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膀胱过度活动症研究进展 瞿创予, 徐丹枫, 任吉忠 膀胱过度活动症（OAB, overactive bladder）简称膀胱过动症，包括不稳定膀胱及逼尿肌反射亢进两种异常：在神经性膀胱称为逼尿肌反射亢进，在非神经性膀胱则称为逼尿肌不稳定（1，2）。 一、 膀胱尿道活动的神经控制 排尿活动分为非主动排尿活动及主动排尿活动两种，后者主要指排尿期因某种原因要求中止排尿，而贮尿期因某种原因要求开始排尿与非主动性排尿活动无甚区别（3）。 非主动排尿活动: 根据新的研究结果，排尿活动属人类情感运动的一种，情感运动中枢在视前区及中脑导水管区，调节排尿、性活动等，中脑导水管周围黑质接受经盆神经传入的膀胱副交感A－δ传入纤维的膨胀刺激（牵张刺激），而排尿中枢位于脑桥，含两块独立的小区：一为排尿中枢（Pontine Micturition Center, PMC，M区），一为贮尿中枢（Pontine Storage Center, PSC，L区），均与黑质有联系，而两者间无互相联系的神经通路。PMC在脑桥背外侧被盖内侧处，PSC在PMC腹外侧。PET（正电子发射计算机断层扫描术）显示人在排尿时M（内侧）区活性增加，而突然中止排尿即贮尿时L（外侧）区活性增加。M区电刺激导致膀胱压升高、尿道压降低及外括约肌松弛，双侧M区病变导致尿潴留、膀胱压下降、膀胱容量增加。L区电刺激导致盆底肌紧张度增加、尿道压增高、排尿中止，而该区病变导致尿失禁。M区发出神经纤维到骶髓排尿中枢，而L区发出神经纤维到阴部神经核，此两处分别有盆神经及阴部神经到膀胱逼尿肌及尿道外括约肌。排尿活动时逼尿肌外括约肌协调在骶髓S2～4水平实现，M区来的纤维除与逼尿肌核形成突触外，尚与γ-氨基羟丁酸能的中间神经元形成突触，后者兴奋时发出抑制性冲动到阴部神经核，经阴部神经使外括约肌松弛〔3〕。 右半脑对情感运动、排尿活动的控制极为重要，而左半脑则无关大局〔3〕。 大脑皮质对排尿活动的功能区定位：PET显示排尿时右中央前回背外侧活性增加，而抑制排尿时右前扣带回活性下降，此处病变导致逼尿肌反射亢进，中央前回、前扣带回与下丘脑、脑桥如何连接尚不清楚。 主动性排尿活动：要使排尿速度加快，须收缩腹肌，PET可见右中央前回上外侧活性增加，而要主动停止排尿时，须收缩盆底肌及外括约肌，PET可见右中央前回上内侧活性增加。 临床上有作者利用γ－氨基羟丁酸（GABA）能的中间神经元改善截瘫病人的排尿困难，即在骶髓或鞘内注射baclofen（拟GABA剂，巴氯芬），使外括约肌松弛〔3〕，该药口服对逼尿肌外括约肌失调症也具有治疗作用。该药对逼尿肌反射亢进或不稳定膀胱亦有作用，显示膀胱过动症与尿道功能亢进也有关系。 二、膀胱粘膜钾离子及自主神经传入通路 膀胱尿道的自主神经传入神经纤维有两种：A－纤维及C纤维，前者为有髓鞘副交感快传导纤维，沿盆神经传入，感受平滑肌静止膜电位变化或牵张刺激，上可达中脑，后者为无髓鞘自主神经慢传导纤维，沿盆神经或腹下神经传入，感受细胞外液K＋浓度变化，向上传导不超过脑桥（1，4）。膀胱粘膜上皮覆盖有致密分布的糖胺聚糖层，阻滞尿液与细胞外液间的_____________________________________________________________________________ 作者单位：200003，上海第二军医大学长征医院泌尿外科，中国人民解放军泌尿外科中心 上海凤阳路415号, 电话: 021-********-73872 滤过，即血尿屏障，确保尿液高钾及高渗透压，而细胞外液呈正常钾及渗透压；膀胱膨胀时上皮通透性增加，细胞外液K＋ 恒定的正常维持取决于膀胱壁层螺旋血管的逆流倍增机制、膀胱血流量改变、尿路上皮细胞、C纤维释放的NO、P物质等递质诸因素。正常情况下，细胞外液K＋升高刺激C纤维，传入脊髓，产生尿急迫感，而当通透性增高、膀胱缺血时，K＋升高直接刺激逼尿肌，引起其膜静息电位变化，产生去极化，发生不稳定收缩（4）。 因此膀胱感觉神经接受的刺激是两方面的：物理性的电位或牵张刺激，化学性刺激，前者主要由A－纤维感受，后者由C纤维及A－纤维感受，C纤维为主。此外，K＋升高对逼尿肌有直接作用。 在病理情况下，如间质性膀胱炎及失调性排尿(dysfunctional voiding)，均有糖胺聚糖缺乏及粘膜下层K＋升高，即血尿屏障缺陷。在失调性排尿, 除K＋刺激A－纤维，经脑桥L区，令外括约肌收缩外，尚直接刺激膀胱颈使内括约肌收缩，造成功能性梗阻。在间质性膀胱炎， K＋内流增加，膀胱粘膜缺血使膀胱壁层螺旋血管的血流量减少，加重逆流倍增机制受损，不能维持K＋平衡，K＋升高刺激逼尿肌去极化，产生尿急迫感，发生不稳定收缩。缺氧对尿路上皮损害大于逼尿肌，易于合并失调性排尿，甚至导致肾衰竭。缺血加重通透性改变，使逆流倍增机制受影响，K＋不能吸收，对C纤维刺激加重，增大尿急迫感。对此种由血尿屏障障碍引起的尿急迫用抗胆碱能药物是无效的（4）。 尿急迫或急迫性尿失禁有感觉性、运动性的两种类型，后者能测出逼尿肌不稳定收缩，而前者往往急迫症状很重，只见膀胱容量小，逼尿肌不稳定收缩测不出，以外周感觉神经障碍来解释或许更为妥当。此症与膀胱感觉神经超敏是一致的。治疗上应针对传入神经用药。 正常情况下，以生理盐水（0.15 mol/L）充盈膀胱可测出其壁血流速度增加，而以氯化钾溶液（0.15 mol/L）充盈膀胱，其壁血流速度增加较之更为明显，从而维持细胞外液K+稳定。而在不稳定膀胱（间质性膀胱炎）病人，膀胱灌注时，无论用生理盐水还是氯化钾溶液其壁血流速度增加均不明显，且最大膀胱容量用氯化钾溶液者较用生理盐水者缩小15％以上。对以糖胺聚糖弥合疗法治疗后有效者复查结果：膀胱上皮通透性及壁血流量恢复正常，逼尿肌不稳定收缩消失（4）。 现推荐用氯化钾溶液（0.15~0.20 mol/L, 50 ml/min）膀胱测压术诊断血尿屏障缺陷，如最大膀胱容量较对照值（生理盐水膀胱测压术）降低15％以上，则诊断成立（4）。 三、膀胱过度活动症的病因 1、脑桥上病变：脑桥上中枢神经如大脑皮质、间脑、小脑等对排尿反射主要起抑制作用，其病变导致抑制不足，易发生逼尿肌反射亢进，一般不伴有逼尿肌外括约肌协同失调，其发生率为75％～100％，在帕金森病，其发生率为25％。而在一些无脑卒中、脑外伤、脑肿瘤史的急迫性尿失禁老年男性，SPECT（单光子发散计算机断层扫描术）显示大脑皮质尤额叶血流灌注不足，其排尿开关机制失灵，易发生逼尿肌反射亢进，但其逼尿肌收缩力又有受损表现，膀胱排空不力，属于伴收缩力减退的逼尿肌反射亢进。如其前列腺增生不明显，出口梗阻分级不高，TURP对其效果可疑，应持慎重态度，按逼尿肌无力处理较为妥当（5）。 2、脑桥－骶髓间病变：此处病变多表现为逼尿肌反射亢进＋逼尿肌外括约肌协同失调。脑桥反射中断后，神经系统功能重组，新的骶髓反射弧形成，由C纤维传入，骶髓副交感神经元为中心。多发性硬化、脊髓损伤病人逼尿肌反射亢进约占60％～70％（5）。电刺激、针灸传入神经可抑制脊髓损伤、多发性硬化之逼尿肌反射亢进，刺激部位为阴茎、胫后神经等（5）。 3、周围神经病变：理论上糖尿病等引起的骶髓周围神经病变以逼尿肌无反射为主，但近来有亦可出现逼尿肌反射亢进，可能与其病灶多发性有关。 4、肌肉因素：前列腺增生症之膀胱出口梗阻导致不稳定膀胱发生率达50％～80％。具体途径：（1）梗阻后膀胱压力升高，物理性刺激；（2）逼尿肌形态学变化导致局部神经生长因子增加，神经元肥大，强化骶髓排尿反射（9）；（3）梗阻后膀胱逼尿肌产生去神经变化，对副交感神经递质乙酰胆碱超敏；（4）合并盆底肌痉挛及失调性排尿，以防止逼尿肌不稳定引起的急迫性尿失禁发生，结果加重梗阻及逼尿肌不稳定；（5）代谢学说：梗阻后逼尿肌细胞肥大，继而呈锥状缺氧，局部自由基及脂质过氧化物聚集后，细胞膜通透性增加，神经末梢及逼尿肌兴奋性增加，易于激动（5）。 5、身心因素、行为障碍、心理性疾病：如排尿时借助腹肌用力、未排完就有意中止、反复经常憋尿、不定时排尿等均为不良卫生习惯，久之易打乱正常条件反射，造成失调性排尿。一旦形成，不易纠正。 6、传入神经信号过强：膀胱微环境改变，K＋增高，刺激C及A－神经纤维，刺激逼尿肌，产生感觉性尿急迫或运动性尿急迫。对此症治疗的误区是用抗胆碱能药物或行盆底肌训练(4)。 四、 膀胱过度活动症的治疗 1、一般处理：排尿日记，行膀胱训练，感觉性尿急迫症状明显者适当延迟排尿，精神及心理咨询，纠正行为异常。 2、盆底肌训练、生物反馈治疗：针刺及电刺激效应取决于原功能状态及施用部位，原亢进者可变抑制，原无力者可变有力，用于会阴者针对传入神经，用于骶根者一般针对传出神经（6）。 3、抗胆碱能制剂：针对副交感传出神经，含胆碱酯酶抑制剂及M-胆碱能受体阻滞剂，如羟丁宁（尿多灵，oxybutynin)、托特罗定 (舍尼亭，tolterodine)、达芬那辛（darifenacin）、索芬那辛（solifenacin ）(1,7,10,13)。 4、平滑肌松弛剂：针对逼尿肌，如津源灵、膀胱灵、使痛乐。 5、辣椒辣素（capsaicin）或树脂毒素（RTX, resiniferatoxin，国产药商品名：膀胱冲洗原液，超强辣素，海南新世通公司）膀胱灌注：针对传入神经，封闭其C纤维，钝化膀胱感觉，以期减少逼尿肌运动。多用于神经源性膀胱的逼尿肌反射亢进(1,8,14)，对一般膀胱过动症也可使用。肉毒毒素（BTX-A，国产药商品名：衡力，兰州生物技术公司）膀胱黏膜下注射(15) ，每例10-30点，或灌注，消除平滑肌功能亢进。  6、膀胱粘膜弥合疗法：对血尿屏障障碍引起的膀胱过动症，主要是增加膀胱粘膜糖胺聚糖量，可用二甲基亚砜、玻璃酸钠（Cystistat，英国普利发）、肝素、糖胺聚糖等膀胱灌注(4)。