雄激素对急性冠脉综合征的影响

雄激素对急性冠脉综合征的影响 国际心血管病杂志20()6年9月第33卷第5期InCr【iUv!!!!!!!:!!: VascularAngiogenesis.Circulation[J].2003,107(10) 1359—1365. 11GrinesCI.WatkinsMW,GregHelmer,eta1.Angiogenic GeneTherapy(AGENT)TrialinPatientsWithStableAn— ginaPectorisEJ~.Circulation,2002,105(1I):I2911297. termeffectsof 12RuelM,LahamRJ,ParkerJA,eta1.Long— surgicalangiogenictherapywithfibroblastgrowthfactor2 proten[J].JThoracCardiovascSurg,2002,I24:2834. I3SimonsM.PostMJ.Angiogenesis.In:TopolEJ,editor. Textbookofinterventionalcardiology[C].4thed.Philadel— phia7Saunders,2003,P.757779. 14HaoX.Mansson—BrobergaA,BlombergP,eta1.Angio— genieandcardiacfunctionaleffectsofdualgenetransferof VEGF-A165andPDGFBBaftermyocardialinfarctionCJ]. BiochemBiophysResCommun,2004,322(1):292—296. 15SiddiquiAJ,BlombergP,WardellE,eta1.Combinationof angiopoietin一1andvascularendothelialgrowthfactorgene therapyenhancesarteriogenesisintheischemicmyocardium EJ].BiochemBiophysResCommun,2003,310(3):1002— 1()09. 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(收稿:20050818修回:200606—05) (本文编辑:金谷英) 雄激素对急性冠脉综合征的影响 彭庚金红综述王东明审校 【摘要】内皮功能不良,冠脉粥样斑块的不稳定,局部炎症和血栓形成与急性冠脉 综合征 (ACS)的发生发展关系密切.研究发现生理水平雄激素可通过调节内皮功能和凝 血纤溶平 衡,进而影响ACS.本文即对此进行综述,以求对雄激素的作用有一新的认识. 【关键词】雄激素;急性冠脉综合征;血管内皮功能;凝血纤溶 中图分类号:R543.3文献标识码:A文章编号:1673—6583(2006)05—0319-04 急性冠脉综合征(acutecoronarysyn- dromes,ACS)是心血管系统危重病,包括不稳定 型心绞痛(UAP),急性心肌梗死(AMI)及缺血性 心源性猝死,其共同病理基础为内皮功能紊乱,冠 状动脉粥样硬化斑块不稳定,继而局部血栓形成, 造成冠状动脉严重阻塞或痉挛.男性冠心病患者 血雄激素水平下降,其水平与病变程度负相关,提 作者单位:515041汕头大学医学院(彭庚),汕头大学医学院 第一附属医院心内科(金红,王东明) 示雄激素可能与ACS的发生发展有关.研究表 明雄激素可以影响血管内皮功能和凝血纤溶系统 活性,了解雄激素对两者功能的影响对明确雄激 素与ACS的关系具有重要意义. 雄激素为类固醇,包括心血管系统在内的多 数组织均存在雄激素受体,因而证实其对心血管 系统也起有调节作用.睾酮(testosterone,T)是 主要循环雄激素,总睾酮水平随年龄增长而变化, 由婴幼儿随龄逐渐升高,至2O,25岁时达峰值, 约为(22.7?4.3)nmol/L,50岁以后逐渐降低, ?320?旦:笪蓥查(】o69第33卷第5期IntJCardiovascDis,September2()06,Vo133,No.5 70岁时为峰值的20%,90岁时仅为5. 1雄激素对血管内皮功能的影响 血管内皮功能紊乱与冠心病发病有明确关 系,是冠心病患者未来心血管事件增加的一项独 立的预测指标.有研究表明雄激素可以通过调 节内皮功能,预防ACS的发生[2]. 血管内皮细胞的功能之一在于合成一氧化氮 (NO),介导血管舒张.研究发现将睾酮注入犬 冠状动脉可引起冠状动脉主干及分支扩张,推测 这与雄激素对NO合成酶的诱导,ATP依赖性 K通道的激活有关口].另有动物实验发现,应用 睾酮加内皮依赖性血管扩张剂乙酰胆碱后冠状动 脉直径明显扩张,而无睾酮的对照组却没有此反 应,在加用非内皮依赖性扩张剂硝酸甘油后两组 冠状动脉直径均扩张,说明睾酮可以改善冠状动 脉对内皮依赖性扩张剂的反应].离体动脉研究 显示,睾酮可以增加血管内皮细胞NO释放,通过 影响内皮功能而扩张冠状动脉.但也有报道睾 酮直接作用于离体大鼠心脏时,会抑制腺酐介导 的冠脉舒张,增加血管系统的阻力[6]. 前列腺素I.(PGI:)和血栓素A:(TXA:)是 血管内皮和血小板合成分泌的另两种重要血管活 性物质.研究发现老年男性冠心病患者血PGI 水平下降,TXA.水平增高,TXA/PGI比值变 大,而在应用雄激素后,雌二醇/睾酮比值下降;血 浆PGI:水平提高,TXA:水平降低,提示睾酮在 明显改善老年男性冠心病患者性激素失衡的同 时,还可调节TXA/PGI平衡].但也有报道 指出,睾酮可增加内皮素(ET)释放,增加TXA受 体表达,加重内皮功能紊乱[.体外细胞培养显 示,双氢睾酮可以剂量依赖性地刺激内皮细胞增 殖,因而可能在血管壁的保护和重塑方面起作用. 内皮细胞还表达细胞粘附因子,炎性细胞粘 附至血管内皮是动脉粥样硬化起始至关重要的一 步.大量白细胞附壁,因"呼吸爆发"产生大量氧 自由基,造成脂质过氧化等一系列化学反应,激活 凝血,激活平滑肌细胞增殖.单核细胞向动脉内 膜的迁移是由单核细咆趋化蛋白一1(MCP-1)介 导,性激素可抑制内皮MCP一1对单核细胞的趋化 作用.目前研究较多的是血管细胞粘附因子一1 (VCAM一1).睾酮可抑制人脐静脉内皮细胞 VCAM一1mRNA的表达,但这是由芳香化酶将睾 酮转化成雌二醇来发挥作用的,能被雌激素受体 拮抗剂所阻断[9.而Hatakeyama等发现睾 酮可抑制人主动脉内皮细胞VCAM一1的表达,此 抑制作用可被选择性雄激素受体拮抗剂所完全阻 断,而不需阻断雌激素受体,电泳表明这种抑 制作用是通过抑制NF—B的激活实现的.从这 些体外研究可以看到雄激素能够抑制内皮细胞表 达粘附因子,减轻细胞粘附,发挥保护作用;但某 些体内实验却发现给予外源性雄激素并未改变老 年男性体内ICAM一1,VCAM一1的浓度,却可 以降低症状性雄激素缺乏患者体内TNF—a,IL, 1B的水平,增加II一10的表达,抑制炎症. 血管内皮的另一重要功能是同时分泌凝血物 质和抗凝物质.研究发现l^,生理浓度睾酮可通 过雄激素受体(AR)促进人血管内皮细胞分泌组 织型纤溶酶原激活剂(tissueplasminogenactiva— tor,tPA),降低纤溶酶原激活剂抑制因子一1 (plasminogenactivatorinhibitor一1,PAI一1)浓度 而增强纤溶系统活性,防止血栓性疾病的发生. 临床上Smith等也发现生理水平睾酮替代治 疗对男性稳定型心绞痛患者血浆纤维蛋白原, tPA,PAI一1水平无不良影响. 2雄激素对凝血纤溶系统的影响 凝血与纤溶障碍是发生ACS的主要原因之 一 ,也是动脉粥样硬化,冠心病发生,发展的重要 机制之一.临床研究发现急性心肌梗死患者血 Bio—T水平降低,而17l3一雌二醇水平显着升高,且 此变化与tPA活性下降,PAI一1活性增强明显相 关,使血栓易于形成,提示睾酮水平下降可能是心 肌梗死的预示因素之一,且其水平与病变严重程 度相关. Medras等认为,男性更年期睾酮水平降 低,雌二醇/睾酮比值增大,内源性睾酮水平与 tPA呈正相关,而与PAI-I,纤维蛋白原,D一二聚 体及a2一抗纤维蛋白溶酶呈负相关.对手术去势 患者的研究发现,血睾酮,游离睾酮水平显着降 低,而PAI-I,纤维蛋白肽A,LDI等水平明显增 高,两者呈直线负相关,雄激素水平降低对男性凝 血功能和脂代谢均有不良影响,增加血栓形成的 危险性.Winker等也认为雄激素在血栓形 国际心血管病杂志20{16年9月第33蓬第5—J~IntJCardiovascDis —,September2(/(/6,Vo1.33—,N—o.5 成中的作用与其量有关,临床上性腺功能低下的 男性人群易患血栓栓塞性疾病和心肌梗死,与体 内雄激素水平低下,血浆PAI一1增加,纤溶活性 降低,导致血栓易于形成有关;而补充生理剂量同 化类激素(Stanzol,Danzol等)可使PAI一1活性降 低,防止血栓形成;但超生理剂量时却又增加血 小板和血管壁TXA受体的表达,增强血小板聚 集反应和动脉收缩反应,增高血栓性疾病的发生 率,但不同的个体转化阈值不同.年轻运动员滥 用同化类激素(雄激素类似物)后,心脑血管疾病 发病增加可能与此有关...Porsova—Dutoit 等综合一些研究认为,DHEA(S)在动脉粥样 硬化与冠心病的发生发展中有一定的保护作用, 它们主要通过抑制血小板聚集,降低PAI一1,tPA 水平,增强纤溶发挥作用,同时还调节脂质代谢, 减缓细胞增殖,保护内皮功能;而男性随着血清 DHEA(S)水平的降低,发生致命性心血管事件 的危险性增高.wu等"认为男性雄激素缺乏 和女性雄激素过多均与冠心病发病危险性增高有 关,它们增加PAI一1,纤维蛋白原,甘油三酯,LDI 水平和胰岛素抵抗,降低HDL—C水平. 3小结 总之,大多数研究显示性激素比例失调,睾酮 减少,雌二醇/睾酮比值增高是男性动脉粥样硬化 和冠心病发生,发展的重要危险因素.睾酮水平 下降可能是男性冠心病发病的重要预示因子,而 补充生理剂量的雄激素可通过保护血管内皮,维 护内皮功能稳定,维持凝血纤溶平衡防治动脉血 栓性疾病和急性冠脉综合征.目前这些作用的具 体机制依然不清,亟待进一步的深入研究. 参考 1KathirK,AdamsMR.End toroiacutecoronarysynd 2()(】3,3(4):355-362. 文献 otheliaIdysfunetionasapredic一 ].SeminVascMed, 2OngPJ,PatirziG,ChongWC,eta1.Testosteroneenhances flow—mediatedhrachialarteryreactivityinmenwithcoronary arterydisease[J].AmJCardlal,2()()(】,85(2):269—272. 3MedrasM.JankowskaE.Testosteroneandatherosclerosis inmalesduringandropause[J].PoIMerkuriuszlek,1999,6 (34):2{15—207. 4AdamsMR,WilliamsJK,KaplanJR.Effectsofandrogens oncoronaryatherosclerosisandatherosclerosisrelatedim一 ? 321? pairementofvascularresponsiveness[J].Arteroscler ThrombVascBiol,1995,l5(5):562—570. 5CostarellaCE,StalloneJN,RuteckiandGW,eta1.Testos teronecausesdirectrelaxationofratthoracicaorta[J].J PharmacolExpTher,1996,277(1):34—39. 6CeballosG,FigueroaI,RubioI,eta1.Acuteandnon— genomiceffectsoftestosteroneonisolatedandperfusedrat heart[J~.JCardiovascPharmacol,1999,34(5):764. 7WuS,WengX.Regulationofatrialnatriureticpeptide, thromboxaneandprostaglandinproductionbyandrogenin elderlymenwithcoronaryheartdisease[J].ChinMedSciJ, 1993,8(4):207—209. 8ReckelhoffJF,YanesIIJ,IliescuR,eta1.Testosterone supplementatloninagingmenandwomen:possibleimpact oncardiovascular—renaldisease[J].AmJPhysiolRenal Physiol,2005,289(5):F941一F948. 9MukherjeeTK,DinhH,ChaudhuriG,eta1.Testosterone attenuatesexpressionofvascularcelladhesionmolecule一1by conversiontoestradiolbyaromataseinendothelialceils:im— plicationsinatherosclerosis[J].ProcNatlAcadSciUSA, 2002,99(6):4055-4060. 1()HatakeyamaH,NishizawaM,NakagawaA,eta1.Testos— teroneinhibitstumornecrosisfactor—-alpha—-inducedvascular celladhesionmolecule—-lexpressioninhumanaorticendothe—. lialcells[J].FEBSLett,2002,53(】(1-3):129—132. 1lNgMK,LiuPY,WilliamsAJ,eta1.Prospectivestudyof effectofandrogensonseruminflammatorymarkersinmen [J].ArteriosclerThrombVascBiol,2002,22(7): 1136—1141. 12MalkinCJ,PughPJ,JonesRD,eta1.Theeffectoftestos— teronereplacementonendogenousinflammatorycytokines andlipidprofilesinhypogonadalmenEJ].JClinEndocrinol Metab,2004,89(7):33I3-3318. 13金红,富路,梅轶芳等.睾酮对人血管内皮细胞纤溶活 性影响及机制[J].ChinJPathophysiol,2005,21(4):711— 713. 14SmithAM,EnglishKM,MalkinCJ,eta1.Testosterone doesnotadverselyaffectfibrinogenortissueplasminogenac— tivator(tPA)andplasminogenactivatorinhibitor1(PAI一1) levelsin46menwithchronicstableangina[J].EurJEndo— crinol,2005,I52(2):285—291. 15PughPJ,ChannerKS,ParryH,eta1.Bio—availabletestos— teronelevelsfallacutelyfollowingmyocardialinfarctionin men:associationwithfibrinolyticfactors[J].EndocrRes, 2《)02,28(3):161—173. 16XuT,WangX,HouS,eta1.Effectofsurgicalcastration onriskfactorsforarteriosclerosisofpatientswithprostate cancer[J].ChinMedJ(Eng1),2002,ll5(9):1336一l34{). ?322?国:蟹痘志2006年9月第33卷第5期 IntJCardiovaseDis,September2006,Vo1.33,No5 17WinklerUH.EffectsofandrogensonhaemostasisEJ~.Ma— turitas,1996,24(3):147—155. 18EbenbichlerCF,SturmW,GanzerH,eta1.Flow—media— ted,endothelium—dependentvasodilatationisimpairedin malebodybuilderstakinganabolic_androgenicsteroids[J]. 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(收稿:2005—09—29修回:2006—06,12) (本文编辑:金谷英) 促红细胞生成素在心血管疾病中的应用 林海泓综述罗心平审校 【摘要】促红细胞生成素原用于贫血的治疗,但近年研究发现除促造血作用以外,还有细胞保 护及促血管生成等作用,可用于缺血性心脏病,心力衰竭等心血管疾病的治疗.本文就其在心 血管疾病中的应用进展情况作一综述. 【关键词】促红细胞生成素;心血管疾病;血管生成 中图分类号:R973.3文献标识码:A文章编号:1673—6583(2006)05—0322—04 众所周知,促红细胞生成素(EP0)以促进红 细胞生成为主要生理功能,目前,人工合成的重组 人促红细胞生成素(recombinanthumanEPO, rhEPO)在临床上多用于慢性肾衰,恶性肿瘤等疾 病所致的贫血.自90年代以来,研究发现EPO 除了促造血之外的多种作用,引起了广泛关注,认 为其对心肌梗死,慢性充血性心力衰竭(CHF)等 心血管疾病有一定的潜在治疗价值,本文就其应 用进展情况作一综述. 1EPO的基础研究 1.1EPO的生物学特性 除了红细胞前体,EPO受体也广泛分布在心 血管系统,在心肌细胞,平滑肌细胞,内皮细胞等 细胞中表达].EPO—EPO受体相互作用能激活 ras/MAPK途径,激活依赖核因子B的转录过 程.缺氧时HIF-1(hypoxia—induciblefactor1)途 径激活,直接引起了EPO及EPO受体的基因转 录,使EPO生成及EPO受体的表达增加[. 1.2EPO的细胞保护作用 实验研究已证实,EPO对包括心肌细胞在内 的许多种类型细胞具有较强的保护作用,在体外 作者单位:200040上海,复旦大学医学院附属华山医院心内科 培养的成肌细胞模拟缺血应激实验中,rhEPO 能起同样作用,提示其作用不依赖于使红细胞数 目增加或增强氧供.氧张力低,兴奋性中毒及自 由基等因素引起细胞染色体DNA的破坏及细胞 膜不对称性的丧失,导致细胞凋亡,而EPO可防 止这一过程.EPO可通过Jak2(Janus—tyrosine kinase2)及PI3一K/Akt信号途径起抗细胞凋亡 作用l_4].此外,EPO的保护作用也与FOx()3a的 活性调节,糖原合成酶激酶一3的抑制及抗凋亡基 因Bcl—X1_表达上调等因素有关. 1.3EPO的促血管生成作用 体外实验证实EPO能促进内皮细胞增殖,人 的内皮细胞表达EPO受体,可在EPO的作用下 分化为血管结构.推测其对成体血管的形成和修 复起到调节作用.EPO对血管具双重作用,既保 持内皮细胞的完整性,又可在无血管区促进血管 发生,使新的毛细血管形成l1].EPO有促有丝分 裂和趋化作用,有助于基质金属蛋白酶一2(MMP一 2)生成,而后者对于内皮细胞的迁移,增殖和血管 形成是必需的.出生后EPO通过增加骨髓中 EPC动员刺激新生血管形成【5].Jaquet等f6在 从成人心肌组织获取的内皮细胞中加入EPO培 养,发现EPO的作用和VEGF相当,与对照组相