11β-HSD1参与海马和下丘脑-垂体-肾上腺轴的神经内分泌调节
11β-HSD1参与海马和下丘脑-垂体-肾上腺
轴的神经内分泌调节
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版
di{2009,Aug;28(4):358-360JSoutheastUnivMedScEdf)…一….’.
11/3一HSD1参与海马和下丘脑一垂体.
肾上腺轴的神经内分泌调节
李小荣,钟历勇
(首都医科大学附属北京天坛医院内分泌科,北京100050)
[关键词]11/3一羟类固醇脱氢酶1型;海马;T_fs-~i一垂体肾上腺轴;糖皮质激素
[中图分类号]R58[文献标识码]A[文章编号]1671—6264(2009)04-0358-03
11/3一羟类固醇脱氢酶1型(11一hydroxysteroidde—
hydrogenasetype1,11/3’HSD1)是糖皮质激素(glu—
cocorticoid,GC)代谢酶,调节局部组织中有活性的糖
皮质激素水平.下丘脑一垂体一肾上腺轴(hypothalamic’
pituitary—adrenalaxis,HPA)是调控GC的重要反馈轴;
而海马是调节HPA功能的重要中枢组织,也是与认
知,学习,记忆功能密切相关的脑区,海马受高组织水
平GC的影响可引起年龄相关的认知功能障碍.中枢
部位11一HSD1对海马,HPA的影响引起诸多学者的
关注,作者就这方面的研究进展作一综述.
111—HSD1的理化特性及生物学特性
1.1概述
11一HSD1是一种NADP(H)依赖性酶,属断链脱
氢/还原酶蛋白超家族成员,肝,肺,脂肪组织,骨,生殖
腺和大脑均有不同程度的
达lj.11一HSD1表达水
平受多种因素相互影响与调节.皮下及网膜脂肪细胞
经肿瘤坏死因子一0【(tumornecrosisfactor—d,TNF一),
白介素-1b,瘦素等作用后,1l一HSD1表达呈剂量依赖
性增加;胰岛素样生长因子一1作用后,呈剂量依赖性
下降J.11卢一HSD1基因敲除小鼠由于体内无1l卢一
HSD1的表达,脂肪基质细胞中瘦素,抵抗素,TNF一仪
mRNA水平较野生型显着降低,过氧化物酶激活物增
值受体.表达(peroxisomeproliferators—activatedrecep—
tors—,PPAR—y)明显升高.进一步研究发现,给予
PPAR一配体噻唑烷二酮类药物后可显着抑制脂肪细
胞中l1口-HSD1水平和活性J,影响脂肪细胞的分化,
增强胰岛素敏感度,这可能是噻唑烷二酮类药物改善
胰岛素抵抗的机制之一.
1.21l口-HSD1的生理作用
1l一HSD1具有双向活性,催化糖皮质激素C11位
的酮基和羟基之间的氧化还原反应.其在体内主要起
着还原酶作用,使无生物活性的可的松(啮齿类为脱
氢皮质酮)转化为有生物活性的氢化可的松(啮齿类
为皮质酮),调节局部GC的浓度.11.HSD1有组织
特异性,对循环中的激素可以进行受体前调节,改变局
部激素的生物效应,放大受体介导的组织激素作
用.脂肪组织选择性高表达11/3.HSD1的转基因小
鼠,其脂肪组织内皮质酮显着增加,引起脂肪过度沉
积,最终导致中心性肥胖.中心性肥胖的发生,将
会引起胰岛素介导的葡萄糖摄取减少,促进脂肪与蛋
白质分解,为糖异生提供底物,增加肝糖的产生;也会
抑制胰岛口细胞分泌胰岛素j,血糖调节受损.因
此,1l-HSD1活性异常可能与代谢综合征以及肥胖的
2型糖尿病发病有关.
211一HSD1与HPA
2.1HPA的一般生理学特性
HPA是机体重要的神经内分泌免疫调控系统,维
持内环境平衡,调节各种应激反应.当机体处于应激
状态时,下丘脑合成促肾上腺皮质激素释放激素(coto
ticotropinreleasinghormone,CRH)增多,CRH经垂体一
门脉系统作用于腺垂体,刺激促肾上腺皮质激素(ad—
renoeorticotropichormone,ACTH)的合成及分泌,后者
再作用于肾上腺皮质,最终引起GC(灵长类为皮质
醇,啮齿类为皮质酮)水平增加,保护机体免受应激损
伤.正常情况下,循环中GC水平受HPA的正反馈作
用和激素本身负反馈作用的双向调节.HPA的负反
馈调节位点位于下丘脑室旁核以及垂体前叶水平,需
[作者简介]李小荣(1983一),女,北京人,在读硕士研究
生.E—mail:lixiaorong0111@yahoo.corn.cn
[通讯作者]钟历勇E—mail:zhongliyong@126.corn
李小荣,等.11/3.HSD1参与海马和下丘脑’垂体一肾上腺轴的神经内分泌调节?359?
要强调的是位于下丘脑前方的海马也是HPA的高位
负反馈位点.当机体GC水平升高时,负反馈于海马,
下丘脑和垂体,抑制CRH和ACTH的分泌,从而减少
肾上腺GC的分泌,维持机体的动态平衡以及内环境
稳定..r
2.21-HSD1在HPA和海马的分布
11/3一HSD1免疫活性样物质在新生大鼠中枢神经
系统中广泛分布.大鼠于出生后第1,5,11天下丘脑
11/3’HSD1表达水平高,第l5天表达水平下降;而第
1,7天l1一HSD1在海马表达水平较高,第15天也开
始逐渐下降至成年水平.大鼠出生后第15天左
右,其HPA开始成熟并具有对外界反应的功能,这可
能与11一HSD1在此时开始下降有关.成年大鼠11/3一
HSD1在海马,新皮质和小脑表达较多,有利于维持
脑内局部的皮质酮水平,在促进组织生长发育和成熟
过程中发挥重要作用.海马是与学习记忆功能密切相
关的脑区,也是GC介导认知功能损伤的主要靶区,该
区域11/3一HSD1的表达有其特殊的意义.11一HSD1
基因敲除小鼠海马皮质酮水平降低,GC介导的认知
功能障碍减弱,故推测11一HSD1可能参与对认知,情
感和记忆的调节.
值得强调的是,ll口一HSD1在HPA的负反馈中枢
位点如海马,下丘脑和垂体有广泛表达,因此,中枢神
经系统11/3-HSD1表达水平与活性对HPA及海马的功
能有明显影响,已受到很多学者的关注.
2.31?HSD1抑制I-IPA的负反馈作用
11口一HSD1与HPA共同参与对GC的调节.当
1113-HSD1活性发生改变时,局部GC水平也发生变
化,影响HPA功能,调节循环中GC水平.11/3HSD1
是小鼠体内唯一催化11脱氢皮质酮转化为皮质酮的
酶,因此,11一HSDI基因敲除小鼠血浆皮质酮水平则
将全部依靠HPA调节3J.对11/3一HSD1基因敲除小
鼠的研究发现:基础血浆ACTH和皮质酮的水平均增
高;持续给予10min的刺激后,HPA受应激刺激引起
ACTH和皮质酮的分泌高峰,发现基因敲除小鼠的峰
值明显高于野生鼠,而且高峰时间延长;糖皮质激素受
体mRNA,激素结合球蛋白水平与野生鼠相比无明显
变化.
上述结果表明,11-HSD1基因敲除小鼠的HPA
对GC的敏感度降低.HPA功能正常时,循环中高水
平的GC通过负反馈作用于下丘脑和垂体,抑制CRH
和ACTH的合成及分泌,使得肾上腺皮质分泌GC减
少,维持循环中GC的正常水平.应激条件下,HPA功
能被激活,皮质酮分泌增高,而分泌峰值后的恢复也依
赖于负反馈通路,但上述研究表明无论是基础状态还
是应激状态下,11一HSD1基因敲除小鼠的ACTH及皮
质酮均处于较高水平,也就是说血浆皮质酮水平的升
高并没有通过负反馈通路有效地抑制ACTH分泌,提
示l1/3一HSD1基因敲除小鼠的HPA调控失常,敏感度
下降.
HPA对GC负反馈的不敏感可以由多种因素所
致,如血浆中皮质类固醇结合球蛋白表达增多,游离型
的皮质酮水平降低;113一HSD1活性的改变导致相关
组织GC水平下降;或者海马,下丘脑等组织中皮质激
素受体亲和力,数量的改变等等.该研究显示皮质类
固醇结合球蛋白和靶细胞的皮质激素受体并没有受到
1l一HSD1活性丧失的影响,仍维持其正常水平及功
能,除外由其导致的HPA对GC不敏感.113一HSD1
基因敲除小鼠在HPA的负反馈中枢位点如海马,下丘
脑和垂体局部有活性的GC水平下降,减弱了组织激
素的生物效应,因此,推测HPA的功能障碍与该区域
的113一HSD1表达缺少有关?.
2.41-HSD1对海马功能的影响
海马神经元的存在和功能维持需要一定量的GC,
但长期高GC水平可选择性损伤海马,表现为细胞突
起变短,细胞膜皱褶,并有细胞出现核裂解,形成凋亡
小体,出现海马体积减小以及认知功能障碍等,且随着
年龄增长而加剧.对库欣氏综合征患者及Alzheimer
患者等认知功能的研究发现,认知受损的程度及海马
体积的减小程度与Gc水平呈正相关?引.11』B—HSD1
在海马内主要起还原酶的作用,使得局部有活性的GC
水平升高,放大组织激素的生物效应,间接影响海马正
常功能.GC生物效应的发挥依赖于GC水平及与其
受体结合率.
如前所述,海马是HPA的上一级调节中枢,其局
部11一HSD1活性的异常将影响HPA的正常功能.基
础研究发现,老年小鼠海马内11HSD1mRNA水平降
低,但血浆皮质酮水平反而升高,提示113一HSD1在
海马组织的表达与年龄相关,老年时表达下降,活性降
低;另外,因为局部有活性GC水平的下降,减弱了对
HPA的负反馈调节,故表现为HPA功能亢进,循环中
GC水平升高,出现与年龄老化有关的认知功能障碍.
老龄11一HSD1基因敲除鼠血清皮质酮水平长期升
高,但GC相关的学习障碍较野生老龄鼠减少,提示局
部神经元内皮质酮因缺乏1卜脱氢皮质酮的还原补充
而降低,选择性抑制11/3-HSD1可能对随年龄老化而
出现的海马功能下降起保护作用.因此,1l一
HSD1活性降低虽然会升高循环中皮质酮水平及损害
?
360?东南大学学报(医学版)2009年8月,28(4)
HPA的调节,但它也会在局部组织产生有利影响,如
对海马神经功能的保护作用.
海马组织具有丰富的糖皮质激素受体(glucocorti—
coidreceptor,GR)和盐皮质激素受体(mineralcorticoid
receptor,MR)表达,MR对GC的亲和力明显高于GR,
低浓度的GC首先与MR结合,只有较高浓度时如应
‘激状态或昼夜节律分泌高峰才与GR结合,且GR,MR
的激活程度影响海马神经元的兴奋状态和神经信号的
传出与传人.MR的激活能够维持海马神经元的兴奋
性,而GR的过度激活将引发海马神经细胞的损伤过
程?.脑内GC激活相应受体可能由11一HSD1进行
受体前的调节.研究发现海马组织中11口?HSD1和
GR共存于同一个神经元内?,一方面11/3一HSD1活
性异常时会增加海马局部GC的浓度,过度活化GR,
损伤海马神经元,影响学习记忆过程;另一方面,细胞
内活化的GC无需离开细胞就可以在原位和其受体结
合产生作用,可能影响MR,GR的兴奋比例,间接影响
海马的功能.
3
与展望
综上所述,11口一HSD1参与中枢神经系统的功能调
节,尤其是海马,HPA复杂的神经内分泌调节.11?
HSDI基因敲除小鼠脑内GC缺乏,使得GC对HPA的
负反馈调节减弱,引起血浆皮质酮水平升高;但由于海
马内皮质酮水平较低,对海马的发育,成熟和功能维持
有利.鉴于11—HSDI功能异常可继发胰岛素抵抗,
向心性肥胖,脂代谢紊乱等改变,对于一些与代谢综合
征相关的中枢神经系统疾病,如脑血管病,认知功能异
常等的11’HSD1变化和调控机制的深人研究,可望
为治疗带来突破性线索.
[参考文献]
[1]WALKEREA,SREWANTPM.11/3一hydroxysteroiddehydro一
genase:unexpectedconnection[J].TrendsEndocrinolMetab,
2003,l4(7):334—339.
[2]TOMLINSONJW,MCOREJ,COOPERMS,eta1.Regulation
ofexpressionof11beta—hydroxysteroiddehydrogenasetype1in
adiposetissue:tissue,specificinductionbycytokines[J].En—
docrinology,2001,142(5):1982—1989.
[3]MORTONNM,PATERSONJM,MASUZAKIH,eta1.Novel
adiposetissue—-mediatedresistancetodiet.-inducedvisceralobe..
sityin11beta?hydroxysteroiddehydrogenasetype1一deficient
mice[J].Diabetes,2004,53(4):931-938.
[4]BERGERJ,TANENA,ELBRECHTA,eta1.Peroxisomepro.
1iferators-activatedreceptor—rligandsinhibitadipocyte1l口一
hydroxystemiddehydrogenasetype1expressionandactivity
[J].JBiolChem,2001,276(16):12629’12635.
[5]SECKLJR,WALKERBR.Minireview:11卢-hydroxysteroidde-
hydrogenasetype1:atissue-specificamplifierofglucocorticoid
action[J].Endocrinology,2001,142(4):1371.1376.
[6]MASUZAKIH,PATERSONJ,SHINYAMAH,eta1.Atrans—
genicmodelofvisceralobesityandthemetabolicsyndrome
[J].Science,2001,294(5549):2166-2170.
[7]DAVANIB,KHANA,HULTM,eta1.Type111卢’hydroxyste-
roiddehydrogenasemediatesglucocortieoidactivationandinsu-
finreleaseinpancreaticislets[J].JBiolChem,2000,275
(44):34841—34844.
[8]万顺伦,廖茂瑶,郝如松,等.糖皮质激素代谢酶lift-羟基类
固醇脱氢酶1型在新生大鼠脑内的分布与表达[J].解剖学
报,2003,34(4):353’356.
[9]WANSL,LIAOMY,SUNK,eta1.Postnataldevelopmentof
11beta?hydroxysteroiddehydrogenasetypelintherathippo-
campus[J].JNeurosciRes,2002,69(5):681-686.
[10]MATISSONC,LAIM,NOBLEJ,eta1.ObeseZuckerrats
havereducedmineralocorticoidreceptorand11beta-?hydroxys?-
teroiddehydrogenasetype1expressioninhippocampus:impli?
cationsfordysregulationofthehypothalamic?-pituitary??adrenal
axisinobesity[J].Endocrinology,2003,144(7):2997-3003.
[11]YAUJL,NOBLEJM,KENYONCJ,eta1.LackoftissueSlu-
cocorticoidreactivationin11/3-hydroxysterioddehydrogenase
type1knockoutmiceamelioratesage-relatedlearningimpair-
ments[J].ProcNat1AcadSciUSA,2001,98(8):4716-4721.
[12]HARRISHJ,KOTELEVrrrSEVY,MULLINSJJ,eta1.Intra-
cellularregenerationofglucocorticoidsby11/3’hydroxysteroid
dehydrogenase(11.HSD)一1playsakeyroleinregulationof
thehypothalamic—pituitary—adrenalaxis:analysisofl1B.HSD.1.
deficientmice[J].Endocrinology,2001,142(1):114?120.
[13]SANDEEPTC,YAUJL,MACLULLICHAM,eta1.1Ibeta-
hydroxysteroiddehydrogenaseinhibitionimprovescognitive
functioninhealthyelderlymenandtype2diabetes[J].Proc
NahAcadSciUSA,2004,101(17):6734-6739.
[14]YAUJL,SECKLJR.11beta—hydroxysteroiddehydrogenase
typeIinthebrain:thickingtheglueocorticoidsoup[J].Mol
Psychiatr,2001,6(6):611-614.
[15]SECKLJR,YAUJL,HOLMESM,eta1.11beta—hydroxyste-
roiddehydrogenases:anovelcontrolofglucoeortieoidactionin
thebrain[J].EndocrRes,2002,28(4):701-707.
[16]DeKLOERER,VREUGDENHILE,OITZLMS,eta1.Brain
corticosteroidreceptorbalanceinhealthanddisease[J].En.
docrRev,1998,19(3):269—301.
[17]万顺伦,廖茂瑶,郝如松,等,大鼠海马神经元内11#-HSD1和
GR的共存及其意义[J].生理学报,2O02,54(6):~3-478.
[收稿日期]2008-08—13