四氢叶酸模型化合物的合成及次乙基转移反应的研究

四氢叶酸模型化合物的合成及次乙基转移反应的研究 四氢叶酸模型化合物的合成及次乙基转移 反应的研究 L1.1i~"大学(自然科学版)20(4):409--412.1997 Jom'nalofShanxiUniversity(Nat.Sci.Ed.) 午D7一钮2 四氢叶酸模型化合物的合成及次乙基转移反应的研究 陈建新杜红旺潘继刚夏炽中 (山西大同医专化学室大同037008)(山西大学化学系,太原O300O6) 0E2{孑 摘要合戒了四氢叶酸模型化台物碘化1,2-----~一3一对甲氧苯磺酰基眯唑啉(6),模拟四氢 叶酸甲酸氧化态的一碳单元转移,戒功地把次乙基转移给邻苯二胺,邻苯基苯酚,邻氨基苯硫酚, 证明了此甲酸态的摸型化合物是一个理想的转移一碳单元的化台物. 关键词.巴墨堕薛型,合成,达至薹整整星瘗 中国法分类号(3652.6 辅酶摸化 0引言 四氢叶酸辅酶在生物合戒和代谢过程中的主要作用是传递一碳单元…,它的结扮是 c地 R 当四氢叶酸辅酶与丝氨酸,甘氨酸作用时,连接上一个一碳单元生成甲醇甲醛,甲酸三种氧化态的 形式.它们的结构如下: NNN 在生物体内,这三种氧化态在N)PH(还原型辅酶lI),NAPP(辅酶?)的作用下,可以 互相转化.井 在适当的条件下把一碳单元转移给接受体.研究其结构特征发现,它的活性中心是N5,N'.所组成的五圆 环,环的活性与,N.的pl(a值密切相关,由于N5,N'.与不对称基团(嘧啶环,苯甲酸部分)相连,使, **通讯联系人 *国家自然科学基金,山西省白然科学基金,归国人员基金,有机化学重点学科资助课. 收稿!El期:1997一o7—11 410山西大学(自然科学版)20(4)1997 NJo的pKa值产生了很大的差别(分别为4.8,一1.3)J,因而眯唑啉环有相当大的活性.这就为咪唑啉打开 并转移一碳单元提供了条件.考虑以上因素,模拟四氢叶酸结构和作用性能的研究.荷兰的uk.Pandit教 授敞了一定工作,,我室也合成了几种模型化台物,并研究了它们的性能A.最近,我们又台成了四氢 叶酸模型化合物(6),用来模拟四氢叶酸甲酸氧化态的一碳单元转移反应.转移两个碳单元. 0.1模型化台构(6J的台成模型化合物(6)是按照上图路线台成的.先通过乙二胺和己酰胺的加成消 除反应,生成二乙酰乙二胺(2),(2)是一种易分离和提纯的针状结晶物,这个反应收率85%.(2)在镁粉作 用下生成2一甲基眯唑啉(3)J,收率90%.(3)和对甲氧苯磺酰氯(4)反应,生成2一甲基一l,对甲氧苯 磺酰基眯唑咻(5),收率93%.(5)在碘甲烷中回流生成模型化合物(6). N 丛 CH H ~L I:OOC1.H— C c 查螂叫D 0.2模型化台物I6)的次乙基转移反应模型化台物(6)与舍双亲棱官能目的三个化台物邻苯二胺,邻氮 基苯酚,邻氮基苯硫酚反应,生成次乙基转移的五圆杂环化台物(8),说明模型化舍物(6)不仅能把次己基 转咎给亲核性较强的基团.也能转移绐亲棱性较弱的基团,在转移一碳单元时有较高的活性反应如下: u一- 0 , :心or—n 0.3反应历程反应试剂(9)的氨基进攻模型化台物(6)的2位,得到反应中间体(10),(10)通过质子转 移,同时—之间键断裂生成(10)的互变异掏体(L,)【.然后,亲校性较弱的x通过进攻2位质子转 移脱质子过程生成次乙基转移的最终产物(8)见图l. l实验 熔点用精密熔点测定仪测定,束经较正0t-~MR用FX一60Q按醴共振仪或AR×400棱磁共振仪 测定.元素以PE一240元素分析仪测定.质谱用PMS—D3o0型色质联用仪或KyKy一2hp一5型质 谱仪铡定. Jl二乙酰Z二胺f2)乙酰胺(148g,2.5too1)和乙二胺(120g.2ma)混合.加热珂流,温度逐渐升高,当回 流温度上升到l98?.停止加热,冷却,过滤,干燥,重结晶(1:l的乙醇和乙酸乙酯),得 白色晶体143g,收宰 85%,rap:I732E一174l?.IR(KBr):3250,2900,I650,t280cm.;.}LNMR(CDCI3)8:2.02(6H,s2CH3), 337(4H,m,CH'CH,),647(2H,s,2Nl-I),t~,. 陈建新等四氢叶酸模型化舍物的合成及次乙基转移反应的研究411 69 HXe 卜 U+\?j/\H\?:/\\/HN l—H 瞄1 122一甲基一咪唑啉(3)二乙酰乙二胺(2)(1.44g.1mo1)和镁粉(12g,0.5rr~D混合.加热回流05h,蒸 馏收集198"C,200X3同的馏分.以苯重结晶得白色针状固体75g,收率92%,m.p.:101?,102CIR (KBr):3350,3100,1610em;HNMR(CDC13)8:l_91(3HCHs),3.54(4H,m,CH2CH2).5.14 (IH.s.NH) plma. l32一甲基一1—1对甲曩苯薯酰基咪唑啉(5)溶(3)(4g.48mn~)于12m[三乙胺和25ml二氯甲烷的 馄合溶液中,冰水裕冷却下滴加溶于l5二氯甲烷的对甲氧基苯磺酰氯(1Og,48rr,n~)溶液,搅拌lh,加人 稀碳酸氢钠溶液.搅拌0.5h,分离.水洗有机层.Na2SO4干燥,浓缩得白色固体儿.,收事93%.mp: 80?,8l?.IR(KBr):3082,3054.2949.1650,1597,1344,儿60.1267cm..HNMR(cDCl3)8:2.02(3H,s, CH3),337(4H.s,C.I~CA-12).6.47(3H,s.C).6.85--7.91(4H,q.H.)ppm,MS:254(30%). 1.4碘化1.2一二甲基一3一对甲曩基苯薯酰基咪唑噼(6)在50ml二氯甲烷中,加 人(5)(4g,16mmo1). 3mlCH.~I,回藏2h,补加2reICH31,回流搅拌3h,冷却,过滤.得5.9g模型化合物(6).收事95%,m.P.:l加? , 141.5?【R(KBr):3056.2,1647.1591,1350.1161.1268口订';0卜?岫(cD)8:2.73(3HCHsC), 3.41(3H,s.CHsN).3.92(3H,s.CHIC),4.29(4H,s.a"hCH2).7.儿--802(4H,q,H')plma;元素分析(c【2 Hl7qsI):实测值:N,7.16;C,36.20;H,426(计算值:N,7.o7;c,36.37;H,4.32);Ms(FD):269(M). 1.52一甲基苯井咪唑(8)模型化舍物(6)(12g,3mmoL)和邻苯二胺(0.33g,3mrS)在5ml无水乙腈中, 回巍4h,加入稀碳酸氢钠液,加热搅拌0.5h,氯仿葶取,干燥,浓缩得白色针状化舍物(8)0.25g.收率73%, mp:176?,177.5'U.IR(KRr):34呻,3060,1620,1550ca'n-';'位(cD)占.2.65(3H,s.CHj).7.03 - 749(4H,M,l-h),937(IH.s,HN)ppm.符合红外图谱,核磁图谱. 1.62一甲基苯井嚼唑(9)在8ml乙腈中加人模型化舍物(6)(1_6g,4mma)和邻氨基苯酚(0.5星, 4.6minor),回流8h,浓缩,柱层折(CHC13)得无色液体(9)0.45g,收事90%.IR(法膜):3455,3O6O,1618, 1578.1243~a.;'I--hNMR(CDCtj)8:2.56(3HCHj).7.o5,7.60(4H,m,I-I4)ppIn.符合标准红外图谱. 核磁图谱. 1.72一甲基苯并噻畦cl0)在8ml乙腈中加人模型化舍钫(6)(1.6g,4nm'm1)和邻氨基苯硫酚(0.56g. 412山西大学(自然科学牍)20(4)1997 0.48m1),圃流20h.加水搅拌lh,乙醚萃取,干燥,浓缩,拄层折,得黄色液体(10)0.61g, 收率88%.IR(涂 膜):340O,3050,1610,1525cm';刖 MR(a)Cb)8:2.81(3H,s,CH3),7.21--8.10(4H,m,H,)pran. 参考文献 lPageMI,AW.uns.B2M^口m 括.PunishedBytheRoyMSocietyofChemistryBorllrgtcahlse Lond~W;v0h.1987.429,44l 2Methzle~DE.,Bicehenftstry,nFChemicalReacl~nsofliz~ngAc耐目 I1icPressNewYory,1977,493 , 499. 3lenRG,WP3rocks.J.B"删.,l966,241:5845 4Her&C.Hi~'nstra,HansBierauge1.UKPanditTetLetters,1982,23:3301,330,1 5PaulFC,VanDerMeii,UKPandit.Tet.,'a/u~ron,l986,42:392l,30. 6夏炽中.周培文.丁景范.有机化擘,1991,11:154--159 7Xiac}'.ng,WangHongxlng,eta1.Ch/mseChemicalLetters,1992,3(6):407~408 8johnAKing,FreemanHMe/viillan.,』.A.C.S,l946,l744,1777 9U.K.Pandit,Pure&脚f聊.,l994,66:759 SYNTHESIS0FTETRAHYDR0F0LATE劓IDELAND TSMETHENYLTRANSFERREACT10N ChellJianxin DuHongwangPanJigangXiaChizhong (D#',artmentofChemisty,ShanxlUnir~rslty,Taiyuan030006) 12一dimethyl一3一(P— methoxybenzenesulfony1)imldazoliniumiodide,whichSe.I'V~ astetr~ydrofolatemodelin电rnsofitsahiltytonnsf盯themethenyltol,2一diamilloben— zerle,2一aminophenol,2一 aminobenzenethial,hasbeensynth~ized.Itissueee~fultomimicoi2e -carbonunittransferoftetrahydrofolateattheleverformate.Whichhasprovedthatthe roodelatthelevelofformateiSapotentialdonor. KeywordsTetmlhydrofohteModel,themethenyltransfer,synthesis Claasil'w.ationCodeofChineseLiteratm'es0652.6