化性药物、还原性药物，但须注意：氯酸钾、高锰酸钾、碘等氧化性药物切忌与还原性药物如硫、淀粉、甘油、维C等混合，否则引起爆炸。 ②贵重或细料药物为减少耗捐； ③毒性或刺激性大的药物。粉粹方法续 （2）干法或湿法粉粹 干法粉粹是指物料经干燥处理，使含水量少于5%在粉粹。干燥温度不宜超过80℃，挥发性、刺激性大或遇热会破坏药物的可用干燥剂干燥。 湿法粉粹包括加液研磨或水飞法 加液粉粹是指药料中添加适量的易除去的液体（如水或乙醇）共同研磨的方法。对于非方晶药物与樟脑、冰片等，粹性小，施加外力时已产生变形而阻碍粉粹，加少量液体可降低其分子间内聚力，有利于粉粹。 水飞法是将药物与水共置研磨机械中反复研磨成混悬液，然后取其沉降物制得细粉，此法适用于易燃易爆或矿物药的粉粹。 低温粉粹是利用物料在低温条件下脆性、韧性、延展性降低，抑郁粉粹，如树脂、树胶、固体石蜡等的粉粹。粉粹机械简介 （1）乳钵 （2）球磨机 （3）万能粉粹机 （4）注意事项： 1、选择适宜机械 2、先开机空转，等转速稳定后才投料 3、注意劳动保护，对毒性或刺激性强的粉粹更应按规定操作与防护，以免中毒；粉粹易燃易爆药品时注意将清除干净上批具还原性物质，并加强防爆防火。 4、每次使用后，应进行设备清洗与保养。 5、遵守操作规程，严格禁止在机械运转时将手伸入。三、过筛 （一）过筛目的 将粉粹后的药物过筛达到按粒度大小分等，获得均与的粒子。 可使不同药料混合均匀。须注意，由于在过筛时细的粉末先通过，粗的后通过，过筛后应适当搅拌。 （二）过筛分等 按药典规定 1、以筛孔内径大小分（μm）分九种，一号筛内径最大，一次递减，九号最小。 2、以“目”表示即一吋长度所含筛孔数目。（三）粉末的分等与过筛机械 1、药物粉末分等是按通过相应规格的药筛而定的。可分为：最粗粉、粗粉、中粉、细粉、最细粉和级细分。每版药典都会有粉末等级标准，以当年版本为准。 2、过筛机械即药筛，分冲眼筛（又称亚模筛）与编织筛。过筛注意事项 1、加强震动药粉在静止状态下易成块状，不易过筛。 2、粉末应干燥粉末水分太重易粘结成团而堵塞筛孔。 3、控制料量料量太厚，震动强度相对减小，影响过筛效率。 4、防止粉尘飞扬。（四）过筛机械与操作注意事项 过筛机械有手摇筛、漩涡式震荡筛、悬挂式偏重筛分机、电磁簛东筛粉机等。其制作分模亚筛与编织筛。 防止影响过筛效率应注意以下事项： 1、加强震动，因粉末在静止状态下易形成粉块不易通过筛。 2、粉末应干燥，湿度大易粘结成团而堵塞筛孔。 3、料量不宜过厚。 4、防止粉尘飞扬。四、混合 将两种或两种以上组分物料均匀分散的操作称为混合。混合的目的是使处方中各组分均匀分布，以保证制剂中药物含量准确、色泽一致。混合均匀与否对药物的外观和疗效均有影响。混合包括固-固、固-液、液-液混合。本处以固-固混合为例进行讲解。 （一）混合的方法与机械简介 混合方法主要为搅拌混合、混合筒混合、研磨混合、过筛混合等。混合的方法与机械简介续 1、搅拌混合系将各组分置于适当容器中搅匀，多做初步混合之用。大量生产中常采用槽型搅拌混合机，适合混合各种粉料外，还可用于片剂、丸剂、软膏剂等。 2、混合筒混合混合筒有V型、双锥型、圆筒型等，混合筒适用于密度相近的组分混合。影响混合均匀的因素 1、格组分的比例比例量相差悬殊时，不易混合均匀，宜采用“等量递加法”制备。 2、各组分的相对密度采取密度轻的先放入容器，密度重的后放入，可避免轻质组分浮于上部或飞扬。相反操作导致重质组分沉于底部既不易混合，又导致粉尘飞扬。 3、颗粒大小、形状和时间颗粒粒度均匀、颗粒近球形易混合；混合时间要适宜，须通过实验确定。 4、含低共熔组分两种或两种以上药物混合后研磨，产生熔点降低而出现湿润和液化的现象称为共熔。是否采用共熔的原则 1、共熔后药理作用比单独作用好，如氯霉素与尿素，复方炉甘石洗液中的樟脑、薄荷冰，也可加冰片等（举例：一般不加冰片，只加甘油…）；反之则不能或禁用共融法，如阿司匹林与对乙酰氨基酚和咖啡共熔后影响药效，则分别处理。 2、甘油后，药理作用几乎无变化，但其他固体处方较多，宜将共熔组分先共熔，再用其他组分吸收混合或加甘油溶解，如复方炉甘石洗液。 3、浆挥发油共熔后喷雾到其他固体成分而混合。第二节散剂 一、概述 （一）定义与特点 散剂指一种或多种药物与适宜辅料经粉粹、均匀混合制成干燥的粉末状制剂。可供内服或外用。 化学药物散剂除在医院有少量生产外，多用于中药，但也可用作片剂、丸剂、胶囊剂、混悬剂等的中间体。 优点：①制备工艺简单，剂量容易控制；②表面积大、易分散，起效快，便于小儿使用；③外用时，对伤口可起到保护作用；④比液体贮存、运输方便。（二）散剂的质量要求 按药典规定生产和储藏应符合药典规定 1、成分应粉粹。除另有规定外，内服剂应为细粉，儿科及外用应为极细粉末。 2、干燥、疏松、混合均匀、色泽一致。含毒性药物、贵重药物或小剂量药物散剂应采用等量递加法制备。 3、用于深部组织或皮肤损伤及溃疡的外用制剂应无菌。 4、可单剂量包装，也可多剂量包装，但要附分剂量的工具。 5、可含或不含辅料，根据需要可加矫味剂、芳香剂、作色剂等。 6、应密闭贮存，含挥发剂、芳香剂、易吸澡及泡腾散剂应密封贮存。散剂的制备工艺流程 一般工艺流程物料准备粉粹混合分剂量包装过筛质检 说明： 1、物料准备：根据处方要求预处理，使符合加工要求。 2、粉粹的粒度应视药物性质、作用及给药途径而定。 3、混合：注意设备能力，加料顺序、混合时间等以保证混合效率。4、分剂量：容量法、重量法。5、根据药物性质选包材。药品包装 药品包装分内包装和外包装，这里主要讲内包装： 直接接触药品的包装为内包装，包材为各种材质的瓶或袋，如： 朔料复合袋或纸铝复合膜：有阻氧、防潮、避光、保香等特性，有良好的气密性。 铝朔复合膜：硬度较大、有良好的密封性，对气体或水分具有良好的阻隔性。 玻璃管或瓶：阻隔性好，不与药物发生作用，适用于芳香、挥发性散剂，液适用于细料药物、毒性或易吸潮的散剂药物包装。散剂举例 （一）一般散剂 口服补液盐 《理论处方》氯化钠1750g氯化钾750g碳酸氢钠1250g葡萄糖11000g 《制备》（1）将氯化钠、葡萄糖粉粹成细粉，过80目筛，混匀，分装于大袋中。 （2）将氯化钾、碳酸氢钠粉粹成细粉，过80目筛，混匀，分装于小袋中。 将大小袋同装一包，共制1000包。口服补液盐续 《作用与用途》本品为电解质补充药。用于腹泻、呕吐引起的轻度、中度脱水。 《用法与用量》临用前将大小袋药物同溶于500ml凉开水中，口服。小儿每千克体重50~100ml，成人总量不超过3000ml，于4~6小时内服完。 《分析讨论》（1）由于葡萄糖氯化钠易吸潮，若混合包装，易造成碳酸氢钠水解，碱性增大。 （2）必须用凉开水（沸水导致碳酸氢钠水解）溶解成溶液后服用。 （3）心力衰竭、高血压、急慢性肾衰少尿者禁用。 （4）本品易吸潮，应密封保存于干燥处。（二）含特殊药物的散剂 特殊药品一般用药剂量小，称取、使用不方便，易耗损。常添加一定比例量的赋形剂制成稀释散，也称倍散、贮备散，便于配方时减少称重误差。有5倍散、10倍散、百倍散、千倍散等。如1:10倍散即10倍散，由主药1份，稀释剂9份混均匀制成。倍散比例一般按药品剂量而定。剂量在0.01~0.1g可配成1:10倍散；剂量在0.01g以下可配成1:100倍散或1:1000倍散；配制方法采用等量递加法稀释；为了保证倍散均匀性，在不影响主药性质的情况下，可添加作色剂，10倍散应深一些，百倍散稍浅，根据颜色的深浅即可判断主药的浓度。常用赋形剂与作色剂 常用赋形剂有乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖及一些无机物如沉降碳酸钙、沉降磷酸钙、碳酸镁、白陶土等。 常用作色剂，如胭脂红、品红、亚甲蓝等，使用浓度一般为0005%~0.01%。 举例1:100硫酸阿托品散 《理论处方》硫酸阿托品1g1%胭脂红乳糖0.5g乳糖加至100g1:100硫酸阿托品散续 《制备》（1）1%胭脂红乳糖的制备：取1g胭脂红于乳钵中，加90%乙醇10~20ml，搅拌，再加入（从99g乳糖中取出）少量（约0.5g）乳糖研磨均匀，至全部乳糖都加入混匀，于50~60℃干燥，过100目筛即得待用。 （2）取约0.5g乳糖研磨至乳钵内壁饱和（即乳糖均匀黏附在在乳钵内壁，继续研磨任然还有少量乳糖存在）后倾出。 （3）将硫酸阿托品与1%胭脂红乳糖0,5g置乳钵中研磨均匀。 （4）按等量递加法加入乳糖至总量。1:100硫酸阿托品散续 《作用与用途》本品为胆碱受体阻断药，可解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，散大瞳孔。主要用于胃肠、肾、胆绞痛。 《用法与用量》按阿托品计算，一次0.3~0.6mg，一日0,。0.6~1.8mg。剂量一次1mg，一日3mg。 《分析讨论》（1）阿托品为医用毒性药品，制成倍散后使用。胭脂红乳糖利于检查期均匀性。 （2）制备时饱和乳钵内壁，减少阿托品被吸附损耗。（三）含共溶剂组分的散剂痱子粉 《处方》（1）薄荷脑6.0g（2）樟脑6.0g（3）麝香草酚6.0g（4）薄荷油6.0ml（5）水杨酸11.4g（6）硼酸85.0g（7）升华硫40.0g（8）氧化锌60.0g（9）淀粉100.0g（10）滑石粉加至1000.0g痱子粉制法 （1）取薄荷脑、樟脑、麝香草酚共研磨至液化，并与薄荷油混合。 （2)将升华硫、水杨酸、硼酸、氧化锌、淀粉、滑石粉分别研磨，递加混合均匀，过120目筛。 （3）将共熔液与混合的细粉研磨均匀或激将液化共熔物喷入细粉中。 （4）过120目筛，即得。四、散剂的质量检查与贮藏 （一）质量检查 涉及粒度、外观均匀度、干燥失重或水分、装量差异、装量、无菌即微生物允许量等应按照药典“散剂质量检查”规定进行。p38 （二）贮藏防潮是主要内容，其他按照药典“散剂贮藏”规定进行。第三节颗粒剂 一、概述 （一）定义与优缺点 颗粒剂的定义 系指药物或药材提取物与适宜的辅料或药材细粉制成一定粒度的干燥颗粒状制剂，供口服用。 颗粒剂的优点： ①利于吸收、见效快，保留汤剂特点、携带、贮藏方便；②可掩盖某些药物的不良臭味（可包衣或加矫味剂）；③可制成缓释剂或控释剂 颗粒剂的缺点：包装不严易潮解或结块。（二）颗粒剂的分类 2、混悬剂颗粒将一些难溶性固体药物加入适宜辅料制成一定粒度的干燥颗粒。使用时用水或其他液体震摇即成分散混悬液。入小儿感冒颗粒、小儿肝炎颗粒等。 3、泡腾颗粒剂含有泡腾崩解剂碳酸氢钠和有机酸，遇水放出大量co2气体而呈泡腾状的颗粒剂。有机酸一般用枸橼酸、酒石酸等。 1、可溶性颗粒剂，如感冒退热颗粒、板蓝根颗粒，水冲服。 4、肠溶颗粒剂指用肠溶材料包裹颗粒或其他方法制成的不溶于胃酸，在肠道释放出药物的颗粒剂。 5、缓、控释颗粒剂 缓释颗粒剂指在水或规定介质中缓慢地非恒速释放药物的颗粒剂。 控释颗粒剂指在水或规定介质中缓慢地恒速释放药物的颗粒剂。 6.无糖颗粒剂将药材浸出液经低温浓缩，然后喷雾干燥制成的颗粒剂。（三）颗粒剂的质量要求检查 颗粒剂的质量涉及制造及贮存两个方面，但质量要求是一样的。 涉及药物、辅料混合、颗粒干燥度、色泽、溶出度等。 具体检查按照当前药典中西药相关规定及药厂检查工艺进行检查。二、颗粒剂的一般工艺流程 颗粒剂准备方法较多，本处仅列出一般工艺流程如下：物料准备制颗粒干燥整粒总混粘合剂湿润剂包装挥发性药物质检查颗粒剂准备阶段的几个说明 （一）物料准备 在详细生产工艺中，将处方中选用经检验合格的原料和辅料，进行预处理过程叫物料准备。包含粉粹过筛、称量、中药还包括浸出精制与浓缩等。精制是去除无效成分和杂质，以便得到高纯度药液，便于制粒。乙醇是去除树胶、蛋白质的常用介质。颗粒剂准备阶段的几个说明续 制粒关键在于原辅料的性质；粘合剂的选择、用量；混合时间等。每个药厂每种颗粒制备工艺都不净相同，大生产均用制粒机。 机械制粒大致有：挤压制粒法、高速搅拌制粒法、流化床制粒法（物料混合、粘结成粒、干燥一步完成）、喷雾干燥制粒法等。（三）制粒干燥与整粒简介 1、制粒干燥机械用得较多的有 （1）常压干燥式干燥器 半机械化①人工设置温度，为60~80℃，由低向高逐渐升温。②定时翻动。 （2）沸腾干燥器 又叫流化干燥器，将待干燥的湿颗粒放入流化室（干燥室）底部，高压蒸汽从底部进入，湿颗粒在高压蒸汽的吹动下，上下翻腾处于沸腾状态，水分与蒸汽充分混合，达到干燥。 生产上常将流化干燥器与高压混合颗粒机配合使用，高压混合颗粒进入干燥室迅速干燥。 （3）制粒后，将过细过粗的颗粒去除叫整粒。感冒退热颗粒 《理论处方》大青叶435g板蓝根435g连翘217g拳参217g制成干颗粒1000g 《制备》（1）浸出用煎煮法煎煮2次，合并煎液，90~95℃浓缩至相对密度为1.08，冷却至室温。 （2）精制将上述药液加等量乙醇搅拌，低温静置，取上清液于60℃浓缩（并回收乙醇）至相对密度1.38~1.4的清膏。 （3）制粒按清膏：蔗糖：糊精=1:3:1.25比例，加适量乙醇制粒。 （4）50℃干燥、整粒、总混、质检、包装。每袋18g感冒退热颗粒续 《功能主治》清热解毒，疏风解表。用于上呼吸到感染，急性扁桃体炎，咽喉炎属外感风热，热度壅盛，症见发热，延后肿痛。 《用法用量》开水冲服，每次1袋，一日3次。 《讨论》在制成无糖颗粒时，去蔗糖，浓缩液改成1.09~1.11，然后依法制粒。复方锌布颗粒 《处方》葡萄糖酸鋅1000g布洛芬1500g马来酸氯苯那敏20g田菊糖50g蔗糖500g2%羟甲甘基纤红维素水溶液500g左右奶油香精适量 《制备》（1）预处理：葡萄糖酸鋅、布洛芬过100目筛，取少量葡萄糖研磨饱和乳钵后与马来酸氯苯那敏、田菊糖研磨均匀，然后用等量递加法加入葡萄糖研磨混合均匀。 （2）制粒将上述预处理过的物料（2%羟甲甘基纤红维素水溶液除外）同置高速混合颗粒机中，混合约20分钟，混合中停机处理边上物料，使全部混合均匀，在混合中加入2%羟甲甘基纤红维素水溶液，继续混合，制粒约10分钟，至颗粒松紧适度。出料干燥。 （3）用干燥箱或沸腾干燥器干燥，温度保持50~60℃，干燥至水分小于2.0%； （4）整粒、总混、质检、包装印字。第四节胶囊剂 一、胶囊剂概述 （一）胶囊剂的含义与特点 胶囊剂系将制粒后的药物填充于家囊中的固体制剂。分口服、直肠和阴道用等。由于用自动填充机，产量高，仅次于片剂、注射剂。胶囊剂除外观光洁、美观，便于识别，普90~95℃遍为人们接受外，还有以下特点：胶囊剂的特点 1、掩盖臭味 2、提高药物的稳定性对光、氧或湿敏感药物的质量可以得到保证。如不少抗生素胶囊。 3、服后吸收快，生物利用度高。 4、可弥补其他固体剂型的不足，如含油量高或液态药物维A、维E等难于制成片剂、丸剂，用胶囊剂可克服；对用量小、难溶于水、胃肠道内不易吸收的药物，可使其溶于适当油剂中，在制成胶囊剂，既解决料溶解度和疗效，油提高料药物的稳定性。 5、可定时、定位释放药物将成粒后的药物，用不同释放度或在不同部位释放的包材包衣或制成微型胶囊，按需要的比例混合均匀装入胶囊制成缓释胶囊或肠溶胶囊。（二）胶囊剂的分类 1、硬质胶囊将药物填充于硬质空心胶囊中；可以将一些抗生素、油状液体、糊状物填充于硬胶囊中。 2、软胶囊又称胶丸。系将一定量的药液密封于球形或椭圆形的软质胶囊中，如藿香正气胶囊、维E胶囊等。 3、肠溶胶囊系将硬或软胶囊经不溶于胃、能在肠道崩解释放药物的高分子材料处理后，再填充药物而制成的胶囊。 4.速释、缓释或控释胶囊。二、胶囊剂的制备 （一）硬胶囊剂的制备 胶囊剂一般制备工艺流程选择空心胶囊制备内容物填充胶囊质量检验包装胶囊制备一些说明 1、空心胶囊的选择 胶囊的主要原料是明胶，但是，有的加入了增强坚韧性与可塑性的增塑剂，如羧甲基纤维素、山梨醇、甘油等物质；有的加入了增硬剂与矫味剂，如蔗糖与蜂蜜；有的加入了作色剂或羟苯脂类防腐剂。 明胶是大型动物的骨、皮、腱经水解后浸出的复杂蛋白质，他在冷水中不溶解，久浸吸水后膨胀软化，重量可增加5~10倍，在温水中溶解成液体，黏性强，冷却后成固化胶。 空心胶囊规格用八种号码表示，即000号、00号、1号、2号、3号、4号、5号。由于药物填充多用容积控制，各种药物相对密度、晶型、细度及计量不同，骨必须选择大小适宜的胶囊。一般凭经验来决定。胶囊制备一些说明续 2、内容物制备与颗粒剂异曲同工。但粉末比颗粒剂细，一般小于40目筛；也有制成微丸、药片（含分散片）、微型胶囊、微球等。 3、胶囊填充在温度为25℃，相对湿度为35%~45%的环境中进行。 4、大型机械生产胶囊剂，空心胶囊是不封口的，若填充物为液体则须用阿拉伯胶封口。 5、利用胶囊抛光机机吸尘、喷液体石蜡是胶囊光洁。 6、检验按药典及药厂工艺规定进行。例一吲哚美辛胶囊剂 《理论处方》吲哚美辛25g淀粉205g共制1000粒 《制备》（1）将淀粉于105℃干燥至含水分约8.0%； （2）吲哚美辛与干淀粉混合均匀，过120目筛； （3）填充于空心胶囊中； （4）检查干燥失重、崩解、度装量差异、溶出度、颜良均匀度。 （5）密风包装、避光保存，包装后微生物限度检查。吲哚美辛胶囊剂续 《作用于用途》为非甾体药，具有抗炎、解热及镇痛作用，用于：①关节炎，可缓解疼痛和肿胀；②软组织损伤和炎症；③解热；④其他：用于治疗偏头痛，痛经、手术后疼痛、创伤后疼痛等。 《用法用量》每粒含吲哚美辛（消炎痛）25mg。口服，成人常用量：①抗风湿，初始剂量25~50mg，一日2~3次，一日最大剂量不超过150mg；②镇痛：首剂一次25~50mg，继之25mg，一日3次，直到疼痛缓解，可停药；③退热，一次6.25~12.5mg，一日不超过3次④ 《分析讨论》1、不需制粒，药粉的流动性可满足填充要求。2、胃肠道不良反应多，14岁以下小儿不宜使用。十滴水软胶囊维生素AD胶囊