谢沐风回帖汇总(2008[1].12-2011.06.03)

谢沐风回帖汇总(2008[1].12-2011.06.03) 谢沐风老师关于溶出问题汇总 (2008.12 —— 2010.12) 问题一: 我的第一个仿制药属于小肠局部给药的降糖类药物，主药易溶于水，中性，且规格小于1mg/片。参比制剂国家标准中溶出度测定时采用pH5.8磷酸缓冲液100ml小杯法，转速为40转每分钟，30分钟溶出不得低于80%。参比制剂经测定在水、pH5.8磷酸缓冲液和0.1N盐酸液中15分钟时溶出度为60%~70%，不符合免做溶出曲线的条件(15分钟溶出度必须大于85%)。自制品在相同条件下5分钟溶出60%、15分钟溶出达90%，比参比制剂溶出速度快很多，按照质量等同的原则，曲线必须与参比制剂一致，但是从药物作用机制来，本品通过抑制小肠α-糖苷酶，延缓糖尿病患者餐后葡萄糖吸收，从而预防餐后血糖升高，餐前服药时，应该是药物溶出越快起效越早，越有利于控制餐后血糖啊～请问在这种情况下是否必须比较参比制剂与自制品溶出曲线的一致性(f2),另外本品用0.1N盐酸液溶出时采用参比制剂国家标准中溶出度检测方法检测时(荧光衍生-HPLC法)发现参比制剂和自制品的HPLC图谱中峰型很差，且结果波动特别大，请问一定要自己重新摸索检测方法绘制参比制剂和自制品的溶出曲线进行相似性比较吗,我们在试验研究过程中发现，峰型方面要求流动相和溶出液的pH值必须在5.8以上，每次配制流动相和溶出液时先按照药典标准方法配制，然后测定实际pH，如果低于5.8，则继续用磷酸氢二钾将pH值调至5.8以上，否则检测结果波动很大，无法进行统计，请问这种情况下必须做0.1N盐酸也的溶出曲线吗, 【建议】 尽可能进行多介质比较。如在某一介质中，参比制剂RSD较大，建议测定样品数增至12个单位。不建议省略掉某一介质的研究～ 问题二: 我的第二个仿制药主药为碱性药物，在冷水中难溶，热水中微溶，0.1N盐酸液中易溶，口服生物利用度大于90%。该药在美国FDA药审中心口服固体制剂溶出曲线数据库中已有收载，其公布的法定溶出方法为桨法，pH6.8磷酸缓冲液1000ml，50转/分钟，溶出曲线取样时间点为10min、20mi、30min、45min。经检测其市售参比制剂，发现参比制剂在水、pH6.8磷酸缓冲液两种溶出介质中15分钟即可溶出100%，而在0.1N盐酸液中测定时发现溶出15分钟时6片平均溶出度约70%左右，且波动范围60%~80%，反复测试三次均是同样情况。从HPLC图谱中看，用水和pH6.8磷酸缓冲液测定时HPLC图谱主峰锐利，且为单峰，当改用0.1N盐酸液时主峰峰宽加大，主峰面积变小，且在主峰前面新出现一杂峰。从药片在溶出杯中测溶出时的崩散情况来看，无论是水、pH6.8磷酸缓冲液还是0.1N盐酸液，均能在5min左右完全崩散，参比制剂和自制品情况相同。请问谢沐风老师，这种情况下还需要做不同溶出介质中的溶出曲线比较吗,是否可以仅测定在水和pH6.8磷酸缓冲液中15分钟溶出度超过85%即可,是否需要摸索检测方法做0.1N盐酸液中的溶出曲线相似性比较,如果做水和pH6.8磷酸缓冲液中的溶出曲线比较，由于本品溶出速度很快，取样点该怎么设定，必须要1min、2min、3min、4min、5min、8min、10min、15min、30min、45min取样吗, 【建议】 我文章已有详尽描述:原研品在不同介质中的溶出行为有时会差异很大，仿制时以介质为基准、依次进行比较即可。如主成分在某介质中不稳定、定量降解成某一杂质，建议通过液质联用仪测得降解产物结构式、知晓主成分降解路径后，设法得到该杂质的纯品，然后计算出其峰面积与主成分峰面积间的响应因子。 计算溶出度时，将该杂质峰面积换算成主成分峰面积后再与主成分峰面积加和计算，即可。 1 问题三: 1.滤膜的选择 由于是纳米制剂，所以我个人认为，普通的滤膜(0.22、0.45等)不能满足纳米制剂测定的需要，而应该选择用0.1微米或者甚至更小的滤膜。但是现在市售的滤膜有多种材质，如混合纤维膜、聚醚砜膜、尼龙膜等，不同的材质对药物的吸附会有不同的影响，我知道现在溶出基本上都用混合纤维素膜，但是考虑到经济上的问题，我个人想采用聚醚砜膜进行测定，不知可否 2.关于流通池 流通池法现在为美国药典第四法，现在商品化的流通池也基本上为欧美产，价格不菲，您是否听说我国现在有没有商品化的流通池 【建议】 问题(1):鉴于滤膜过滤带来诸多问题，建议不过滤，采用离心方式，取上清液测定。药典附录不是强制性规定，根据药品具体情况是完全可以更改的～ 问题(2):美国药典第四法装置目前没有国产化，亦不建议采用，因为通用性不强。建议采用改装的第二法即可。 问题四: 1. 在15min内容出的药物必须要做容出曲线嘛,我用的是液相测容出，做容出曲线，工作量是相当的大。这不是主要的，主要的就是对快速容出制剂做容出曲线意义何在, 2. 在溶出介质的选择时，我们都习惯选择水、0.1mol/l盐酸，ph4.5的醋酸和ph6.8的磷酸缓冲液。但如果制剂在0.1mol/l盐酸酸性条件下很容易分解，参比制剂在0.1mol/l盐酸酸性条件下也分解，那我还需要对酸性介质进行研究嘛,做容出介质的目的主要是选择最佳的溶出介质还是模拟体内，考察样品的溶解情况, 3. 溶出度研究，药典规定的是6粒，而现在很多文献上都提出12粒的做法。那要是做6粒会不会不行呢, 【建议】 很高兴看到您的提问，我亦按照您的顺序逐一作答: (1) 是的。但仅做5、10、15和30分钟即可，因15分钟和30分钟已至平台区。 (2) HPLC法测定溶出曲线看似工作量巨大，实际上如您有自动进样，则是事半功倍之举。 (3) 测定原料药在各溶出介质中的溶解度和稳定性时，如发现在某一介质中不稳定，可依据不稳定性程度(即降解速率)，酌情考虑溶出曲线测定办法:立即进样、或是使其全部转变成降解产物后再行测定;或是测定溶出杯中残留颗粒中的主成分含量，进而间接推导出主成分释放量，等等方法。不建议不测定～ (4) 测定溶出曲线有很多作用和目的，不仅是为了建立体内外相关性，更为重要的是采用这样一种手段来―剖析‖和―肢解‖固体制剂内在品质～ (5) 众多法规上均要求做12粒，是从统计学角度出发，当生产规模达几十万片、甚至几百万片时的考虑。而就目前国内实际生产情况，无论是在研发阶段和质量评估阶段皆可采用6片，其测定数据已基本被认为具有代表性了。 问题五: 只是我还是有些疑惑。因为是现场核查的老师指出我同事的累积溶出度计算公式是错的，他的观点和您是一样的，但当时这位老师也没说清楚为什么是错的。而我后来也推导了一下两个公式，我觉得两个公式都有道理呀，只是思考角度不同罢了～您的公式是在当前时间点的溶出基 2 础上加上前几个时间点的溶出量;而我同事的思考方式是:他认为随着取样时间点的增加，而溶质理论量(即标示量L)是不断减少的。而这两种公式做出来曲线的趋势基本是一致的。我迫切的想知道:如果我同事的公式是错的，那究竟不妥在那里,而您的公式的优势又体现在什么地方呢, 【建议】 溶出曲线测定时的操作分为两种方式，一种是取10ml，立即补10ml，此方式计算较为简便，如我公式所列;另一种是不补介质，此时杯中体积逐渐减小，则计算较为繁琐(我在溶出度系列文章中亦有，您可自行实际数字带入计算)。 由此，想必您可推算出自行设计公式的正确性了吧～ 问题六: 经验甚乏的我今日有幸接触一个1.1类药物的制剂工作，此化合物在甲酸中易溶，冰醋酸中溶解，在甲醇中略溶，在乙酸酐，无水乙醇，水，0.1mol/L盐酸以及0.1%—1.0%的SDS溶液中均几乎不溶。请问谢老师，对于一类新药的溶出实验方法该如何展开，溶出介质的选择需要基于什么实验依据，体内需要同时进行什么实验呢,本人才疏学浅，提出的无知问题请老师见谅。 【建议】 药品作为高科技产品的核心，就是制剂，即生物利用度。能引起您的共鸣，本人亦深感欣慰与喜悦。对于您现今研究的新化合物情况，本人感触如下: (1) 众多同仁在研的怎么都是―比石头还硬‖的新化合物,也许容易开发的都被人研制了,真是苦了你们这些药剂研发人员，呵呵…… (2) 此类药物，虽具有药理活性，但它的性质决定了依靠目前的制剂手段，尚无法开发出具有满意生物利用度的药物(从体外1%表面活性剂浓度都几乎无溶出、可窥测出～)，故建议修饰其结构式，增加亲水基团、改善水溶性，使其能够满足目前制剂水平后再行研发。目前，国际上就有专门此类研究，对具有药理活性的新结构式从亲水性、渗透性等性能参数上予以分析，评判是否具有开发成制剂的可能性。如无、决不盲动～ (3) 如―偏向虎山行‖，体外溶出势必加有机溶剂。申报至CDE，恐难以解释和通过。 (4) 您在研的，该不是国外已淘汰的新化合物吧～以上拙见请斟酌定夺～ 3 问题七: 只是我们这个药我上次也给您提过，在ph4.5溶解度只有0.5ug/ml都不到，更不用说水和6.8。在质量标准研究过程中，转速120在ph4.5中90分也不到20%。估计240分钟也很难达到要求，这个化合物非常依赖ph。多种溶出介质可否就选用已定的盐酸和增加sds溶液,其他ph缓冲溶液真得很难达到要求。还有请教谢老师，补文中所谓积累临床研究用各批次样品的溶出数据，那稳定性也要按照这个做么,还是稳定性样品可以仅用单点法测定, 【建议】 鉴于最终时间点溶出量甚少、无法比较的情况，建议介质中添加表面活性剂，浓度摸索依最终时间点溶出量达85%为止。稳定性考核样品无需采用溶出曲线，仅按质量标准测定皆可。但建议在最后一个时间点(如长期稳定性考核6个月)增加与0天样品的溶出曲线比对试验(本人在日进修时、了解到日本仿制药申报研究就有此项要求)，以对药品内在品质的一个深入洞察与评价。 问题八: 我们申报的一个1类新药补充意见下来了，关于溶出度后续请注意积累临床研究用各批次样品的溶出数据(建议多种介质测定每批样品的溶出曲线)请教谢老师，这指的是什么意思，是以后我们临床研究用各批次样品每批都要用溶出曲线来测定, 不能用单点法了么,多个溶出介质，是指的是常规4个缓冲液么,我们申报资料上用了4种不同的缓冲液介质，但是除了盐酸，其余都 在60分钟溶出不到50%，有必要今后每批样品都作一次溶出曲线么, 【建议】 你好～很高兴看到你提出的这样一个实战例子。从发补要求来看，CDE老师们愈发重视溶出度研究，这是好事。想必其出发点为:由于你所研制的为创新药，生产工艺与制剂规模均在不断完善与成熟中，为更好辨明产品内在品质的稳定性与均一性，如仅采用质量标准中的常规检测方法将无法准确表达(如含量均匀度、片重差异、单点溶出度测定等)。故建议通过体外多条溶出曲线的测定，通过在多种溶出介质中溶出行为的均一性来证实多批次样品的均一性，才更有说服力与科学性。所以，建议你遵照CDE的意见进行。至于60分钟溶出不到50%溶出量的介质，可增加至240分钟予以观测。 4 问题九: 对于累积溶出量计算公式很感兴趣。 【建议】 问题十: 对于―溶出度介质的选用‖很感兴趣，请问:我现在做的是一个复方制剂，其中一个是酸性药物(酸度4.5-6.0)，另一个是药物酸碱度6.5-8.5，是分别制粒后压制成片剂，请问它们应该做哪些溶出介质呢, 【建议】 你好～很高兴看到你的提问。建议如下: (1) 首先分别进行两物质在不同溶出介质的溶解度测定，观测―(溶出介质)pH值-溶解度曲线图‖在纵坐标4.5~8.0间的情况(是否较为―陡峭‖)。 (2) 如平坦、采用通常的四种介质进行研究皆可;如陡峭，建议增加―在4.5~8.0间，每隔0.5间隔‖的多溶出介质研究，然后根据实际测定情况，拟定质量标准中的溶出介质。 问题十一: 1.关于参比制剂的选择:在做溶出曲线比较时能否选用其不同规格的市售品作为参比制剂(没能买到同规格的市售品), 2.关于四溶出介质中的溶出曲线试验:如已知样品在PH1.0、PH4.5的溶出介质中不稳定，会 5 转化为另一种化合物(体内活性代谢物)，是不是可以不用做这两种PH条件的溶出曲线，而只做PH6.8和水的了, 【建议】 问题1:如所研制规格确实有市售，建议还是竭尽全力将其购买来，一者可做研发之用，二者用于今后的生物等效性试验。因为对于不同规格的原研制剂，既有体外多条曲线基本一致的品种，亦有相差较大的品种(如难溶性药物)【在《日本橙皮书》中，就有多个品种如此】。我国仿制药研发时，往往会以东方人与西方人体质上差异为由、减小规格(1/2~1/3)，这在某种程度上也降低了研发的技术门槛。由于进行BE试验时，往往会采用2~3个单位仿制品与1个单位仿制品进行比较(或均采用1个单位样品进行数学转换)，故建议研发阶段进行体外溶出曲线比较时，既进行单个样品间的比较、亦进行多片仿制品与单片原研品比较(在研发时是完全可以这样做的～) 问题2:不建议取消这两个溶出介质的研究～如主成分在某溶出介质中不稳定，迅速、固定地转变成―某一物质‖，建议溶液取出后，一者通过某手段，使主成分全部转变成该―物质‖后测定含量，再推导出主成分溶出量(预求知两者的转换系数);二者，通过HPLC法将两者分离分别测定后，也将―转变物‖换算成主成分，最后仍以主成分计算出溶出量。 问题十二: 我一直在从事软胶囊研发。最近在进行一个ANDA项目。仿制的是一个软胶囊。在我的溶出实验中，FDA和USP规定溶出介质是水，USP的方法是浆法，50转/分钟，在进行溶出研究是，我先采用了国产的溶出仪，3Q验证合格。RLD在5分钟时基本没有溶出，在10分钟时溶出15%左右，在15分钟时溶出65%左右，在20后达到90以上，在10分钟时溶出差异大，但是差值不大。后来买了一台进口的溶出仪，自动取样，3Q通过。在用进口溶出仪测定RLD时，同一时间点溶出差异极大，而且溶出速度比国产的快(我再用了国内的校正方法后仍然如此)，总有个别溶出杯中的胶囊溶出很慢，多次校正溶出仪，仍然不能解决问题。采用USP泊尼松片试验，溶出仪没有问题。请问谢老师，能否就次问题给些建议, 【建议】 建议仍采用进口溶出仪，但不进行自动取样，改为手动取样，如恢复正常，说明自动取样出现问题，如管路吸附、滤膜吸附等。如仍与国产溶出仪差异较大，建议改为篮法/50转。国外药典可以参照、但并非一定要照搬照抄，还是应取原研样品进行深入研究后予以确定，即完全可制订一个与USP不同的溶出度试验条件，只要经过科学、严谨、合理的验证～ 问题十三: 以HPLC测定溶出样品，进样前应进行什么样的处理呢,我看了您的文章说是只要静置即可，但我过的0.22的膜，做了几天的溶出样品液相都堵了好几次了，怀疑是不是样品中的可溶性辅料在流动相中析出了。这样的问题应该如何考虑呢, 【建议】 即便溶出介质中含有高浓度的盐，在进样量为20μl时，一般亦不会因流动相中高比例的有机相而析出。猜测可能为您试验后洗脱柱子的方法不当所致。建议一者将进样量降低至5μl;二者在试验后采用纯水、流速1.0ml/min，冲洗半小时，再采用20%甲醇-水、流速1.0ml/min，冲洗半小时即可。关键是试验用哪一个泵，冲洗时必须将该泵头置于冲洗液中，从而使整个管路与色谱柱皆被清洗。至于―样品取出后不过滤、静置一段时间后直接进样测定‖，主要是针对 6 小规格/主成分难溶制剂而言。因为HPLC法测定样品量需要很少，每一时间点的取样量1-2ml即可。在取样点位置处，吸取这么小体积携带出辅料的可能性极小，即便有少量存在，静置后使其沉淀，就不会影响到测定，更不会堵塞色谱柱。这样，还可省略去溶出量累积计算的繁琐以及过滤时滤膜吸附的担忧，起到―一举多得、事半功倍‖之效～ 问题十四: 空白溶剂在溶出仪中转30分钟后，紫外吸收约在0.012左右，但不经过溶出仪浆杆转测定，紫外测定吸收度几乎无影响，浆杆的影响该去除吗,怎么去除, 【建议】 这位同学做得真的好细致，我也长期在实验室，很能理解。不过我觉得0.012的吸光度很有可能是实验过程产生的误差，如溶出杯，浆杆本身有没有污染，紫外测定过程有没有漂移。如果6个杯子中的溶出介质搅拌30分钟以后，的确都存在吸光度上升的情况。不妨选带8个杯子的溶出仪，6个放药片，1个放溶出介质，测定的时候以经过搅拌的溶出介质作为空白对照，扣除影响。 我想您说的―溶剂‖是指―溶出介质‖吧～紫外吸收度有0.012、是指使用水作空白溶剂时的测定结果吧～溶出度测定时，由于对照品溶液和样品溶液的介质皆为溶出介质，测定时的空白溶剂亦应采用溶出介质、而非水，所以该干扰完全可排除、不会影响测定的。 问题十五: 我们做1类新药时候有一点问题我一直想向您请教，决定选择不同溶出介质不同转速时，尽量选择溶出有趋势的，请问现在溶出试验指导原则上有没有对此做出相应的规定，比如说10分钟和30分钟溶出率要相差10%以上等等，不然很难掌握到底什么才算有趋势，谢谢～～ 【建议】 您所指的―10分钟和30分钟溶出率要相差10%以上‖，是对溶出曲线上升趋势和溶出量显著变化的一种具体描述吧。实际操作中没有这种规定，《溶出度试验指导原则》中亦无此阐述。对于创新药、应以尽可能多地在各pH值溶出介质中均具有较高溶出量或尽可能多地在各pH值溶出介质中均具有缓/控释释放特性为出发点，进行处方研究与筛选。同时试制数个处方，以上述评价方法筛选出生产工艺和处方辅料中关键性因素，并继续采用上述溶出度试验方法将这些关键性因素不断优化，以至于寻找到能够区分出这些因素优劣的溶出度试验条件来，并相应地试制出―好、中、差‖三种处方样品。然后逐步通过动物(主要以Beagle犬为主)、个别人体试验来确证这三种处方在人体内的差异性，并不断完善这三种制剂在体外溶出度试验的差异性和在动物(个别人体)体内差异性的关联，从而建立起―体内外相关性‖;最后规模化生产出最为优良的制剂用于新药临床试验，并最终科学、合理、系统化地拟定出该新产品质量标准溶出度试验参数。上述循序渐进的科研过程，是溶出度试验体内外相关性在新药研发中一种重要体现～ 问题十六: 想向您请教个问题，如果释放用紫外测定，A=A1-A2;A1为药物的最大吸收波长处的吸收值，A2为背景(可能是辅料，尤其是包衣)，该药物的最大释放时吸收值为0.2，但测量时A2出现负值，例如:-0.012，虽然数值不大，但由于最大吸收较小，按照规定是否仍然减掉负值，还是应该将负值忽略，或者是需要重新测量呢,注:不论是标曲还是平行测定数据，均是减掉A2的吸光值的线性和平行性更好～ 7 例如: A1 A2 0.140 0.002 0.180 0.040 0.135 -0.005 上面的数据为3个溶出杯相同批次的数据，按照规定，应该如何计算呢, 【建议】 您好～很高兴看到您的提问。请允许我逐一阐述: (1) 双波长相减法的目的是去除辅料干扰，此时干扰一般为―平行线‖、且每一样品的干扰可能不一(实例中0.002与0.04就相差20倍)，故A2值相差较大属正常。至于负值，只要在-0.002以内亦属正常。 (2) 如超出-0.002，可能因基线空白扫描时不规范所致。应取空白溶剂(一般为溶出介质)、装入两小池内，在200~400nm波长进行基线消除操作后再分别测定对照品溶液与供试品溶液。 问题十七: 有个问题请教，看到你写的?溶出曲线的测定与比较‘中关于计算时间点的确定，说调释制剂溶出率80%以上的时间点应不多于一个，调释制剂选择溶出率相近的4-6个时间点计算。也就是说调释制剂的相关系数f2只有这4-6个时间点就可以，没有必要取10个或8个时间点，我这样理解对吗, 【建议】 计算f2因子时，由于n值贡献大，会出现如n值偏大，计算结果错误地偏高情况,故日本溶出度试验指导原则中明确规定n值不得大于6。建议尝试一下，观测结果如何 问题十八: 我们在做一个六类药，剂型为分散片，标准中规定15分钟溶出85%以上即为合格，我们确定溶出曲线在3、6、9、12、15、20min分别取样，溶出介质为0.0648mol盐酸溶液(原研厂质量标准)，试验中发现，市售片3分钟即溶出93%以上，自制片3分钟溶出60%左右，6分钟可完全溶出，现请教老师: 1、对于本片剂是否还需要改进处方，使溶出曲线相匹配，3分钟溶出90%以上, 2、如需进行溶出曲线相似性比较，该怎样设置取样点, 3、是否还需进行不同溶出介质中的溶出曲线比较, 【建议】 当原研制剂在桨板法/转篮法、50转条件下，某溶出介质中15分钟达85%以上溶出量时，仿制制剂15分钟也达85%以上溶出量即可，此时则无需再进行溶出曲线比较、其中的各时间点溶出量亦可忽略。因为此种情况说明药物的溶出已不受胃排空时间的影响。口服固体制剂皆需进行多种溶出介质的比较研究。 问题十九: 我现在有一个缓控释的微乳制剂，想做其体外释放，制定其质量标准。请问还是按照药典的方法来做吗,是用桨法还是转篮法,是不应该先把微乳装在透析袋中再进行释放, 8 【建议】 您所研制的剂型为―静脉注射用‖，故本人拙见:不必进行溶出度研究，因不是从胃肠道吸收，还望斟酌。 问题二十: 您好～请问不溶于水的固体制剂有没有必要做水中与上市样品的溶出曲线比较,如果需要做，那水中溶出度回收率怎么做, 【建议】 你好～ 关于―不溶于水的固体制剂是否有必要做水中与上市样品溶出曲线比较‖问题，请参阅皮蛋兄已张贴出的、本人撰写的溶出度系列文章，阅后你自可知晓～古语道:工欲善其事、必先利其器。此类药物一般采用HPLC法测定，该法回收率没有不好的，所以回收率试验无非是走个形式、差不多即可～呵呵~ 望斟酌～ 问题二十一: 关于溶出度曲线在四种介质中的比较，在建立方法时是不是需要每个溶剂均做线性、精密度、稳定性、回收率试验,如果需要做这些研究的话对于某些难溶性药物可能会出现这样的问题: 1、线性试验 在所选定的溶液中对照品溶解度非常差，即使以有机溶剂溶解后再以选定的溶液稀释仍会析出，这时候线性试验该如何做, 2、精密度、稳定性试验 问题与1相似，如果以一个单位(粒、片、胶囊)的粉末加相应的溶剂超声后仍未全部溶解，那么过滤后检测肯定要比实际的响应值要小，这时候该如何做呢, 3、回收率试验 问题与2相似，在主药不溶的情况下如何做回收率试验呢，对照品溶液无法配制，样品在相应的溶剂中根本无法全部溶解出来。 【建议】 你好～感谢对本人的信任、一股脑儿问了这么多问题，呵呵…… 关于方法学验证的各项指标，请允许我逐一剖析: 线性:没有不呈线性的～尤其做HPLC法，除非浓度极低点。至于原理不在此赘述。 精密度:已讲述过、采用10%溶出量的浓度溶液验证即可。 稳定性:关键项目～采用刚配制完毕的对照品溶液验证即可知晓。 回收率:关键项目～对于HPLC法、没有不好的，故走个形式即可。对于紫外法、应着重关注，尤其是辅料来源不同时尤其要慎重、特别是国产辅料(这也是溶出量经常出现110~150%的根源所在;且此现象有愈演愈烈之态势～)。 对于―以有机溶剂溶解后再以选定溶出介质稀释后仍会析出‖的情况，建议加大有机相比例直至主成分不析出为止。精密度试验和稳定性试验皆采用对照品溶液验证。至于回收率试验作法:对照品用有机相溶解、辅料用溶出介质溶解(肯定会有部分不溶、不要紧)，两者按比例勾兑一下，权可当作回收率试验了。关键是空白辅料试验，只要无干扰，即可放心～以上对方法学各项指标的深入阐述，其根本出发点是―活学活用、融会贯通、切勿墨守成规‖～ 问题二十二: 按照USP的要求使用马来酸氯苯那敏缓释片进行溶出度测试仪的校验。 9 【建议】 ―按照USP的要求使用马来酸氯苯那敏缓释片进行溶出度测试仪的校验‖贴已阅，并进行了认真学习。关于―溶出度校正片‖，本人在此作一点评: (1) 目前仅美国药典推出，日本与欧盟皆无。 (2) 溶出仪的机械参数校正任何一家溶出仪厂商皆可达到，无需采用校正片。所以，本人认为:美国推出校正片的目的是针对―溶出杯‖而言。因为当校正不通过时，仪器的机械参数已无法调整(转速、桨杆距中心振幅等参数采用专用测定仪皆可解决)，此时就仅存―溶出杯摆放位置的晃动幅度‖与―溶出杯内部形状‖对溶出结果的影响了。 (3) ―溶出杯内部形状‖是最关键因素。理论规定:溶出度底部内面应为一―完整半球形‖。但由于溶出杯皆为玻璃制，必须由人工烧制而得，故无法获得―底部内面完整的半球形‖，从而形成―乱流‖，导致―各杯间差异较大‖、最终影响到溶出度数据因杯子内部形状不同、变异性加大。 (4) 现今有的溶出仪公司已推出塑料杯。由于塑料制品可采用压制工艺制得―内部完整半球形‖，便解决了该问题，但塑料制品又存在一定局限性(如吸附、洗涤时内部易产生划痕等)。为此、日本一家专门生产玻璃制品的厂商几年前推出―内部完整半球形玻璃溶出杯‖，受到溶出仪生产厂商的欢迎。 (5) 以上原因知晓后，关于校正片的使用大家便可―活学活用、灵活看待‖了～ 赞同您对于―转速、桨杆距中心振幅等参数‖对于控制溶出仪性能的决定性意义的描述。也感觉―溶出杯的内部形状‖问题，好像目前暂时有点―失于控制‖。不过，如果真的是需要用―溶出度校正片‖来评价―溶出杯内部的形状‖的话，那么，假如我们用一些物理的手段来测定杯底的圆整、光滑状况，从而通过相关参数来认可其―符合‖、或者―不符合‖使用要求，行不,(好像是不是建立―圆整、光滑‖程度，同造成―乱流‖之间的相关关系有点难呢,所以，相对来说，用校正片，显得好像更为简单了哈) 综上所述、即便是溶出杯内部形状不够圆滑平整，不是一个完整半圆球形、形成乱流，导致溶出度数据偏差，但据本人经验、该偏差的影响就目前溶出度试验的应用而言还是极其有限的。对于分析人员，如能把握好误差，做到事半功倍、而非事倍功半，才是工作的最高境界～ 问题二十三: 关于曲线f2因子比较的样品批次的选择问题。根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》中，研究样品要求―变更前后产品质量比较研究(如溶出度、释放度比较实验)一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1~3批样品进行。‖在进行溶出曲线比较，我有两种理解，变更前3批，变更后1~3批:第1种情况:变更后与变更前3批分别计算f2因子，共对比9次，但是就会有9个f2因子的结果;第二种情况:变更前和变更后的样品分别进行溶出曲线的测定(6片)，在其中变更前和变更后各选取一批，计算f2因子，就一个结果。在申报过程中，哪种情况更合理呢, 【建议】 很高兴看到您的疑问。如上所述、需要测定如此之多的溶出曲线，岂不将人―累死‖，呵呵~本人拙见如下:取变更前1批，因工艺早已稳定、批间差异小，故一批已具代表性;变更后在工艺已完全稳定、并具一定规模化生产的前提下，取3批样品，在一个溶出介质(一般是质量标准中的溶出介质、或最具区分力的溶出介质、或最能反映生产工艺变化的溶出介质;这亦是QbD理念的体现)中分别测定溶出曲线，彼此间的差异性在一定范围内时便可认为样品具有了以上特性(采用f2因子或威布尔分布评价)，随后取其中的第3批样品作为―变更后样品‖，与变更 10 前的1批样品进行至少4条溶出曲线的比对(f2因子大于65)。如符合该规定，则可认为变更后样品内在品质与变更前一致，否则可能就要根据具体情况进行生物等效性试验的验证了。 问题二十四: 我有个问题想问一下，在您所提及的几个文件中缓冲液如ph4的配制方法有若干中，如磷酸盐-枸橼酸盐(指导原则中)、醋酸盐(再评价中)等，而醋酸盐缓冲液与日本药局方中的浓度也有差异，在此就想问一下，在日本只是关注其PH值呢，还是有统一的规定用哪种盐做相应的试验,另外还想问您一下，在您的经验中，盐的离子强度(或浓度)会不会影响药物的溶出，如果影响的话，如何选择盐的浓度呢, 【建议】 的确，关于pH4.0缓冲液配制法日本有数个规定，盖因其指导原则不断修订所致。现今采用0.05mol/L醋酸/醋酸钠缓冲液(pH4.0):将0.05mol/L醋酸液-0.05mol/L醋酸钠溶液按(16.4:3.6)比例混合，即得。离子强度对体外溶出度有影响，一般认为离子浓度越低、溶出越困难，区分力也就越强。因此，在日本的《处方变更指导原则》中对于肠溶制剂，在采用了具有针对性的pH6.0溶出介质后，还要求追加将该介质稀释5倍后的溶出度研究，就是想通过这种更具区分力的方式来探求溶出曲线的不变性～ 问题二十五: 1.关于参比制剂的选择:在做溶出曲线比较时能否选用其不同规格的市售品作为参比制剂(没能买到同规格的市售品), 2.关于四溶出介质中的溶出曲线试验:如已知样品在PH1.0、PH4.5的溶出介质中不稳定，会转化为另一种化合物(体内活性代谢物)，是不是可以不用做这两种PH条件的溶出曲线，而只做PH6.8和水的了, 【建议】 ,、首先问你，你手里有什么资料能够说明，原研制剂的这两个不同规格的产品的溶出曲线是一致的,否则，你就是在瞎掰。 ,、尽量采取些许措施，如果措施不力情况下，再说。措施可以有: ,、添加些许适合的稳定剂; ,、将主成份和代谢物一同检测，并将代谢物结果转化为主成份，合并计算主成份溶出数 据。(注意，此时的溶出结果，需要将制剂的含量，作为一个系数算进去)。 问题二十六: 药物渗透性测定法 【建议】 一个可接受的测定活性药物渗透性的方法是进行人体内肠灌注试验(i)。当该方法用于渗透性研究时，应证明方法的适用性:包括相对于已经证明剂量的吸收比例至少达85%的参比物物质的相对渗透性测定，以及阴性对照药品测定;并应通过下列补充试验提供支持性数据:(ii)采用动物模型进行体内或原位肠灌注试验;或(iii)采用渗透性已知的活性药物成分以及经过验证的方法，在培养的上皮细胞单层(例如，Caco-2)进行体外渗透性研究。需指出的是:方法(ii)或方法(iii)的测定结果是不能被单独使用的。采用Caco-2细胞膜模型时，其透过性应大于酒石酸美托洛尔。影响药物透膜性的主要因素有分子质量、亲脂性和分子中的氢键。根据―rule of 11 5‖规则，若药物分子(转运载体底物除外)满足下列任两个条件，往往预示该药物具有较差的透膜性，这对新药设计和合成以及早期药物结构式的筛选皆具有重要意义: ? 含5个以上氢键供体(-OH 或-NH); ? 含10个以上氢键受体(N 或O)。 ? logP>5【P 为正辛醇/水(在pH7.4中测定结果)分配系数】; ? 分子量超过500，尤其是1000以上的多肽类药物或具有大分子团结构式的抗生素类药物。 综上所述，以高渗透性或吸收比例已知的药物活性成分为参照，通过以上各项实验，可对药物的渗透性进行一个综合评价。目前，在创新药物研发时，对于具有生理活性的新化合物是否适合制成制剂，是否有待做进一步的结构式修饰与调整后再制成制剂等问题上，对该结构式药物进行前期溶解性与渗透性研究将发挥决定性作用。所以、对于新型、前体药物的此部分研究愈发受到重视与瞩目;因此，设计出多种模拟人体的模型用于此项研究，现阶段在全球制药业基础研究领域中正如火如荼、方兴未艾般地展开着～以上理论虽知晓，但要确定某药物的渗透性仍感―力不从心‖～好在美国口服药物传递研究公司(Therapeutic Systems Research Laboratories Inc，简称TSRL公司)在该公司网站提供了免费查询系统，网址为: ，其中还有该药物的其他物理化学参数。同时、该网站还有有关BCS分类系统的详尽阐述，大家可参阅～ 问题二十七: 公司想仿制维生素E烟酸酯胶囊，但维生素E烟酸酯在乙醇中易溶，在水中几乎不溶。原标准中没有溶出度检查项，我们尝试了多种溶出介质，加入表面活性剂效果都不好。请问在这种情况下能否使用含有乙醇的溶出介质,如果不能，那该使用怎样的溶出介质,怎么和上市品种比较溶出曲线, 【建议】 针对仿制药，如何确定溶出介质的原则是:取原研制剂，采用我文章中撰写的原则，依次剖析，如确实需采用乙醇等有机溶剂，亦非不可。总之，有原研品做参照便有依可循了，否则申报到国家药品审评中心，将很难说服审评老师。经查，该制剂在日本橙皮书中质量标准拟定为:桨板法/100转，采用沉降蓝，以0.2%SDS磷酸氢二钠-枸橼酸盐(pH6.8)900ml为溶出介质，HPLC法测定、15分钟，限度70%。【附该原料药在0.2%SDS各种溶出介质中的溶解度分别为:pH1.2=1.89mg/ml;pH4.0=1.61mg/ml;pH6.8=0.61mg/ml;水=0.18mg/ml】由此可见，该制剂还未―坚硬到石头般程度‖，因为如果溶出度试验条件在桨板法/100转，添加一定浓度表面活性剂仍满足不了最终溶出量达90%以上的条件，而非要采用乙醇等有机溶剂的话，这样的速释制剂服用到人体内的生物利用度亦可想而知了～即便原料药具有一定的生理活性、也没必要开发成制剂了～这一点对于研制创新药极具意义～不过、对于缓释制剂存在例外，有个别品种采用一定量有机溶剂的，当然前提是该制剂在体内的生物利用度达到预期效果。 问题二十八: 作为一个新的难溶性化合物的制剂，现在溶出条件确定中，溶出曲线是否要和体内拟和,在指导原则上看到，在0.1mol/L盐酸中，15分钟内活性药物成分的溶出量不低于85%的药物制剂，其生物利用度不受溶出度的影响，胃排空时间是限速步骤。如果满足这个条件，溶出条件是否可以直接根据体外试验数据来确定,我们现在基本上是筛选不同介质的溶出曲线，选择溶出曲线有趋势，且最终溶出量达到95%以上作为溶出条件，这样可性么, 对于您说―如果三种溶出介质中可达，只有一种介质未达，质量标准就拟定未达的那个溶出介 12 质。‖但我们的化合物制剂除了在酸中溶解度(0.5毫克/毫升左右)好一点，其余三个介质(水、ph=4.5,ph=6.8)1~2个小时内最多能溶出一半左右，如果选择这三个介质(水、ph=4.5,ph=6.8)中任何一种，那连药典最低标准也未能达到.虽然溶出条件不能只看溶解度，但我们的化合物溶解度不要说漏槽条件，就连最基本的溶解都不行(三个介质中最大溶解度ph=4.5中也只有0.5微克/毫升左右，水和ph6.8中液相根本无法测到含量，而我们制剂是5~20mg/粒胶囊)但是如果选酸得话，篮法50rpm,溶出一开始就是条直线，基本上10分钟都在90%以上，为此我还试过PH2.1的盐酸溶液以及ph=3.8的缓冲液，不是溶出过快10分钟都在90分钟以上，就是过慢，1~2小时都溶不出来，请问该如何选择。 非常谢谢谢老师的建议，是否可以，从PH2.5-3.5缓冲液选择，一个一个ph试，我是担心擅自加少量表面活性剂，而没有体内相关数据以及相关文献参考，药审中心会有异议。最后还要向您请教一个问题，我现在基本秉持着比较不同介质的溶出曲线，选择溶出曲线有趋势，且最终溶出量达到95%以上作为溶出条件，请问这样原则可以作为选择依据么, 【建议】 现今对溶出度的理解已超出了―体外溶出需与体内拟合‖这种理想境界，所以没有必要追求与体内拟合。溶出度质量标准各试验参数的制订就是根据所测得的溶出曲线数据进行确定、即可。如果该制剂可在各种溶出介质中15min溶出量皆达85%以上，质量标准即可不拟定溶出度检查，而采用崩解时限控制。如果三种溶出介质中可达，只有一种介质未达，质量标准就拟定未达的那个溶出介质。 您好～由于您研制的是创新药，无法从参比制剂获得信息，只能从药物特性与自身制剂入手。从初步试验来看，这是一个典型的―pH值依赖型制剂‖。如选择pH1.0溶出介质，由于溶出过快，导致没有区分力，无法甄别出制剂工艺的优良和进行处方筛选工作，故不建议。在其他的3个介质中，建议逐步放宽试验参数(增加转速或添加少量表面活性剂)，直至在某介质中首先出现60分钟或90分钟时，溶出度达85%的情况，就以该介质、该试验条件作为质量标准中溶出度试验参数，并以溶出量减去15%作为溶出限度。 您以上的考虑可以，完全正确。 问题二十九: 我们在仿制盐酸左氧氟沙星片的时候进行溶出度研究，比较了100r/min篮法和50转/min浆法，溶出曲线并无无明显差别。因此最后选择50r/min浆法进行样品检测，多批样品及留样2年的样品30min溶出度均保持在100%左右，鉴于本品易溶于水且崩解时间小于10min，因此没有将溶出度测定定入质量标准草案。现收到国家的补充通知，建议我们将溶出度测定订入质量标准。因目前2010药典公示的征求意见稿中增加了盐酸左氧氟沙星片溶出度测定。征求意见稿中收载的方法和我们进行样品测定的方法主要有两个差别，意见稿中是篮法50r/min，900ml0.1N HCL溶出介质;我们的测定方法是桨法50r/min，1000ml 0.1N HCL，其余均相同。今天我们采用征求意见稿的方法进行了检测，30min依然可达到100%溶出。 因此，想请教谢老师一下几个问题: 1、50r/min篮法和50r/min浆法是否存在优劣, 2、如何判断这两个方法哪一个更严苛,是溶出曲线上最晚达到最大溶出的方法越严苛么, 3、我们申报的标准是否需要和药典标准征求意见稿标准尽量保持一致, 13 【建议】 问题一:本人最新查阅相关国外文献和向日本导师请教，篮法50r/min强度与浆法50r/min差不多、彼此间没有显著性差异;本人也正在做试验予以验证。 问题二:以上两方法的严苛尺度一致。 问题三:建议尽量与2010年版药典征求意见稿一致，或高于该标准。 问题三十: 我们做的一个新药(1.1)溶出方法时候，发现此化合物在ph>4.0以上非常容易在玻璃上吸附，在进样瓶和容量瓶上都有此现象。即使溶解度很好，但是样品溶液和对照品精密度哪怕是六分钟一针峰面积也是一针比一针小，且每次都没有规律，有的甚至是连续两针下降大于2%，但杂质并没有增加，肉眼也看不到有东西析出。现在如果换成ph〈4.0以上溶出没有趋势，所以想要选择有趋势的溶出介质，只能在里面加酸或有机相才能保证样品溶液的稳定性。同样对照品也只能用有机相溶解，用溶出介质稀释，但有机相比例不可能低于2%，最少在〉20%，才能保证配置过程中稳定不吸附。请问谢老师，这样做可行否,谢谢 【建议】 您提及的现象本人亦深感疑惑，工作十多年来还从未遇到过―连容量瓶玻璃皆会被吸附的药品‖～ 是否主成分在不断降解，生成的降解产物峰在现今波长下无吸收。建议采用短波长试试，说不定就能测得降解产物峰了～ 问题三十一: 我现在在做一个结肠定位释放的制剂的释放度研究。在进行均一性研究时，要求第一个点RSD小于20%，后面的点小于10%。我的做法是:计算每次6片的RSD，这样合格的平均数作为一条曲线。再做6条曲线，计算曲线各点的RSD。但是，有人说不用计算每次6片的RSD，直接计算平均数，就可以了。 【建议】 (1) ―第一个时间点的RSD小于20%，后面的点小于10%‖的要求是针对用于计算f2因子的 ―时间点要求(如第一个时间点采用5min、第二个时间点采用15min)‖，而非所有测定 时间点的要求。 (2) 计算f2因子时采用均值;但同时要评价所采用时间点的RSD，如原研品没有满足以上要求， 一者说明是变异性高的药物制剂;二者增加测定量至12个单位、甚至18个单位，从而使 均值更具代表性。如是仿制制剂未能满足，说明制剂工艺尚未稳定，仍需进行工艺研究。 不知以上答复是否阐述清楚，还请您斟酌… 问题三十二: 我做的释放度不用计算f2因子。我研究的制剂是5类药，是剂型改变，我做的是结肠定位片。我在做释放度的方法学研究中，依据《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》中的―3.3 释放度，释放度系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定的溶出介质中释放的速度和程度。缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂均应进行释放度研究。通常应测定至少三批样品，考察其释放曲线和释放均一性，并对释药模式(零级、一级、Higuchi方程等)进行分析。‖的内容。要考察释放曲线和释放均一性。我想请教一下，这个试验应该怎样设计更合理呢,我原来的设计是: 1、质量研究所用的这批结肠片，设计好取样时间，做6条曲线(36片)，每条曲线的六片的释 14 放度rsd符合第一个点<20,，后面的点<10,。六条曲线的每条的释放度均值的rsd也符合以上要求。 2、另外3批中试产品，测释放曲线。各测1条(6片)。三条曲线与质量研究的那批的释放度均值比较，rsd符合以上要求，就认为均一性符合要求。但在做的过程中，发现，很难使每次释放度的6片rsd符合以上要求，差异性都挺大的。我想劳烦您看一下，是不是我的试验设计是否科学，能比较合理的反应制剂的均一性。或者怎样设计才是比较合理呢, 【建议】 对于溶出曲线数据精密度评价，由于您所研制的制剂无参比制剂，故此时该精密度某种程度上已代表了制剂工艺/所用辅料的稳定性和成熟度、即样品的均一性。片重(装量)差异和含量均匀度对于样品均一性评价是较为―肤浅‖、表面的，而溶出曲线数据精密度才是一种更深层次的体现和表达～具体评判标准，本人建议可借用使用f2因子时的评判，即溶出量在25%以下的时间点，溶出度数据精密度不超过20%(n=6~12)，溶出量在25%以上的时间点，溶出度数据精密度不超过10%(n=6~12)。如自身研制制剂超出此范围，应酌情考虑或赋予充分理由，以得到新药审评中心老师的认同～ 问题三十三: 在做难容药物溶出介质选择时我们最终选择了sds,而且sds的浓度在1%是能充分体现处方片的溶出行为。但是有些资料里提出sds的浓度要低于0.5%。我的介质选择是否合适, 【建议】 关于SDS的加入浓度，只要您有充足理由并经科学验证，加入量为1.0%是完全可以的。各国指导原则规定有所不同，一般最高可达3%。 问题三十四: 我们用一批做对比，三批做溶出均一性考察，这样可以吗,但做溶出曲线时的取样间隔取样次数有具体规定吗, 【建议】 关于自身仿制样品多条溶出曲线需要测定几批样品的问题，建议在大生产初期的5~10批皆予进行，因为这可灵敏地指示出制剂工艺的稳定性和成熟性，以及样品内在品质的均一性和持续性。如仅进行质量标准中那个介质的溶出曲线测定，则不可避免地缺失更多评价信息。至于工作量的增加，可参照本专栏内―如何准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品‖一文予以解决。对于自身仿制制剂、溶出曲线取样测定时间点是根据参比制剂的溶出量所对映的时间点来确定的;具体方法请详见―【溶出度子版】相关资源‖贴中本人撰写的系列文章内容。 问题三十五: 在用紫外-溶出系统进行缓释片释放度检测时，有时会发生个别片释放度超过100%(达到105%-110%)的情况，请问造成这种现象可能的原因是什么,(药片的含量均匀度没有问题。) 【建议】 这是辅料干扰紫外检测所致，尤缓/控释辅料更甚～采用HPLC法检测即可完全消除。 15 问题三十六 感谢您之前的指导，再根据您提供的信息进行查询时了解到一种流通池法——USP4，不知您对这种方法是否了解，对于口腔环境的模拟这种方法是否更合理一些,但这种设备只有进口的，而且比较贵，另外中国药典认同这种方法么, 【建议】 建议尽量还是采用通用的设备，或是在通用设备基础上进行改良的装置。 问题三十七: 我在做一个复方制剂的溶出曲线的时候，出现了一下情况 取样时间 5分钟 10分钟 15分钟 20分钟 30分钟 45分钟 60分钟 A的溶出度(%) 69.9 84.4 98.8 98.6 99.3 97.8 97.8 B的溶出度(%) 34.0 77.9 93.8 90.4 94.0 85.4 89.0 由上面的数据可以看出，对于成分B来说检测过程中其溶出度检测结果变化正负15%，但是做溶液稳定性的时候，此两种成分均在16小时内稳定，另外此制剂溶出度的检测方法为HPLC。不知发生此种现象是否合理，做进口参比制剂的时候，进口制剂也有此现象，但是变化的幅度只有正负5%。 对于精密度，我在试验的时候都是计算同一取样时间点的六片各成分溶出度的RSD值，这样的话我们的研制品在15分钟后每个时间点六片溶出度的RSD都小于10%的，不知这个能不能用来判断处方的合理性, 在做溶出曲线的时候一般是一批取六粒进行检测，除与参比制剂进行比较相似性外，是否还要比较六粒的曲线相似性,如需要比较应按照什么原则进行判断,如果是通过考察此六粒每个取样时间点溶出度的变异系数的话，取样时间点为5分钟、10分钟的变异系数就会比较大，已经超过了20%(我做的是胶囊)，但是在15分钟以后的取样时间点的变异系数都小于10%了。有同事说由于国产胶囊壳的质量问题，导致做成的胶囊制剂在开始崩解的时候差异比较大。 感谢您的解答，对于咨询的这个品种，由于是复方制剂，在溶出度检测时候采用的便是HPLC法。对于此品种由于在15分钟的时候各成分的溶出度已经达到了85%，因此没有计算f2因子，不知是否可以这么理解，在做口服制剂的溶出曲线时，只要是在15分钟主成分的溶出度达到了85%，且在此时六粒制剂的RSD不大于10%，这样的话是不是就可以不考虑15分钟之前的取样时间点的RSD是否不大于20%或者10%, 我在做溶出曲线对比时参比制剂与自制制剂都只做了六个单位，而不是十二个单位，参比制剂每个规格只有一批，自制制剂是每个规格各三批，不知这样是否符合目前的申报要求,对于这句―参比制剂在15分钟以内平均溶出率达85%以上仿制制剂在15分钟以内平均溶出率也达85%以上‖，是不是这样理解既可以:只要是在15分钟时各成分的平均溶出度达到85%就可以，而不用每一粒在15分钟的溶出度都要达到85%。 在做参比制剂与自制制剂的溶出曲线对比时，两者在同一介质中，十五分钟取样点的溶出度均值都大于85%，因此可以判定两者是均一的，在判定两者均一之后，对于前面的一个取样时间点十分钟的溶出度参比制剂与进口制剂相差能有20%(自制制剂做了三批，进口制剂一批)，对于十分钟时溶出度自制制剂与进口制剂差异较大，是否合理,我个人是这么理解的，之所以 16 与原研厂的制剂进行溶出度比较，就是为了看仿制制剂与参比制剂是否一致，但是由于处方的差异，制剂在十分钟之前的溶出行为应该是存在差异的，十五分钟之前取样时间点的溶出度的比较就不具倍参考价值了(前提15分钟时的溶出度已经都大于85%了)，不知这样理解是否正确, 【建议】 您提出了一个非常实际的问题:即在测定无问题的情况下、进口原研品6片精密度较好、而研制品精密度较差的原因何在,本人认为是辅料性能差异所致。即您所采用的辅料在该溶出介质中性能不够稳定、变异性较大，而原研品所用辅料则不易受溶出介质的影响。这也是QbD理念的一种体现。 可以说溶出数据的精密度也是处方筛选的一个评价因素。 6条溶出曲线的相似性采用溶出数据的精密度评价即可，即:针对用于f2因子计算的时间点，第一点RSD应不大于20%、其后时间点不大于10%。关于国产胶囊壳的质量问题，从对紫外法测定时的干扰便可窥见一斑～故强烈建议采用HPLC法测定胶囊剂的溶出度，否则极易造成误判～ 完全可以这样理解。 (1) 各测定6片、可以，已具有一定的代表性。 (2) 各自溶出度均值在15分钟以内达85%以上。是均值、而非各片。 当口服固体制剂15分钟溶出量达85%以上时，我们通常认为此时药物释放已不再受胃排空时间的影响，故之前时间点的溶出量已无需比较，这也是豁免生物等效性试验的前提之一～ 问题三十八: 近来做一项目用到维生素D3，为仿制。相关文献 1. 图为该项目的公开方法 2.FDA溶出度数据库的方法为浆法，75转，0.3%的十二烷基硫酸钠(SDS)500ml，取样时间为10,15,20,30and45。试验过程:取上市制剂，以2法进行溶出度检查，在0.3%的十二烷基硫酸钠内30分钟仅溶出不到50%，加之规格甚小(进样100μl)，HPLC-UV检测的话10分钟时其浓度仅为定量限的几倍。辅料离心加0.22μm滤膜滤过后，进样后液相压力能增加5个兆帕以上，持续2分钟直至洗脱出，进样重复性rsd大的在5%以上。曾经考虑过SDS的翻译问题，用十二烷基磺酸钠进行效果更差。 17 问题 考虑到上市标准未订该项，从维生素D3的性质入手，可否仅研究其崩解而不进行溶出度的研究。如进行研究，首先上市制剂与自制品均溶出较小，且限度的制订没有依据，因此请教谢老师如果仅研究崩解时限的话风险是否很大，或者是否有更稳妥的, 【建议】 综合考虑来看、建议您还是首先解决测定问题，即为何柱压不正常升高，因为如此就会给测定带来不确定因素，无法对该制剂特性进行准确评价。建议考虑更换表面活性剂种类、如尝试吐温-80。既然美国FDA公布的数据库予以了收载，建议还是进行溶出度研究，并在质量标准中予以拟定。 问题三十九: 我现在正在做的一个药物还原性很强，遇水不稳定，很容易被氧化，在溶液里面稳定性太差了做不了溶出。我现在在溶出介质里面加了百分之零点五的抗氧剂，稳定性好了很多。我想请问一下我这样子在溶出介质里面加抗氧剂合不合适啊, 【建议】 您如此处理是完全可以的、本人曾见过这样的质量标准，就是想不起来是哪个品种了、抱歉…… 问题四十: 我们目前在做一个仿制片，其标准中的溶出度是用0.5%的十二烷基硫酸钠(SDS)900ml做溶出介质，浆法50转/分，20分钟取样。1我们用参比制剂在水中做溶出，分别于5，8，10，15，20，30，45，60，90，120，180，240，300，360取样，液相检测。结果同一时间点的6片溶出度差异非常大，RSD值一般都是十几，有的点甚至达二十，三十以上;而且不同时间点的溶出度大小差异也比较大，在曲线中出现3个拐点。而在0.5%的十二烷基硫酸钠(SDS)中则没有这种现象，而且同一时间点的6片溶出度差异也非常小，10，15，20分钟的RSD都小于1。我们的问题是在水中产生这种现象的原因是什么，另外鉴于在水中无法比较溶出曲线，我们是否可以不做水中的曲线比较而直接做0.5%的十二烷基硫酸钠(SDS)中的溶出曲线比较来代替水。 2由于原料不溶于酸，在0.1mol/l的盐酸，PH=4.5的醋酸-醋酸钠缓冲液，PH=6.8磷酸盐缓冲液中几乎都不溶。因此，我们采用漏槽实验方法即取上述3种溶出介质各300ml(1/3体积)，分别称一片量的原料加入，然后从0.01,(w/v)起点、按照1、2、5级别逐步向其中加入表面活性剂，超声使其溶解。然后按测得比例将表面活性剂加入到上述三种介质中进行溶出试验，结果除0.1mol/l的盐酸外，参比制剂在PH=4.5醋酸-醋酸钠缓冲液和PH=6.8磷酸盐缓冲液中溶出度在15分钟时均达到85%以上。请问谢老师我们这种做法是否可行。 【建议】 下面我来逐一回复: (1) 0.5%SDS水溶液其实就是―四种溶出介质中的水溶液‖。由于0.5%SDS水溶液区分力大大弱于纯水，故您在纯水中RSD很大、而在0.5%SDS水溶液中RSD很小、这是十分正常的。在纯水中的研究内容仍要置于申报资料内、正是由于其结果不理想，才放宽至0.5%SDS水溶液的。 (2) 溶出曲线上的拐点，在拟定质量标准时已将其具体化，即连续两点溶出量在90%以上、且彼此间相差不超过5%(详见本人撰写的―No.6 —— 质量标准的拟定‖一文)。 18 (3) 关于漏槽条件的应用，我在之前已阐述过，如按您的理解，将完全忽视了―制剂作用‖。还请百忙之中仔细查阅本贴之前的内容、相信阅后您就会知晓。 问题四十一: 我用羟丙基倍他环糊精包合丹参酮?A，但溶出测定时发现在丹参酮?A(12min)前面还有一个峰(8.3min)，经过思考我认为前面这个峰应该是包合物的峰，而后面的这个丹参酮?A峰应该是溶出液检测时在85%甲醇流动相作用下洗出来的。为了证明这一点，我分别用水和甲醇溶解包合物，进行了含量测定，发现用水溶解的后面一峰比前面一峰小，而用甲醇溶解的后面一峰比前面一峰大，以此推断前面一峰是丹参酮?A包合物，后面一峰是丹参酮?A(以前在测含量时都用甲醇充分超声脱包)，请问这种情况下应该怎么处理为好,还是应该采用UV方法，不用HPLC更好,β环糊精包合物的溶出测定都是怎么做的呢, 【建议】 你所疑惑的是―丹参酮?A片‖在进行溶出度研究时，最终崩散至―倍他环糊精包合物‖后在进行测定时，恐包合物对测定有干扰、对溶出结果带来错判。其实不然:溶出度测定实质是测定主成分无论经过怎样一个过程，最终溶解于溶出介质中的含量。你所指的是溶出中间阶段、故无效～ 问题四十二: 我公司正在做一个仿制药，因此现在正在作不同ph条件下的溶出度比较研究，但是药物本身是难溶性的，同时在水中和碱性条件下不稳定，特别是该品又是作hplc，时间长，所以作的溶出曲线很差，所以想请教一下，如果遇到这种在溶出介质中稳定性不好的药物，怎么作溶出度对比研究, 【建议】 对于在溶出介质中稳定性不佳的药物，仍然要进行溶出曲线研究、更何况还是难溶性药物。具体建议如下: (1) 溶出介质中添加一定量的稳定剂(前面已有网友问过类似问题)。 (2) 6个单位样品不同时测定、分别测定。 (3) 溶液取出后立即进样，且调整HPLC参数(前面亦有表述)，以缩短保留时间。 问题四十三: 最近在做一个复方制剂的溶出曲线时，出现以下情况: 1、参比制剂(近失效期的、在效期的)各点的溶出度总比仿制制剂低10%~15%，且参比制剂在15分钟时的平均溶出度70%左右，仿制80%左右(已校正)。f2在44%~48%之间， 19 RSD值均符合要求，溶出曲线趋势近乎一样; 2、该化合物为BCS分类1类药物，FDA溶出度数据库的方法为桨法，50转，0.1mol/LHCL(pH1.0)溶液900ml,取样时间为10，15，30，45分钟; 3、参比制剂为国外上市品种，仿制制剂所用辅料均为进口，原料未经微粉。 不知发生此种现象是否合理,该如何判定相似性,临界点如何确定, 【建议】 以上现象仍然说明您的仿制制剂还有待完善，直至f2因子大于50。望继续深入研发制剂工艺、进行处方筛选。 问题四十四: 我在做含挥发油制剂的溶出时，溶出介质的选择遇到些问题，想请您指导一下。具体如下:我们在做一个制剂的二次开发，属于工艺变更研究，相关的指导原则要求做溶出行为对比研究。该制剂的主要成分为挥发油，含量控制的成分也是挥发性成分，采用气相色谱法测定含量。但在选择溶出介质时遇到问题，挥发油溶出后都是漂浮在溶出介质表面，造成介质中含量极低。 问题: 1、像这种主要成分为挥发油类的制剂，变更研究指导原则中要求的溶出行为对比研究是否必须做,其研究思路与其他成分溶出度研究有什么不同, 2、这种主要成分为挥发油类的制剂，溶出介质一般如何选择,这些介质选择能否通过审评人员的审批, 我制备的挥发油包合物，要测定其溶出度，由于挥发油不溶于水，考虑到定时取样时挥发油是否可以均匀分散在介质中，在选择溶出介质时是否可以选择人工胃液呢,如果选择可以溶解挥发油有机溶剂作为介质，测出的溶出度数据是否具有意义呢,如果用人工胃液作为溶出介质，采用什么方法处理比较好呢, 【建议】 想必您研制的该药物剂型是软胶囊、或是包衣滴丸等。鉴于主成分为挥发油、测定方法还为气相色谱法，即便您采用了添加一定浓度表面活性剂的溶出介质溶解了主成分，但欲准确测定还是具有相当难度的～因此，建议采用崩解时限的比对试验即可，但最好试验所采用的介质，仍像溶出度试验那样，采用多pH值为佳～您可再查阅一下此帖中、与其他网友讨论过的―有关软胶囊溶出度事宜‖。 问题四十五: 您文章中提到的采用多种pH溶出介质来做溶出曲线。我想问您一下， 1)我们做的是肠溶片，那么是不是都要先在pH1.0的溶出介质中溶出2小时，然后再放入pH6.0或pH6.8或水中呢, 2)您说溶出度试验前最好做原料药的稳定性试验，那么对于肠溶片是否需要分别放入pH1.0，pH6.0，pH6.8或水中呢,我认为放置4-5个小时就可以了,因为在此时间内就可测定完成。 【建议】 问题一:做研究时建议分别试验测定;最终拟定质量标准时，还是要拟定:先在酸中介质试验1~2小时(测定溶出量不得过10%或肉眼观测溶出介质不得有变色等)，再在pH6.8中测定。但2009年版《英国药典》中奥美拉唑肠溶胶囊和片却拟定为:先在pH4.5中溶出量不得过 20 10%，随后再在pH6.8中。其出发点为:一者人体胃内pH值范围为1.0~4.5，肠溶制剂应能在此范围内具有制酸力;二者目前肠溶衣辅料在pH值1.0时皆无问题，故英国药典将第一阶段的pH值延至4.5，具有一定挑战性～ 问题二:测定主成分在各种溶出介质中的稳定性，是为―在溶出度试验中‖和―其后测定大批量溶出曲线样品时可能消耗较长时间‖奠定基础，以更好指导试验、为测得准确数据服务，故建议至少测定8小时，并最好能延长至24小时。 问题四十六: 我是药企工作，企业刚开始正式生产不久，遇到一个比较棘手的问题，就是关于片剂的溶出，我们的药在入库前全检溶出是合格的，都在90%以上，过了三个月后稳定性考察(药的有效期是三年)，溶出下降了十几个点，虽然都是合格(标准是不低于75%)，但是遇到这样的情况有点费解，不知道谢老师，您有没有遇到过这样的情况，我们用的崩解剂是上海运宏的羧甲基淀粉钠，当时素片溶出有些不太好，加入碳酸氢钠后重混后做出来的片子是合格了～六个月的稳定性考察还没有到时间，也不知道会是个什么样的结果，疑惑之时，非常想得到老师的帮助，谢谢老师～ 【建议】 三个月下降了十几个点、已靠近限度边缘，恐其后结果不会理想。即便不再下降，如此边缘数据，亦是极为―危险‖的～以上现象充分说明本品的制剂工艺/处方尚需改进与优化～ 问题四十七: 我们有一已有国家标准的品种在做工艺改进，剂型为胶囊剂，采用原研厂家的糖衣片做溶出曲线对比(原研厂只有糖衣片国内销售)，溶出曲线平均数据如下: 溶出时间(min) 10 20 30 45 60 胶 囊(自制) 35% 64% 78% 88% 93% 糖衣片(原研) 0.5% 67% 84% 92% 94% 由于有糖衣包裹，原研糖衣片10min时几乎没有溶出，而自制胶囊已达35%，如果计算20min，30min，45min三个点，f2值为66.8，大于50，应判定两条溶出曲线为相似，如果计算10min，20min，30min，45min四个点，f2值为37.6，小于50，应判定两条溶出曲线为不相似，请教谢老师: 1、参与计算的第一个时间点该如何选择，是否可以根据第一选取时间点溶出结果的变异系数应不得过20%为选择条件，排除10min的点(该点变异系数大于20%)，而以20min甚至30min作为第一时间点。根据文献报导，本品是在小肠吸收的。 2、这两条曲线如何判定相似性结果 3、在谢老师系列作品中，No.5——溶出曲线测定中有关于《溶出曲线存在滞后(亦称延迟)现象时的校正方法》的章节，小弟不才，未能完全理解，请问什么情况下，需要采用校正后的数据。我做的糖衣片的溶出曲线需要校正吗，若有必要该如何校正,谢谢。 【建议】 如您选用原研厂家的糖衣片作参比制剂、并将进行生物等效性试验(BE试验)，以此思路进行自身仿制制剂的工艺革新与完善的话，本人建议:为提高BE试验的成功率，体外多条溶出曲线应尽可能与原研品一致，否则BE试验的失败可能性将较高、试验费用亦望斟酌…… 21 问题四十八: 最近在做一复方缓释微丸释放度试验，请问: 测定数据如下: 时间(h) S(t)% (0.5) 5.66 (1) 15.44 (,) 20.56 (,) 37.38 (,) 45.49 (,) 56.77 (12) 67.35 (18) 85.57 (24) 96.08 1、怎么对药物曲线分别以0级\1级\higuchi\weibull进行曲线拟合? 2、确定拟合方程后,如何判断药物的释放方式? 【建议】 根据药物溶出曲线进行拟合、得出药物释放方式是0级\1级\higuchi\weibull的应用，在实际研发中已很少有所体现。不过有一点可供参考:如溶出曲线几乎呈直线形、拟合出来为零级控制释放时，高标准的质量标准中有拟定每小时平均释放量的，即既有固定时间点的范围释放量，还有点点之间的平均释放量限定。进口品中就有这样的案例～如能做到此水平，建议将每小时平均释放量拟定入质量标准中，并同时申请发改委的―单独定价政策‖或广东省率先实行的―差别定价政策‖，以显示其内在优良品质～ 问题四十九: 我们在做一个脂溶性维生素的胶囊剂(硬胶囊)，为仿制品种，在该品种的国家标准及USP30-NF25该品种的质量标准中均未制订溶出度检查项。另外，经查询发现，中国药典2005年版收载的全部脂溶性维生素口服制剂(维生素A胶丸、维生素D2胶丸、维生素E片、维生素E胶丸)的质量标准中，均未制定溶出度检查项;USP30-NF25收载的脂溶性维生素口服制剂(Ergocalciferol Capsules、Ergocalciferol Tablets、Vitamin A Capsules、Vitamin E Capsules)的质量标准中，均采用崩解时限检查来代替溶出度检查。请问老师，我们能否不进行与被仿制药的溶出度对比研究，只进行崩解时限的对比研究, 【建议】 只要能够建立起溶出度样品测定方法，最好还是进行溶出度比对研究，以更好地揭示产品内在质量。经查、日本橙皮书中就有对维生素A和E固体制剂溶出度研究案例。 问题五十: 我在做一个水溶性差的药物的片剂，药典上规定的溶出条件是:浆法，50转，0.1mol/L HCl;现在我想做一个原料药的溶出情况的对照，我采用的是上述条件，然后将适量原料药直接放入介质中，在不同时间点取样来绘制溶出曲线。请问通过这样的试验能说明原料药在介质中的溶出情况吗,能跟我们做出来的片剂做对照吗,如果不行，应怎样设计试验, 22 【建议】 采用原料药做出来的溶出曲线是不能够与成品制剂进行对比研究的。其测定通常有以下两种用途: (1) 评价原料药自身特性对溶出度的影响，如粒径、晶型、颗粒形状、比表面能等参数。 (2) 评价不同制剂工艺/处方/辅料制成的中间体对于原料药溶出的改善程度。 通过对以上各参数进行优化与筛选来为制剂研发奠定基础。 问题五十一: 请教一个有关溶出曲线样品检测顺序的问题:我在做一制剂的溶出曲线时，每批样品做六粒，分别在5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟时取样HPLC检测，在取完样品后的进样顺序是先检测第一粒在不同时间点时的样品，依次是第二粒、第三粒、第四粒、第五粒、第六粒，而不是采用先是六粒5分钟时取的样先检测，按照取样的时间顺序依次进行检测。不知我所采用的检测顺序是否有不妥之处,谢谢～ 【建议】 只要样品溶液稳定性良好，采用何种进样程序均可、没有硬性规定。 问题五十二: 我们新开发一种舌下含服药物，想做成缓释类制剂，但是貌似目前还没有关于舌下缓释片的概念，请问我们在质量标准拟定中应该进行溶出度或是释放度以及溶出曲线的哪项检查,此外由于药片有一定粘性，在浆法50rmp条件下或是蓝法由于药片搅拌不起来导致吸水后容易黏在溶出杯或者转蓝底部，这种情况可以继续进行溶出实验么,可能问题没什么技术含量，但现在确实很困扰我，请您在百忙之中看到我的帖子能给指明一条道路，不胜感谢～ 【建议】 您好～您提出了一个非常好的问题。关于舌下片、有如下内容可参阅: 【美国药典】 (1) 甲磺酸双氢麦角毒碱舌下片(Ergoloid Mesylates Sublingual Tablets) 崩解时限:15分钟 (2) 酒石酸麦角胺舌下片(Ergotamine Tartrate Sublingual Tablets) 崩解时限:5分钟 (3) 硝酸异山梨酯舌下片(Isosorbide Dinitrate Sublingual Tablets) 崩解时限:2分钟 溶出度试验:桨板法/50转、以水900ml为溶出介质、20分钟、85%限度。<日本橙皮书:桨板法/50转、以水900ml为溶出介质、15分钟、85%限度> (4) 硝酸甘油舌下片(Nitroglycerin Sublingual Tablets) 崩解时限:2分钟。相关资料记载:桨板法/50转、以磷酸盐缓冲液(pH6.5)500ml为溶出介质、8分钟、85%限度。之所以有既拟定了溶出度试验、还进行崩解时限检查的品种，该因美国药典中有如下阐述:General Chapters: <1088> IN VITRO AND IN VIVO EVALUATION OF DOSAGE FORMS For products containing more than a single active ingredient, dissolution normally should be determined for each active ingredient. Where a dissolution test is added to an existing monograph, the disintegration test is deleted. However, in the case of sublingual preparations, a short disintegration time may be retained as a monograph specification in addition to a dissolution 23 requirement. 在附录《口服固体制剂的体内相关性研究》中阐述道:通常进行了溶出度试验，就勿需再进行崩解时限的测定。但对于舌下片，即便质量标准中采用了溶出度检查，仍建议同时进行崩解时限的控制。美国药典之所以如此考虑，本人猜测主要还是从制剂工艺/处方筛选的角度出发。 【中国药典】 (1)盐酸丁丙诺啡舌下片 崩解时限:5分钟 综上所述、依然建议您进行多pH值溶出介质中溶出度的研究，随后根据测定结果(主要观测15分钟时限度能否达到85%以上)，再与崩解时限结果相结合，来综合考虑质量标准的拟定。关于药片具有粘性，在桨板法/50rmp条件下搅拌不起来或是蓝法时吸附于转蓝底部，从而导致无法正确评估溶出度试验结果的问题，建议采用―桨板法/50rmp、加沉降蓝‖的方法予以解决，日本橙皮书中就有多个品种如此。 问题五十三: 我看到一些文献在结肠定位释放制剂的释放度研究中，采用高效液相色谱法，进行释放度测定。本人有个疑惑:如果流动相的pH为3.0，那么检测样品在缓冲液pH7.8的释放度时，直接吸样进液相，这样做样品液在机器中与流动相混合后会影响流动相的，而且在色谱柱里会影响色谱柱的。恳请各位指点一下～ 本人现在也在进行一个结肠定位制剂的释放度研究试验，我采取的紫外分光光度法。但在小浓度控制上，如做最低检测限，如何操作呢, 【建议】 第一个问题您多虑了:由于样品溶液仅进样10~100μl，根本不会对整个液相系统造成什么影响。无非是峰形差了一些，但只要精密度符合规定，即可。释放度研究属于定量测定，无需做最低检出限。 问题五十四: 对于溶出度很感兴趣，请问:主药为微量(2.5mg/片)的难溶性药物，溶出介质为0.1mol/l盐酸溶液，过滤时用有机相膜和水相膜得出的溶出度结果相差很大，水相膜溶出结果大约70%，有机相膜溶出结果大约为90%，这种情况下能否在质量标准中注明用有机相膜呢, 【建议】 ―滤膜过滤时是否有吸附‖是溶出度试验验证的重要项目之一。您所研制的品种具有此现象的原因，请参阅―No.11 —— 溶出度测定中应注意的若干问题‖一文中的阐述。不建议质量标准中采用注明用有机膜方式，因为实验者有时无法分辨有机膜和水相膜;同时、不同品牌的有机膜可能吸附干扰又会不一致。因此，建议采用―溶液取出后勿过滤、直接离心‖的方式，这样方法的耐受性就不受相关因素影响，具有了事半功倍之效。 问题五十五: 我们做的是抗酸药物，但他本身对酸非常敏感，因此我们在选择溶出介质时，对其酸的用量非常敏感。我们担心用大杯时选择偏碱性环境是否可以模拟胃内环境，不做体内外相关性可以吗,另外一般药物，在未做体内外相关性之前，我们选择溶出介质pH值的依据是什么, 【建议】 以上问题还请下载皮蛋兄已张贴的、本人撰写的―No.6 —— 质量标准的拟定‖一文，想必阅后 24 会有一定的帮助。 问题五十六: 您文中提到的溶出曲线的预实验应该是用样品做的吧,是要看溶出度还是累积溶出度啊,什么时候需要计算累积溶出度呢,还有，做方法学时是要做几批样品呢,每批都是12的单位量吗,上面大侠问的释放模型的计算问题我也想问问，一直没找到您的解释，还望提点一下我这个菜鸟~~~感激～～～～ 【建议】 问题(1):溶出曲线的预实验应该是用样品做的吧, 【答复】 不是，是用参比制剂做的。溶出曲线的预实验是针对参比制剂而言。由于不知参比制剂具体溶出曲线，故需进行较为密集的取样测定。当确定好比较时间点后(4~6点)，对于受试制剂则只需测定比较点即可。 问题(2):溶出度测定数据何时需要累积, 【答复】 溶出曲线测定时，由于每次取出的液体中含有一定量的主成分，所以当采用补液方式时，自第二点始、测定结果均低于实际结果，故理论上应予以累积校正，该校正偏差大小取决于取样次数和每次取样体积，故是否需累积，还请根据实际情况斟酌确定。 问题(3):做方法学时要做几批样品, 【答复】方法学验证采用一批样品即可。 问题(4):每批都是12个单位测定量吗, 【答复】为满足统计学要求，理论上要求各自测定12个单位样品。但由于目前尚无12位溶出仪和考虑到实际的工作量，故适当减少测定数量亦是完全可以的。 问题(5):上面大侠问的释放模型的计算问题。 【答复】 网友wch835在7月30日询问了―威布尔模型处理溶出度试验数据‖现今如何理解与应用,我已在当天做了回复。还请查询那天的回帖内容。 问题五十七: 最近在做一水溶性很差的药物，做成分散片类，那就只能求助于固体分散技术了，但效果仍不理想(水做溶出介质时)，但使用1%的十二烷基硫酸钠作为溶出介质时，效果却可以达到要求，但有一个问题，就是用多少浓度的十二烷基硫酸钠才是许可的呢,找了药典很久，也没有找到明确的答案，是我没有找到，还是药典对这个就没有具体的规定,药典只说:―对于难溶性的药物，可以适当加入表面活性剂，如十二烷基硫酸钠等。‖我看了很多文献，用量也都不一样，有0.1%、0.5%、1.0%的，那取哪个好呢,有没有类似的十二烷基硫酸钠用量的规定呢, 您的―溶出介质的选用与配制‖中说―浓度研究应从0.01,(w/v)起点、按照1、2、5级别逐步增加，不建议采用3.0%以上的浓度;且应注意不同来源的表面活性剂可能会对试验结果带来显著性差异的情况，尤其是使用十二烷基硫酸钠时，目前我国中检所已有相应标准的该试剂出售。‖这是否是说只要3.0%以下就是可以的,但您又说不建议使用1.0%这样较高浓度的，那到底应该选用什么浓度的呢,依据和出处又是什么呢,我对这个问题比较困惑。 【建议】 想必您的分散片属于自行研制、没有参比制剂吧～质量标准中的表面活性剂添加浓度建议如此确定:在处方/制剂工艺研究已趋确定、基本不再改动的前提下，逐步增加表面活性剂浓度，按本人建议的测定方式，以规定时间(酸性介质/2小时、其他pH值介质/6小时)内溶出量达85%以上为准，确定所加入浓度;但不建议超过3.0%，如超过，建议仍返回到处方/制剂工 25 艺的研究。至于取样时间点与限度的拟定，请详见―No.6 —— 质量标准的拟定‖一文。该出处源自日本药品监管部门颁布的<後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン(仿制药生物等效性试验指导原则、皮蛋兄已张贴本人编译完成的、在本贴中可下载)>和美国FDA /美国药典颁布的、与溶出度/制剂工艺研究相关的各类指导原则。鉴于使用十二烷基硫酸钠时，会出现不同来源的试剂有时会导致实验结果有显著性差异的情况，建议在质量标准中注明采用何品牌、何规格、何级别试剂(最好是市场上常用的、比较容易购买到的)，以便试验的重现～就像有关物质需测定多个已知杂质、采用相对于主峰保留时间定位时，亦是建议质量标准中注明所采用的色谱柱品牌、型号与具体参数，恐定位错误，造成误判～因为、即便质量研究时验证了多种型号色谱柱，亦不可能将市场上所有品牌全部测试一遍，为达事半功倍之效，索性在质量标准中注明则是最佳选择～此处的表面活性剂使用亦是如此。 问题五十八: 可近来自行研制的一分散片溶出怎么也搞不定，特来拜请您啦。具体如下: 一、大致处方 崩解剂:PVPP 6%,交联CMC-Na 18%(内外加) 填充剂:乳糖18% 甘露醇:2%，阿斯巴甜:1% SLS:0.5%，微粉硅胶:1.3% 5%PVPK30用60%乙醇制粒，主药占50%水溶性极差，质轻易粘成团，普通粉碎只能过100筛，为含呋喃基、亚甲氨基的恶唑烷酮化合物，相关文献少。压400mg片基本成型，有裂片现象。 二、溶出摸索:大杯(900ml)桨法，转速:100。溶出介质用过PH1.0盐酸、PH4.5醋酸盐缓冲液、PH6.8磷酸盐缓冲液，加1%T-80的水、PH1.0盐酸溶液;加0.5%SLS的PH1.0盐酸，溶出效果极差45min不足10%。 【建议】 建议取市售的原剂型样品(想必是普通片剂或胶囊剂)进行溶出度研究，以此来指导您自行研制的分散片处方筛选。如原剂型溶出需要高浓度表面活性剂的加入(极限值不能超过5%)，那么您研制的分散片可以此为依据。如非要添加有机溶剂，说明该药物―犹如石头一般坚硬‖，那在下建议您索性不要进行该剂型的研发了～呵呵…… 问题五十九: 我最近在做一个4类药，处方基本确定下来了，溶出也满足限度要求(根据原研药制定，溶出介质为水)。但是由于主药是极微溶于水的，现在要做溶出的方法学验证时遇到了难题。配置成与溶出相似浓度的水溶液时主药不能全溶，更不要说回收率试验了。也尝试了加入一些有机溶剂(乙醇)先将主药溶解，可是一旦稀释就析出了，只有80%乙醇才能使回收率达到99%，可是我认为这样的方法是不合适的。在此请教谢老师该如何处理这样的问题呢, 【建议】 主药需采用80%~100%乙醇方可溶解，可见其难溶性。溶出度测定时，无论其后测定是HPLC法或UV法，前提皆应―对照品溶液与样品溶液的溶剂尽可能等同‖。对照品溶液溶剂为80%乙醇，您溶出度试验时无论为何介质，样品取出滤过后，取续滤液加乙醇调制成80%乙醇浓度，这样两者就一致了，回收率试验亦可顺利进行了～ 26 问题六十: 我最近做一个颗粒剂(仿制药)，原料是难溶行药物，但我做成了可溶性颗粒，药典里未规定可溶性颗粒需要做溶出度研究。请问我还有必要在10号质量研究里做溶出度研究吗,,可以不用做溶出度研究吗, 【建议】 难溶性药物颗粒剂应进行溶出度研究并在质量标准中拟定溶出度检查项，其详情请查阅皮蛋兄已张贴的、本人撰写的―No.9 —— 关于建立水难溶性药物颗粒剂(口服干混悬剂)溶出度检查的建议‖一文。 问题六十一: 请问FDA是否已经取消了使用溶出度校正片, 【建议】 本人听说:USP(而非FDA)好像计划在今年底取消水杨酸校正片，但仍保留泼尼松校正片。 问题六十二: 我看有些文献说用模拟胆汁做溶出介质，这样更接近人体实际情况，但我找了很久都没有找到模拟胆汁的配置方法，是不是没有通用型、大家普遍能接受的模拟胆汁呢,模拟胆汁应该怎么配置呢, 【建议】 所谓―模拟胆汁的溶出介质‖，本人认为其实就是―含有胰酶的模拟肠液‖，英文全称为Simulated Intestinal Fluid，简写为SIF，有时亦可附有下标―sp‖，缩写为SIF[sp]。在美国FDA/CDER仿制药审评办公室的生物等效部网站上公布的―溶出曲线数据库‖中，就有个别品种采用该介质。具体配制法您可参阅皮蛋兄张贴出的、本人撰写的―No.4 —— 溶出介质的选用与配制‖一文，其中有详尽描述。之所以要进行该种溶出介质的研究，是因该制剂在做BE试验时，可能要分别进行―进食‖和―禁食‖两种方式，其目的自然是为提高BE实验成功率。 问题六十三: 对于改剂型的5类药，如果是口崩片和普通片的溶出对比，也可以用f2因子衡量么,因为口崩片一般会崩解、溶出很快，与普通片相比就有差别了。更进一步的，到了体内，两者的吸收速度和程度的差别又如何衡量呢,(涉及到相对生物利用度问题)和普通的改剂型的要求一样么, 【建议】 只要是涉及溶出度曲线的比较，目前首推采用f2因子法，当然也有其他方法，如f1因子法、相似等效限法(亦称chow's法)等，还请查阅相关文献。普通速释片剂改为口崩片剂剂型，其实质还是在胃肠道吸收，故两者的溶出曲线比较还是具有相当意义的，建议处方工艺与内在质量评价时皆进行溶出曲线的比对研究。 问题六十四: 大家做溶出是用转蓝法，是把药品一次性的放到溶出杯里，还是每隔一分钟放一粒，我以前没遇到这个问题～ 27 【建议】 样品投入方式，如是转篮法，由于无法间隔投入、且试验进程中不允许间断，故皆是装好样品后同时开始。如为桨板法，可同时投样、亦可每间隔一定时间(如30秒)投样，还请根据实际情况予以确定。 问题六十五: 我们做的肠溶片在pH1.0酸中出现了0.05的紫外吸收，而刚换成pH6.8碱时5min的紫外吸收只有0.009，请问这种情况正常吗, 【建议】 您试验的肠溶片在pH1.0溶出介质中出现0.05的紫外吸收，如无辅料和肠溶衣干扰，说明主成分有少量溶出，只要不超过10%是完全可以的。换成pH6.8溶出介质后、5min的紫外吸收0.009，说明主成分尚未溶出，本品存在一个―延迟释放‖，该现象在许多原研制剂中皆有，仿制研发时需注意。 问题六十六: 出现―延迟释放‖是否一定得用您文章中所写的计算公式来校正溶出曲线呢, 【建议】 如参比制剂具有―延迟释放‖特性，仿制制剂研发时也一定要具有该特性，且两者延迟释放时间(以未及5%溶出量为准)的均值差应不超过5分钟，否则较易出现生物不等效情况。对两者体外溶出曲线相似性的评价，建议将取样时间点分别扣除各自延迟释放时间后再予以比较。 问题六十七: 我最近在做一复方制剂的溶出曲线，其中一主成分对酸很不稳定，在0.1M的盐酸中降解的很快，十分钟既能降解10%左右，这样的话对于pH=1.0或1.2的溶出介质中的溶出度影响较大，无法判断此成分是没有溶出来还是由于降解的缘故，这样的话是否可以不做pH=1.0或1.2的溶出介质呢, 【建议】 如其中一主成分在酸性溶出介质中如此很不稳定，可以省略去在该介质中的溶出度研究，但一定要附上该主分在酸性溶出介质中的稳定性数据，以证实无法进行;但其他主分还是要进行在酸性介质中的溶出度研究。 问题六十八: 1对于我的复方胶囊剂与原研厂的产品进行溶出曲线对比只做三种溶出介质的，并且体外溶出是一致的，是否可以免做生物等效性, 2、此胶囊剂是饭后服用的，这样的话是否可以把pH增大，做pH=3.0或4.0的, 【建议】 (1) 溶出度数据的RSD要求第一个时间点不大于20%，其后时间点不大于10%，是指用 于f2因子比较的时间点，不知5、10分钟是否用于比较时间点，请酌情考虑。 何种情况可以申请豁免生物等效性试验，请您详细阅读我撰写的可下载文章和该贴中之 前网友问答内容便可知晓～ 28 (2) 进行溶出度研究，必须进行至少四种溶出介质的测定;如欲申请豁免BE试验，当然越 多条越好～这样获得批准的概率自然会高。 问题六十九: 我们现在在做的一个片剂，在日本的橙皮书上有它的溶出条件及测定方法，测定时使用的是HPLC法，溶出后样品直接进样没有稀释，但是在该条件下峰面积很小，峰高只有0.4mv，而且该物质在210nm的时候也有吸收峰是现在测定的波长268nm的10倍左右，虽然说268比210干扰少，但在268峰面积这么小，为什么他们会选择这个波长, 【建议】 日本橙皮书中之所以采用268nm、而非210nm，自然是在满足测定精密度的前提下，还是选用长波长处为佳;除非无法满足测定要求时，才迫不得已采用短波长。您现今峰高为0.4mv，看似很小，但只要精密度符合要求(当n=5时、RSD不大于2.0%)，即可测定。如达不到要求，建议可采用增加柱温、增大进样量的方式予以解决。 问题七十: 您在―溶出介质的选用与配制‖中提到:在溶出介质中添加表面活性剂，.....应注意不同来源的表面活性剂可能会对试验结果带来显著性差异的情况，尤其是使用十二烷基硫酸钠时，目前我国中检所已有相应标准的该试剂出售。请问您―不同来源‖是指不同厂家吗,还是不同试剂级别,中检所该试剂什么样的标准,我在中检所网站上只能查到十二烷基硫酸钠含量测定用的对照品，我们做溶出度测定时用的应该不是这个。 【建议】 不同来源的十二烷基硫酸钠‖指的是不同厂家、不同级别之意。如溶出介质中使用到SDS，现在愈发建议:在质量标准中明确注明采用何厂家、何品牌、何级别的，以便试验的重现与数据的准确可靠。此种方式是最为妥当的～这就像杂质检测时的定位问题:与其采用相对保留时间因色谱柱的不同导致定位错误，还不如质量标准中注明采用何品牌、何规格色谱柱，便肯定不会出现误判～ 问题七十一: 我们公司做了一个软胶囊，主药微溶于水，内容物为黄蜡和大豆油，在做溶出的时候，软胶囊破裂，内容物漂浮在液面上，造成主药无法溶出不完全，达不到申报的溶出要求。请问像我们这种情况，如果申报新药，是不是一定要做溶出，我们看些软胶囊的标准，很多都没有溶出的要求，但是由于现在申报的要求提高了，所以不太确定。第二，如果我们在溶出介质中使用了吐温80，异丙醇或SDS等，但是有没有可参考的文献资料，是不是也可以, 【建议】 关于软胶囊的溶出，亦有众多同仁来电来函咨询交流。本人意见如下: (1) 仍然要进行溶出度研究。 (2) 鉴于软胶囊主药与辅料的特殊性，溶出介质中完全可以加表面活性剂(国外软胶囊制剂质量标准就有如此拟定的)。至于添加浓度，建议分别取相应量的主药与辅料，通过溶解度试验，在保证全部溶解的前提下推导出表面活性剂浓度，即可。之所以如此推定，是因为软胶囊制剂通常只要囊壳破裂后主药即可溶出/释放，故考察重点是囊壳***、而非主成分是否溶出。 (3) 当所研制的软胶囊可在多pH值溶出介质中15分钟溶出量均可达85%以上，即可在质 29 量标准中不拟定溶出度检查项，而采用崩解时限予以控制。 (4) 最后进行崩解时限的研究，拟定崩解时限时间点。 问题七十二: 溶出度紫外检测:查阅有关资料，我研究的仿制药在甲醇中的最大的吸收波长为245nm、在0.1mol/l的盐酸中的最大的吸收波长为247nm.而我现在测对照品，原料，仿制制剂，市售参比在甲醇中的最大的吸收波长为246nm、在0.1mol/l的盐酸中的最大的吸收波长为249nm.用别个单位仪器检测也是这样。检查仪器正常，更换试剂还是这样。请问谢老师，是不是波长漂移的缘故，但其他种类制剂的正常,质量标准，是否应该修改,我的样品和mashall网友一样，但超出3nm。对照品，样品都这样都在同一波长下有最大吸收。让其他单位测也是这样。请问谢老师，是不是波长漂移多少为正常,质量标准，是否应该修改, 【建议】 超出3nm、已非紫外测定误差所致～对照品也如此，且之前网友mashall亦遇到该问题，可见该产品的质量标准原先拟定时存在商榷之处。秉承药审中心―仿产品不是仿标准‖之精神，本人建议再查询一下相关国外药典，综合后予以更改，但所附资料中一定要将相关紫外扫描图谱一并附上，以使审评老师一目了然、欣然应允…… 问题七十三: 我们目前做一缓释片(改剂型)，药物本身为难溶性药物，酸、碱介质中均难溶，参考普通制剂的溶出条件，我们也采用了一定浓度的SDS水溶液作为释放介质，并同时考察了4种介质条件下的释放度(PH1.2的SDS溶液，PH1.2的SDS溶液，PH1.2的SDS溶液和单纯的SDS水溶液)问题1:以上的四种介质是否可行,问题2:实验中发现，PH1.2的SDS溶液，PH1.2的SDS溶液，PH1.2的SDS溶液下释放度均比单纯的SDS水溶液介质中慢约5%(缓释材料用了HPMC和和少量的卡波普)，但这三种介质的释放曲线较一致，这种情况该如何判定, 【建议】 您以上所提及的四种溶出介质，应为―pH1.2的SDS溶液‖、―pH4.0的SDS溶液‖，―pH6.8的SDS溶液‖和―单纯的SDS水溶液‖吧。做溶出度/释放度研究应至少进行四种溶出介质的研究。您所研究的是改剂型药物，想必无参比制剂。溶出曲线的比较，不是自身所研制制剂的多条曲线间比较，而是自身所研制制剂与参比制剂在某一溶出介质中溶出曲线的比较。 问题七十四: 对于普通制剂在做溶出曲线对比的时候，只要在十五分钟时参比制剂与仿制制剂各主成分的溶出度均大于85%，就可以判定溶出曲线是相似的，对吗, 【建议】 是的:只要在某一溶出介质中，参比制剂与仿制制剂15分钟时溶出量均大于85%，就可断定两者体外溶出行为在该介质中相似，没必要再采用f2因子予以评价，因为两者皆已不受胃排空时间的影响。 问题七十五: 我们有个胶囊制剂，主成份为难溶性药物。在建立溶出度方法时，测试过用不同浓度的盐酸做溶出液，但结果不理想，同行6粒测定结果差异很大。经过我们查找资料，发现在盐酸溶出液 30 中加入1,吐温则溶出效果好，且不均匀的现象得到改善。但是国内业内对于溶出液中添加表面活性剂好像还不是很多，因此不知道我们在溶出液中加入吐温的做法是否合理，是否还需要其他实验的支持，还请谢老师指教。 【建议】 您在溶出介质中添加1.0%吐温，溶出精密度自然提高。但对于创新药而言，是否可添加表面活性剂、且添加浓度为1.0%这种较高浓度，是需经验证与研究后才能在质量标准中如此拟定的～ 问题七十六: 我们研发一个药，其在0.1mol/L盐酸介质中溶解度符合漏槽条件，在其余三种介质(水、pH6.8磷酸盐缓冲溶液及pH4.5醋酸盐缓冲液)，即使加1%的SDS，均不能达到漏槽条件，因此我们选0.1盐酸溶液做为介质，但该介质中溶液的稳定性不好，1小时降解15%。问题(1)选该介质是否合适，如不合适，是否还有其他介质可选,(2)如选0.1盐酸溶液做为介质，由于是用液相方法检测，溶出度方法学验证该如何做,(注:紫外法末端吸收(203nm)，且峰行及其不好) 【建议】 对于在溶出介质中不断降解的药物，如降解速率尚在误差范围内(即尚可忍受)，建议质量标准的拟定仍采用溶出后立即测定方式，如其后测定方法为HPLC法，可以增加流动相中有机相比例(未能与主成分峰分离的杂质由于浓度甚低，不会影响到测定结果)，以缩短保留时间。但在进行溶出曲线研究时，如仍采用上述方法，只好一个单位一个单位样品逐一测定;或摸索出可使溶出液稳定的方法来(加入改变pH值的稀释剂和为防止主成分析出的有机溶剂等措施)、预先在试管中加入这些稳定剂，样品取出后置于试管中，混匀，放置一段时间测定亦可(如夜间自动进样)，当然此法用于质量标准中亦可。 问题七十七: 我现在做一个对胃酸敏感的药物溶出度(剂型要求必须在胃内溶解吸收)研究。对于溶出介质的选择我们主要是依据本药的特点，选择150ml 0.1 mol/l的盐酸溶液，转速75，但是片剂崩解后的颗粒聚堆。想请教老师我可否选择900ml的具有相同盐酸量的溶液进行溶出度试验。 【建议】 目前愈发不倾向采用小杯法，推荐采用大杯法，所以当然可以。 问题七十八: 最近做的一个仿制药品种。初步确定了处方，在做溶出曲线比较试验时发现我的仿制品比原研品要快，但两者溶出度都能在15分钟达到85%以上。(原料药应为BCS分类系统中的第一类药物，溶出条件为转篮法100转，溶出介质为水)您在《No.2——生物药剂学分类系统与溶出度试验的关系》一文中提到:―对于第一类药物(如磷酸氯喹、盐酸氯喹、硫酸氯喹)，如果该药品的普通制剂在进行溶出度研究时，在转篮法/100转或桨板法/50转的条件下，可在多pH值溶出介质中(至少四种以上)具有15分钟溶出量均不低于85%的特性，则可考虑向国家相关部门申请豁免生物等效性试验;且在质量标准中仅考虑进行崩解时限的控制。‖我想问的是(1)这段话出处在哪，源自哪个指导原则，我工作时间不长，相关政策了解不够，还请谢老师指点一下。(2)该品种文献报道的溶出方法都是采用水为溶出介质，在酸性条件下溶出方法就不再 31 适用了，我如何选择四种以上溶出介质。(3)本品种是胶囊制剂，溶出时胶囊壳的溶出行为对溶出结果的影响明显，导致5分钟点的溶出量RSD值很大，这可能是造成仿制品和原研品溶出差异的原因之一，该如何分析这种现象。该品种在水中的溶出测定采用的是碱性条件下的显色法，如果做其它介质的溶出测定势必要更改溶出方法。请问我需要改方法吗,新的方法是不是仍需要做套方法学验证才行，还是可以简单处理, 【建议】 您好～很高兴看到您的提问，请允许我逐一来回答: (1) 此观点来自于美国、日本和欧盟药品审评部门颁布的指导原则、即ICH三方组织的共同观点。 (2) ―该品种在酸性条件下溶出方法就不再适用了‖，我不知您此句何意,本人文中所述的四种溶出介质必须是:1.0~1.2、4.0~4.5、6.8和水;如申请豁免生物等效性试验，在以上四种介质基础之上，还应增加其他介质(pH值在1.0~8.0)。 (3) 胶囊剂在5分钟时的溶出度数据RSD偏大，是极为正常的～只要在该介质中，15分钟溶出量达85%以上(桨板法/50转或转篮法/100转)，就无需采用f2因子予以比较，直接观测15分钟时均在85%以上即可。至于过程数据，即便差异较大，亦可不予考虑～ (4)建议采用HPLC法，检测波长设定为末端吸收，加大进样量使精密度符合要求，即可～不建议采用反应比色法，操作繁琐、数据重现差～ 问题七十九: 目前在研的产品属微量活性药物剂量很小的维生素类软胶囊，规格是0.25μg/粒，采用HPLC法不经处理直接进样时峰面积就很小(岛津的液相和工作站峰面积大概在10万左右)，请问老师如何建立溶出度测定方法呢,参考进口注册标准和国内所有剂型制剂标准均未列入溶出度测定项。 【建议】 规格0.25μg/粒的维生素类软胶囊，即便做了溶出度试验，也难以实现准确测定。同时，维生素类软胶囊，采用崩解时限予以控制是完全可以的。由于无法进行溶出度研究，故崩解时限试验研究应尽可能全面、丰富:建议采用多种介质(水、0.1mol/L盐酸液、不同pH值缓冲液)，且最终结果应能在以上各种介质中均符合崩解时限规定。 问题八十: 最近要做一个肠溶微丸品种，涉及到酸中释放量和缓冲液中释放量，这两个测定的流动相和含量测定流动相稍有区别，是不是释放度和含量测定都要做方法学研究,酸中释放量和缓冲液中释放量是不是也要各做各的方法学研究，因为两个进样浓度和稀释溶剂都不一样, 【建议】 您好～本人认为您提及的两种情况均需分别做―方法学验证‖。不解的是:为何不拟定成一致的方法,何苦―事倍功半‖呢, 问题八十一: 溶出度过滤过程中0.45um滤膜对主药有吸附，对照品过滤和未过滤的峰面积相差15%左右，现在考虑到得方法有: 1、高速离心 操作比较繁琐，而离心过程中药物继续溶解该如何规避, 32 2、用饱和的滤膜过滤 但不知道这种操作是否可行,如果可行此操作是否需要列入标准里详细说明,还有什么更好的方法可以解决这一问题, 【建议】 本人意见:采用离心方式、如此拟定的质量标准很多;无需介意离心会使颗粒继续溶出。猜测您其后的测定是HPLC法、且测定的制剂是小规格。如此，颗粒的存在完全可忽略。―饱和滤膜过滤‖方式不建议采用，因为市场上各种品牌的滤膜太多、难以界定，且无法进行全面验证。―极端‖作法、亦是―事半功倍‖做法:静置一段时间后直接进样，因为小规格制剂，辅料量很少，静置后微量辅料基本上均已沉淀。本人做溶出度研究时曾多次如此操作，效果不错～建议尝试…… 问题八十二: 我正在做一新化合物的片剂工艺研究，药物为弱碱，其在0.1M盐酸中溶解度很大，约是其在水或中性PBS中的一百倍。这样我在考察不同处方工艺的溶出时，是否要在中性PBS中考察，方能体现不同处方工艺的差别,药物在上述介质中均满足溶出的漏槽条件。 【建议】 诚如您所言，若在0.1M盐酸中考察处方工艺的优劣，由于区分力不强，将很难做出准确判断;因此建议采用在水中或其他pH值磷酸盐缓冲液中进行为佳～其出发点为人体内环境各异，一个优良药品应能在各种pH值介质中均有一定的释放。 问题八十三: 我们的一个样品药典上也有，溶出度未规定滤膜种类，按药典附录要求，使用0.8的，但我们用0.8的过滤略浑浊，采用0.22的，请问这样做可以吗,要在标准中明确规定并上报相关部门批准吗, 【建议】 如您其后的测定是HPLC法，也许即便浑浊亦不会影响到测定，则无所谓;如是UV法影响到测定(对样品溶液和对照品溶液分别进行扫描即可知晓)，改换成0.22μm可排除干扰时，就需在质量标准中予以明注。这是完全可以更改的，不必拘泥于药典。对于药典的理解如下:其中的规定是通则，如具体品种有其特殊性，在质量标准中说明即可。 问题八十四: 溶出度数据用威布尔模型进行处理，可计算形状参数、位置参数、尺度参数、Td、T50、滞后时间等参数，可是对各参数的意义却不是很明白，TD、T50、滞后时间好理解、形状参数大概与斜率有关、位置参数大概与截距有关，尺度参数就不明白了，这个问题在园子里也发过，但没有战友回复，如果您能在百忙之中抽时间答复我的疑问非常感谢。 【建议】 采用威布尔模型处理溶出度试验数据，目前已基本排不上用场了～因为现今随着人们对溶出度理解的不断深入与拓展，对于―一条溶出曲线的单纯解析‖已变得毫无意义，所以，现今工作中一般已用不到该理念。学以致用才是最为重要的～ 问题八十五: 1、溶出度紫外检测:查阅有关资料，我研究的仿制药在甲醇中的最大的吸收波长为245nm、 33 在0.1mol/l的盐酸中的最大的吸收波长为247nm.而我现在测对照品，原料，仿制制剂，市售参比在甲醇中的最大的吸收波长为246nm、在0.1mol/l的盐酸中的最大的吸收波长为249nm.用别个单位仪器检测也是这样。检查仪器正常，更换试剂还是这样。请问谢老师，是不是波长漂移的缘故，但其他种类制剂的正常,质量标准，是否应该修改, 2、自身对照溶出方法验证:我查找文献，在验证标准曲线时有两种不同方式:(1)用对照品来做;(2)用样品来做。不知道哪种方法更合理一些, 3、溶出方法取样点,有关文献资料:标准规定在40min取样，溶出曲线安排为10，20，30，40，50，60min取样;标准规定在15和40min取样，溶出曲线安排为5，15，30，40，50，min取样 。请问取样点的选择怎样更合理, 【建议】 1、―查阅有关资料‖是指原质量标准吧～紫外偏移2nm属正常范围;且―其他种类制剂的正常‖，故建议仍采用原拟定波长。 2、皆可。 3、其实这只是一个―疏密问题‖。溶出曲线测定的最终目的是为了比较，比较时采用的时间点是根据溶出量来确定的，所以剖析原研制剂时，取样点越密越好。 问题八十六: 1、我们有个胶囊剂，在做临床的时候没有做生物等效性，现在申报生产，为了不再补做生物等效性，我们想做个与被仿制品的溶出曲线对比。方案是做不同溶出介质(四种)对溶出曲线影响，由于此制剂有两个规格，是否可以自制样品各个规格各取一批样品与被仿制品进行实验，而不是三批都做溶出曲线与被仿制品进行对比。(不想各做三批是因为此产品溶出度的检查是用HPLC进行的，这样的话每批样品做一次溶出曲线就是8个小时，周期太长，整个实验下来至少需要半个月，太耗时间。) 2、此产品的流动相中没有有机溶剂，升高柱温亦没有改变，以前用的色谱柱五分钟所有的峰就能出来，现在所用的同样填料的色谱柱需要十分钟才行。如果我每个规格只做一批的话，会不会没有统计学的意义呢, 【建议】 1、体外溶出曲线比较试验，各选用一批样品即可，没有必要采用多批。您提及的―每批样品做一次溶出曲线就需8小时‖，本人深感不解,之前曾建议采用加大流动相中有机相比例、升高柱温、或使用超高速液相等措施加快测定程序，以达事半功倍之效，还望斟酌。 2、如流动相中无有机相，可自行加入一定比例的有机相，总之溶出曲线测定色谱条件可完全与含量测定的不同。参比制剂与仿制制剂进行体外溶出曲线比较时，各取一批即可～ 问题八十七: 在做溶出度实验时怎么才能避免小檗碱和酸类成分如黄芩苷，葛根素，甘草酸的反应呢, 【建议】 我猜测:你是在按照中国药典―盐酸小檗碱片‖进行溶出度测定时，发现处方中的酸类成分(如黄芩苷，葛根素，甘草酸)干扰小檗碱的紫外测定吧、而非它们之间发生化学反应。建议参照该品种质量标准中的含量测定项下色谱条件，将小檗碱与这些成分分离后测定溶出度即可。 34 问题八十八: 我们现在做一个片剂的溶出度试验，由于该品种日本药典已经收载，因此采用日本药典上的方法。在该方法中溶出介质为水，在30min时取样过滤(滤膜孔径不大于0.5um)，取续滤液10ml，精密加入甲醇1ml，作为供试品溶液。为什么需要加入1ml甲醇，是为了使样品更好的溶解么,那就是说其实该物质在这10ml滤液里面也不是完全溶解的，只是粒度比较小而已能够通过0.5um的滤膜。 【建议】 你好～―加入1ml甲醇的目的‖不是为了促进取出液中颗粒的进一步溶出，而是为了与对照品溶液的溶剂相一致。对照品粉末由于难溶于水，故采用了先用甲醇浓配，再用水稀释的办法(其中甲醇占1/11);因此样品取出后为达到甲醇亦为1/11的比例，才如此予以了配制。 问题八十九: 我有一个品种，仿制进口标准，自制样品在释放过程中发现部分缓释片粘附于溶出杯底，造成释放偏慢，而没粘底的片子释放还可以(与进口制剂比较)。进口制剂则没有这一现象。申报新药能否对标准修订，包括取样时间、限度、加沉降蓝等(进口制剂没加沉降蓝)，当然，必须是动物药代等效的前提下。这样可行否, 【建议】 如果是因自我仿制制剂的不均一性、不稳定性更改质量标准，而非原质量标准拟定得不科学、不合理的话，本人不建议这样做。找到自身制剂问题所在、并予以解决。 问题九十: 我在做非那雄胺片溶出度检验时，发现滤膜严重吸附，0.8微米滤膜浸泡24小时，弃初滤液8ml，回收率为90%。,滤膜煮沸1.5小时，弃初滤液25ml以上，回收率为99%。请问还有更好的办法吗,如考察0.45微米的滤膜，滤纸，不同厂家的滤膜，高速离心法等。 同时我想补充申请修改质量标准(详细说明取样方法)，需要准备哪些资料, 【建议】 科学的来讲，我们在建立方法学时，就是应该对不同孔径、不同品牌、乃至相同品牌的不同批次的滤膜都拿来进行吸附状况的确认，这样才能够利于后来的工作。如果测定结果发现，不管上门考察的哪种情况都OK，那么，你的标准中就可以模糊了。如果考察出来是有差别的，那么，你就的确应该考虑在标准中做出一些特别的说明，从而保证你的标准的科学性，未来测定的可靠性了。不要用什么高速离心法，和滤纸。高速离心过程中，你不能排除成分的继续溶出。如果你用滤纸是象一般情况下的过滤，也会有一样的顾虑(除非你将滤纸剪来象滤膜一样的来，夹道滤头中去用，也许靠谱点。不过，这个也有点夸张了点)。作吸附状况确认的时候: 1、请用溶出介质配制的制剂的溶液来作。用别的溶剂来溶解对照品、或者原料药，都是和真实情况有差距的。 2、请配制一系列的、浓度从低到高的溶液来做，不同浓度状况下，也许吸附比例情况有区别。当然，你需要得到的是:任何浓度都不影响的数据......至于修改质量标准需要的资料，一样研究是大头。其余的要求，请查看―注册法规关于质量标准修改的部分‖。 对于非那雄胺片、这一类难溶性药物/小规格制剂，由于主成分皆采用了微粉化处理，故一般均存在滤膜吸附问题。 其中原因还请详见皮蛋兄已张贴出的、本人撰写的―No.11 —— 溶出度测 35 定中应注意的若干问题‖一文中―2.2 过滤时的损失‖部分，阅后您就会知晓了……至于您想修改质量标准，是完全可以的～将相关验证内容附上，即可～ 问题九十一: 关于―HPLC法测定大批量溶出度样品时色谱条件的更改‖ 【建议】 近来、众多网友纷纷来电询问，HPLC法对于测定大批量溶出度试验样品虽有排除(辅料)干扰的强大优势，但苦于进样时间过长(即便是有自动进样器)，使得试验数据的获得变得过于拖沓。本人建议:此时则完全可以将含量测定项下的流动相中有机相比例增加，使主成分保留时间缩短。这样做、虽然会使主成分峰与相邻杂质峰重合，但由于一般杂质量均不超过1.0%(已通过有关物质测定予以知晓、并溶出度样品溶液稳定性良好时);且由于溶出度样品主成分浓度一般均较低，在该浓度下存在的微量杂质已几乎没有响应值，故可完全―放心大胆‖地如此操作。同时、亦可将柱温箱温度设定为50?(一般色谱柱60?以下试验一天不会有问题)，以进一步加快出峰速率。当然，如能采用现今不断普及的―超高快速液相‖更佳～此时，仅需在10号方法学研究资料中加以说明后，便可在其后溶出度研究的大批量样品测定时采用此更改方法;但11号质量标准仍要采用含量测定项下色谱条件。 问题九十二: 我在做非那雄胺片的溶出度实验中分别对微孔滤膜0.45um、0.8um规格做了相关回收实验，在弃去初滤液10ml后，发现其回收率都低于98%。不符合要求，但是当增加初滤液的体积到25ml时，回收率可以达到98%，但依然存在有一片或者两片低于此值。当实验进行到这里的时候，我有点不知所措了～是继续对不同品规的滤膜做回收，还是改方法取离心沉淀的上清液作样品液呢,观看其它网友的建议，离心沉淀的方法不是太妥，期待您给出切实可行的建议～ 【建议】 很高兴看到您的提问，前几日另一位战友 xzp199407亦遇到此情况。关于这一问题的原理我曾在皮蛋兄已张贴出的、本人撰写的―No.11 —— 溶出度测定中应注意的若干问题‖一文中―2.2 过滤时的损失‖有详细论述。此类小规格制剂、由于主成分经微粉化处理后与滤膜间有一个吸附饱和过程，而该过程又会因不同品牌的滤膜有所差异，故即便验证了不同品牌和初滤液弃去的体积数，也不敢保证实际测定时会遇到的各种复杂情况。因此建议采用―离心法处理‖。对于该种处理的异议主要是―离心会导致取出液中的样品继续溶出的顾虑‖，其实此概率存在的可能性是极其微小的，即便存在亦不会给实际测定结果带来显著性影响。如欲验证，可采用不同转速和离心时间予以明辨，观测其是否有不断增加趋势。介于以上考虑，故质量标准中拟定离心法的品种我在药检所看到过很多，故请放心采用～其实有更为―艺高人胆大‖的作法:取出后静置一段时间直接进样(省略了离心繁琐步骤)～因为如此小规格制剂，取出后样品中存在的辅料颗粒堵塞色谱柱的概率亦是极其微小的。我本人自行试验和在日本学习期间，皆曾如此操作过，几百针过后皆平安无事，不信一试～ 问题九十三: 能否讲一讲外用制剂的体外释放评价的内容，如透皮贴剂、眼用缓释制剂等。 【建议】 你好～诚如你所言，我们都希望能够在体外找到一种剖析与表达某种制剂内在品质呈现在外的 36 一种途径、一种载体。口服固体制剂可以采用溶出度试验，那么其他剂型能采用何种试验呢,这也正是目前各国审评部门最予以关注、研发企业最为―头疼‖的关键所在～也是美国药典―溶出度试验法‖之所以收载了七种试验装置的原因所在～现今，本人此处仅有一篇有关栓剂或阴道制剂研究的国内文献:栓剂溶出度检查方法的研究(作者皆为天津药检所同仁)。我曾并该文第二作者——刘言老师取得了联系，方知:天津药检所上个世纪九十年代获得日本JIKA项目赞助时，日方专家建议进行此方面研究;随后该所组成了一科研小组，并最终发表了该篇论文;且在《天津药学》同年第五期上有相关研究文献同时发表(均请详见附件)。文章中的改良装置均是参照国外相关研究文献，如能按此思路对栓剂和阴道制剂予以研究，将是非常具有针对性的。日本的栓剂就做得很不错，想必与此有关吧～透皮贴剂可以采用桨碟法，眼用缓释制剂本人实在不知晓了，还请众位网友指教～ 问题九十四: 我是做软胶囊制剂的，最近在做两个仿制药项目，都是液体 填充软胶囊。其中一个，是BCS4级，做成了自乳化，这样，在溶出时，只要胶囊破壳，基本上就是100%溶出了，事实也是如此，进口的原研药和我的样品都能在10分钟之内完全溶出，F2能达到90多。但是在这种情况下，药物其实不是溶解，而是形成自乳化溶液，我是采用的FDA推荐的溶出条件，我同时控制了自微乳的粒径 。我的问题是:我做了好几个处方，F2、粒径都符合要求，我应该如何确定最佳的处方，或者说可以生物等效的处方,(原研药为TE code为AB，是可以做到等效的), 另一个项目，是一个有机酸类的，在酸性条件下不溶，FDA没有推荐溶出方法。在碱性条件下会发生反应。我改怎么去考虑溶出曲线的考察方法呢, 最后一个问题，在软胶囊制剂中，液体填充的，特别是自乳化的，很多都是囊壳破开，里面的液体就都出来了。只要囊壳的处方一致了，基本上在各种溶出液中不同内容物处方的软胶囊溶出行为差别不大，很难对内容物的处方和工艺起到筛选作用，也很难判定是否与原研药是否一致，之歌问题一般怎么考虑, 【建议】 近来关注软胶囊处方工艺研究(亦即内在质量的评价)的越来越多。本人观点如下: (1) ―10分钟之内仿制制剂与原研制剂就已完全溶出‖时，则无需再采用f2因子进行比较，已表明两者一致;但可以比较达峰时间的快慢。 (2) 对软胶囊质量的评价，除采用溶出度试验外，还可采用崩解试验，观测仿制制剂与原研制剂囊壳崩解时间的长短和崩解后样品的粒径大小;至于是否需要采用多种pH值崩解介质还请酌情而定。 (3) 当溶出度试验难以进行时，只好采用崩解试验予以考察了。 (4) 对于―内容物的评判‖，建议可从内容物粒径、流动性、粘滞性等方面予以考虑。 此剂型品种较少，故本人接触亦是不多，还众位网友多指教～ 问题九十五: 我最近在做缓释片的质量标准。对于方法学验证中的―范围‖这一项有点疑惑。我对范围验证都是做的限度浓度点的回收率试验，这样做有时就和―准确度‖验证有部分重合，不知这样做是否正确,还有一点，对于释放度的方法学验证中―范围‖这一项的验证，方法验证技术指导原则中说―对于释放度，如规定限度范围为，从1小时后为20,至24小时后为90,，则验证范围应为0,110,。‖ 对于下限0,，该采用什么方法进行验证,我拟采用的方法(1)采用空白片，充分溶解于释放介质，测定释放度(理论应为0,)，测定六个空白片样品，数据及RSD。或者(2)弃去0,这一点，验证释放度10,、60,、110,三个点，每个点做三个不同浓度 37 的式样，各测定3次，即测定9次，报告已知加入量的回收率(%).不知这样考虑是否正确，还是应该采用其他方法。 【建议】 其中所涉及的均为溶出度测定法的―方法学验证内容‖。我们有时往往把问题复杂化，其实如下简便操作即可: (1) 线性试验:在溶出量为10%~120%间设计5个点(如10%、20%、40%、80%和120%)，验证相关系数大于0.999即可;当然溶出曲线研究时，最小溶出量大于10%。 (2) 精密度试验:将溶出量分别为10%、40%和100%三个浓度溶液，各测定5~6次，计算RSD，皆小于2.0%即可; (3) 准确度试验/回收率试验:取对照品配制成10%、20%、40%、80%和120%五个浓度溶液，其中皆分别加入溶出量为100%时对应的辅料量，测定回收率，平均回收率在98.0%~102.0%即可。 (4)《方法验证技术指导原则》中所述―对于释放度，如规定限度范围为，从1小时后为20,至24小时后为90,，则验证范围应为0,110,‖，太过于理论化与书本化了，勿―生搬硬套‖～ 问题九十六: 在做阴道软胶囊质量研究时，是否需要做溶出度研究，如果需要，是否是要选择3种溶出介质进行研究,阴道软胶囊质量标准中检验项目只有融变时限这项，而没有溶出度检验项。 【建议】 看到您的问题后，令我不禁深感现今新药开发的―艰难‖，在剂型上真是下足了―功夫‖～关于―阴道软胶囊‖剂型，经查、目前国内仅有―氯霉素阴道软胶囊‖和―硝呋太尔制霉素阴道软胶囊‖两个品种;本人亦是对该剂型没有任何经验。 问题九十七: 我们有软胶囊产品，一味主药，为脂溶性成分，辅料主要为大豆油。我们在做溶出度时，考察了多种介质，表面活性剂量从小到大也试了。主药溶出度能测到60%，但不稳定，主药被油包裹于介液面，很难测定。不知你有什么好的方法和建议, 【建议】 近来，关于软胶囊溶出度的研究与测定颇受关注。软胶囊质量标准、根据研究的具体情况可拟定崩解时限、亦可拟定溶出度检查。但研究时一定要进行溶出度考察。由于该剂型的特殊性，往往会给溶出度测定带来一定困扰，故可在溶出介质中加入一定浓度的表面活性剂(已有的质量标准中便如此拟定)。至于表面活性剂的种类与浓度，仍然建议根据测定原研制剂或被仿制制剂而定。随后、再进行自身仿制样品的研究测定。 问题九十八: 请问原料药在进行质量研究时，除进行溶解度试验外，怎样进行溶出度试验呀, 【建议】 对于药物溶解度的理解，这里再做一些补充:国外在进行原料药研究时，对于难溶性药物，是肯定要进行―单纯原料药粉末‖溶出度研究的，并有特制装置。该装置(在现有溶出仪上的一种改装或配件)是针对原料药的―特性溶出‖而专门设计的，国外各溶出仪厂商均有，但彼此不能 38 套用。无论何厂家，皆是先使用某一特定装置将一定量原料药粉末压制后置于该特定装置内。一般情况下、―原料药药片‖在该特定装置内仅有一面接触溶出介质，另一面是不接触的，然后通过溶出度试验，来确证和考察该原料药最为适宜的粒径(粒度分布范围及比表面积)、晶型(有效晶型、晶型形状等)以及在各溶出介质中的溶出情况，从而来确定这些与生物药剂学特性相关的原料药特性。实际工作中，对单纯原料药的溶出速率进行详细研究后，将有助于加快制剂的工艺开发和质量探求。由于该特殊装置国内研发单位一般皆不具备，故建议可采用某些替代法:如为桨板法、把原料药粉末直接灌装于胶囊壳中后放入沉降蓝内进行试验;如为转篮法，将上述胶囊壳置于转蓝内测定即可。理论上讲，美国药典第四法 —— 流通池法对于该测定是较为合适的，但目前该仪器在国内极其稀少。 问题九十九: 我们现在研制的一个片剂，主药不溶于水，也不溶于0.1mol/L的盐酸溶液。在这两种介质中溶出度很低，45分钟达不到30,。而且在水和盐酸溶液中加入表面活性剂后，溶出度还是很低，那么这种情况下，在水和盐酸两种溶出介质中，怎么样来进行研制产品和原研品种的溶出度比较呢, 【建议】 建议您再详细阅读一下皮蛋兄已张贴出的、本人撰写的―No.5 —— 溶出曲线的测定与比较‖一文内容，测定时间:在酸性介质中2小时、在其他所有介质中6小时。放宽试验参数步骤:首先增加转速至75转/桨板法或120转/转篮法，再增加表面活性剂浓度直至3.0%，如仍未果，再增加转速至100转(皆采用桨板法，不再采用转篮法)。评价标准不是以45分钟达70%计，而是以连续两点溶出率均达90%以上、且差值在5%以内时，试验则可提前结束。拟定方法请再详读―No.6 —— 质量标准的拟定‖一文。所以，如果质量标准中拟定取样时间点为60分钟或90分钟，甚至120分钟(日本就有很多品种如此拟定)，这实则是要求更高～而我国质量标准绝大部分皆拟定为30分钟或45分钟，这是―要求太低的表现‖～还望您深入理解为盼～ 问题一百: 最近实验出了些理解不了的事情,作了一个化学药品3.1的普通片剂,因为其不溶于水,换了几个处方也解决不了溶出问题(60-90%很不稳定),最后采用在PH6.8的磷酸缓冲盐溶液中加了0.04%的SDS,溶出基本上在(90%-95%),0.45微米滤过后成但乳白色半透明均匀稳定,但是影响因素实验5天和10天中,高温,高湿,光照的每一组溶出液滤过后状态都不一样,从无色透明到乳白色半透明,溶出渡也随着溶液的加深增高(75%-90%),在溶出杯中溶液都是乳白色半透明,另外影响因素含量都降了5%左右,有关物质没有明显变化会不会是处方问题,请您帮忙分析,资料显示另外这个要原研药制剂稳定性不好,.谢谢. 【建议】 想必您采用的是紫外法测定吧～建议您改为HPLC法，并首先进行主成分在这些溶出介质中的稳定性考察，随后再进行溶出度试验，如此便可做到心中有数、有的放矢了～ 问题一百零一: 如果一个产品，比如有机酸类的药品，在水，盐酸溶液及酸性缓冲盐中溶出度均很小。如果在水和酸性介质中加入表活剂后溶出度能达到要求，那么可不可以这样理解:起到助溶作用的是表活剂，跟溶出介质并不存在直接的相关性。那么在这几种介质中比较研制产品和上市产品，结果该如何评价呢, 39 【建议】 表面活性剂的加入是为―抽丝剥茧‖般剖析原研制剂内在品质的一种途径与手段，故其加入的浓度与种类需进行研究与验证。由于主成分的特性各不相同，故出现在各pH值溶出介质中、溶出度试验参数差别较大的现象是极其正常的:如在pH6.8时、采用桨板法/50转在结束时间点即可达到85%以上溶出量;而在pH1.0时、采用桨板法/100转、即便加入了3.0%表面活性剂在结束时间点仍未达85%溶出量。因此，自身仿制样品与原研制剂比较时，根据各pH值的实际情况，予以分别比较溶出曲线相似，即可～ 问题一百零二: 做颗粒剂或者干悬剂溶出度测定时，尤其是干混悬剂，样品加入时，有相当一部分浮在溶出杯液面，这样会使得溶出结果偏小，不知这种情况一般怎样处理，药典上也没有这方面的介绍，请指点。 【建议】 关于―颗粒剂与干混悬剂的溶出度试验‖，我在皮蛋兄已张贴出的―No.9 —— 关于建立水难溶性药物颗粒剂(口服干混悬剂)溶出度检查的建议‖一文中曾有过阐述。今日我又详尽查询了《日本橙皮书》中各干混悬剂溶出度试验质量标准，皆未采用任何特殊装置;且有个别品种还特地提及，投样时尽可能散开放入溶出杯中。至于转速，当然还是以50转起板，以原研制剂或被仿制制剂为参照，当精密度无法满足要求时，可适当增加转速。 问题一百零三: 现有一仿制产品(胶囊剂)，目前该品种的标准收载于《国家药品标准》，其溶出度采用桨法(II法)，因胶囊漂浮的原因，需要加上沉降篮，溶出介质为磷酸盐缓冲液(PH6.5)1000ml;而前天浏览药典网站，看到了此品种已经被收载于《2010年药典征求意见稿》中，而征求意见稿标准中，其溶出度采用转篮法(I法)，溶出介质为磷酸盐缓冲液(PH7.2)900ml。 问题1:去年7月开始仿制此品种，本年12月将完成长期和加速6个月稳定性试验，并将进行申报。因当时只有参考《国家药品标准》的溶出度方法，所以我们制定质量标准时也是按照《国家药品标准》的溶出度方法。但现在《2010年药典征求意见稿》已经出来了，请问我们的溶出度方法应该采用哪个标准好,请您说明原因～ 问题2:如果继续延用《国家药品标准》的溶出度方法，国家审评中心的老师会不会提出疑义并建议采用《2010年药典征求意见稿》的的溶出度方法,那岂不是又绕回了老路,如果是这样，还不如现在报标准就采用2010年药典的方法。 【建议】 只是其中未能告知转速以及按照两标准分别测定的结果如何,建议您采用原研制剂或被仿制制剂，分别采用两标准测定后予以剖析、明辨，斟酌2010年版更改得是否科学合理。最终无论是采用何标准，只要是经过严谨的论证与研究，相信国家新药审评中心的老师皆会认同与批准的～切记―仿产品不是仿标准‖:您甚至完全可制订一个与药典不同的质量标准～千万不要迷信药典～ 问题一百零四: 对于奥美拉唑肠溶微丸很感兴趣，请问:最近我们厂做了一个奥美拉唑肠溶微丸，在做溶出度的时候发现了一个很奇怪的现象:就是小丸在酸(氯化钠盐酸溶液)中两个小时后加入肠溶液 40 (磷酸氢二钠溶液)中搅拌45分钟后，小丸还剩下一层白色的―皮‖没溶解，溶出度一般在80~90%之间，我们很想知道这是怎么回事，到底是什么原因造成这层皮的出现(再加大肠溶液量后这层皮还是不溶解)另说明我们用到的辅料有:淀粉，糊精，无水碳酸钠，蔗糖粉，隔离层用到羟丙甲纤维素、滑石粉、钛白粉;肠溶层是:L30D-55。 我们用的L30D不是进口的，现在出现一种问题是:我们也用过二号树脂包衣，仍然出现相同的情况，而且，在出现很多―皮‖的溶液里，我逐渐加进出了很多的氢氧化钠，还是不溶解。想问谢老师一个问题是，会是羟丙甲纤维素造成的原因吗, 【建议】 就提出的问题本人认为:你所采用的肠溶衣L30D-55、可能为―pH值依赖性肠溶衣‖、即在pH6.8环境中不能全部溶解，在其他pH值环境中可能会全溶;但这一点并不影响释放，故测定结果仍为理想。你所采用的肠溶衣想必为进口辅料。 问题中涉及的制剂要素，本人不甚了解、故不敢造次～从分析角度而言、只要存在的这些―皮‖不干扰测定，即可～可不必理会。 我想以分析的角度来看，谢老师所讲完全正确。但对于这个产品的质量和后续的稳定性我有点担心。 (1)首先给你澄清一个问题，你使用的肠溶材料不是进口的，但你确使用了L30D这种写法，这是不对的，L30D是商品名为Eudragit中的一种，大家都知道Eudragit是一种进口的肠溶材料; (2)既然你使用的是肠溶材料，一般来讲应该在6.8buffer中能溶解，除非你使用的在pH7.0以上才能溶解的肠溶材料，你最好弄清楚你所使用的肠溶材料的溶解特性，否则对你将来产品的稳定性或者产品在做生物等效性试验时可能会有问题。 问题一百零五: 最近遇到一个释放方面的问题，有一个缓释片释放介质选择900ml的0.9% Nacl溶液，请问谢老师:选择这种溶液做释放介质有什么特别目的,我刚参加工作见识太少，请您不吝赐教, 【建议】 释放介质采用0.9%氯化钠溶液，本人还是第一次见到，深感费解～你可参照皮蛋兄已张贴出的、本人撰写的―No.4 —— 溶出介质的选用与配制‖一文。 问题一百零六: 我想问问头孢卡品酯片剂的溶出度是如何测试的?必须要按日本药典测定吗? 【建议】 您提及的―头孢卡品酯片剂溶出度研究‖，本人经查询，未曾找到任何相关资料。建议参考本人撰写的文章，通过―多条溶出曲线测定‖这样一种途径和方式，来―擘肌分理、抽丝剥茧‖般剖析原研制剂后，再予以评价自我研制的仿制品。 问题一百零七: 我最近在做盐酸舍曲林片剂，遇到一些问题。我做的盐酸舍曲林片剂标示含量102%，但是溶出度总是有106%-107%左右，请问是否合格,是否正常,还有当我用满环进样20ul的时候， 41 溶出度算出来是106%-107%;但当用刻度准确进样20ul时，溶出度却只有97%-99%～自动进样器作出来100%左右。按辉瑞公司的标准做的，岛津HPLC，峰面积只有6位数，210000左右。请问为什么不同的进样方法做出来会有这么大的差别,还有，我们的定量环是20ul，3倍体积以上进样的。 【建议】 溶出度比含量高,这个是不正常的,主要原因还是辅料的干扰.定量环进样的时候,定量环是20ul，3倍体积以上进样才比较准确,假如只进20ul,实际进入色谱柱的的体积是不满20ul的,结果肯定是低的. 我们也曾经怀疑是溶出介质干扰或者辅料干扰，但是进了 空白辅料包衣片溶出样品和溶出介质后却发现并未干扰～且用的辅料种类和辉瑞公司登载的一模一样。该原因可能由―供试品溶液与对照品溶液所采用的溶剂不同所致——供试品溶液为百分之百的溶出介质、而对照品溶液却为百分之百的流动相‖，这是不合理的～两者应尽可能地一致～当对照品溶液采用适量乙醇或甲醇先溶解后再用溶出介质稀释至刻度时，乙醇或甲醇最终所占比例应不超过2.0%(此时则无需验证)，如超过2.0%应予以验证。验证方法:分别取两份对照品，一份加适量乙醇或甲醇溶解后加溶出介质稀释至刻度;另一份至大体积容量瓶中(一步到位的容量瓶)，加溶出介质适量，置一定温度的水浴中加热直至溶解，取出放冷后再加溶出介质稀释至刻度，两者予以测定比较，即可～ 问题一百零八: 我最近在做尼美舒利分散片，遇到一些问题。 1、 根据您的课件，仿制药做溶出需要做4个溶出曲线，介质按照您课件中的方法选择，请问尼美舒利也按照这个方法么,(尼美舒利原来的溶出介质是pH9.0的缓冲盐，在酸性介质或水中溶出量非常低) 2、您在课件中强调溶出介质一般不能选择碱性介质，必须选用的需要说明。但是尼美舒利，原标准就是碱性介质，而且酸性或中性介质溶出度很低，这个需要做出说明吗,怎么说明呢, 【建议】 经查:尼美舒利分散片国外有上市(商品名NIMULID MD)，建议获得。指导思想:鉴于国家新药审评中心反复强调―仿产品不是仿标准‖之精神，从本品已转正质量标准采用pH9.0溶出介质(且其中还含有1.2%的生物缓冲剂——三羟甲基氨基甲烷)来看，有些出乎常理，故建议能够购买来国外已上市产品进行比对深入研究，因为国内已上市的13家产品无法判定何家为参比制剂。研究思路:采用国外上市产品，进行多种溶出介质中(当然包含以上pH9.0溶出介质)溶出曲线的测定(采用转篮法/100转或桨板法/50转，体积900~1000ml)，三羟基甲基氨基烷的浓度逐渐递增，根据国外上市产品的测定结果，从而科学地指导自身制剂工艺的深入研究。 问题一百零九: 在仿制药质量研究中，无论该药品属于BCS哪一个系统，都要用四种介质进行与参比制剂进行比较研究, 【建议】 在进行口服固体制剂仿制药研发时，无论该主药属于BCS哪一个系统，都要进行至少四种介质中溶出曲线的比较。当两者皆在多种溶出介质中均可达15分钟85%以上的溶出量时，则质量标准中可不拟定溶出度检查、只拟定崩解时限。只要有一个介质不满足以上条件，就需在质量 42 标准中拟定溶出度检查。 问题一百一十: 溶出曲线时，每次取液量多少，与溶出介质多少有关系吗,或者问，一品种溶出介质是1000ml，分次取样，每次取样20ml，共取样五次，每次取毕后补充同温介质。我平时遇到的5ml、10ml比较多，理由是本品只能离心后分析，所以想多取一点样。这样操作有什么弊端吗, 【建议】 每次溶出液取样量与溶出介质没有必然联系，你完全可以根据需要每次去20ml，再补充同温度的空白介质20ml，测定后予以累积即可(―No.5 —— 溶出曲线的测定与比较‖文章中有计算校正公式)。由于20ml体积较大，建议一定采用补液方式。 问题一百一十一: 我们做的一个片剂，是个素片，做崩解时限16分钟崩解，按药典要求，不合格，但是按标准检查溶出度，30分钟取样溶出95%左右，按照药典规定，做了溶出度检查的样品不再进行崩解时限的检查，是不是可以判定本品合格。 【建议】 的确有这样品种:按照质量标准中的溶出度试验合格，而崩解时限不合格。其实、这个现象是很正常的，只要搞清楚质量标准中何时应拟定崩解时限、何时应拟定溶出度检查后(请参照本贴中之前的回复以及所上传的文章内容)即可迎刃而解了……本产品完全可判定为―合格‖～ 问题一百一十二: 我们做的一个片剂，采用HPLC法测定溶出，通过实验发现，有效成分在pH4.0时不稳定(有一文献曾提到此有效成分在酸环境中不太稳定)，有降解峰产生，谢老师，根据这个情况我们还需要进行此pH值和pH1.0的溶出曲线考察吗，期待您的回复～ 【建议】 即便药物在某一溶出介质中不稳定，仍建议测定，只要降解速率尚可承受。建议采取立即进样测定方式，同时调整流动相中有机相比例，使主成分保留时间缩短，以加快测定进程。如有超高速液相，那就更好了～ 问题一百一十三: 1、进行溶出度测量时首先进行漏槽试验研究，则需要用原料加相应的溶剂进行试验，如果溶剂不满足漏槽试验要求，可加入适量的表面活性剂。在溶出度试验时，往溶出介质里加入Twteen 80，关于量的研究从低到高逐步探求，是否可以有简便的方法，比如通过超声溶解片子标示量的主药，通过从低浓度到高浓度加入Tween 80，确定需要的量，然后就能进行溶出度试验了，而不用在溶出度试验中来从低浓度到高浓度研究‖，应该是可行的吧，如果介质都不能满足漏槽条件，溶出度肯定是无法比较的。如果介质满足条件，进行制剂比较时参比药仍在6小时内未达到80%以上，再考虑继续增加表面活性剂的量或增加转速以求达到要求不是更好吗。 2、此问题问得好、为共性问题——即原研药溶出量较低时导致不利于溶出曲线的比较。此时，可增加转速或添加表面活性剂(浓度从0.01%递增)直至最终溶出量达80%以上，再以该溶出条件测定仿制品予以曲线比较。‖ 现实的问题可能是:吐温80的量增加至1%，转速增加至100转，仍在6小时达不到80%，是不是继续增加吐温80的量或转速,如果一直达不到80% 43 呢, 3、在您的《NO.1 —— 对体现固体制剂品质核心技术指标——溶出度(释放度)的深刻剖析 【2008(上海)固体制剂研发、中试放大和生产中的关键技术培训班】》的课件中―溶出度比对试验如何开展‖中提到:―如在上任何一个溶出介质中，参比制剂在6小时内平均溶出率均达不到85%，而在其他pH值介质中可达到，则换用其他pH值介质。‖这种说法是否就和上面―可增加转速或添加表面活性剂(浓度从0.01%递增)直至最终溶出量达80%以上，再以该溶出条件测定仿制品予以曲线比较‖矛盾了呢，实际情况是在某个PH值溶液条件下，添加表面活性剂和增加转速也无法使溶出量符合要求，那对比试验不就无法开展了么。 4、在您的《NO.1 —— 对体现固体制剂品质核心技术指标——溶出度(释放度)的深刻剖析 【2008(上海)固体制剂研发、中试放大和生产中的关键技术培训班】》的课件 ―溶出度比对试验如何开展‖中―难溶性药物制剂‖对比试验如何开展中对溶出介质的选择，您看我理解的对不: ? 首先进行50转浆法选择，先做不加表面活性剂的四个溶液，结果可能都不能达到规定时间内85%或某个溶剂可以达到，那么达到的那个溶剂可以直接进行溶出度比较，达不到的继续往下进行。 ?在达不到要求的溶剂中按从0.01,、0.1%、0.5%和1.0%(w/v)依次递增添加吐温80，选择可以达到85%溶出量的溶剂，以用最少表面活性剂且达到85%溶出量要求的溶剂进行溶出度比较。以用表面活性剂量最大但仍未达到要求的溶剂进行进行如下实验。 ?选择上述仍不符合要求的但在?试验中溶出速率最快的溶剂进行100转试验，如果达到溶出量85%，则进行溶出度比较，如果仍不符合要求，可以再加表面活性剂(最大量为1%)进行试验。 5、在您的《NO.1 —— 对体现固体制剂品质核心技术指标——溶出度(释放度)的深刻剖析 【2008(上海)固体制剂研发、中试放大和生产中的关键技术培训班】》的课件中―质量标准中确定哪一个为溶出介质,‖中提到:― (1)在体内释放、吸收主要胃肠道部位的生理pH值。 (2)最能反映工艺变化、偏差的那个介质(用于处方变更、生产场地的变更、工艺中关键参数的控制，即现在最为时髦的、引入我国的QbD理念)。 (3)最难溶的、即四条曲线中最低的介质。 (4) 最有区分力的某一介质。‖ 这四条的选择有无先后顺序或主次之分呢，感觉很难从中做出选择。 6、《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》中进行比较时要求普通制剂―保证药物溶出90%以上或达到溶出平台‖，缓释制剂及肠溶制剂―保证药物释放80%以上或达到释放平台‖，并未提到85%的概念，且有可能溶出平台在20%溶出时就达到了，这样也是满足指导原则要求的，那么就和您讲的需要达到80%有些不同，我们实际做工作时是以哪个为准呢, 【建议】 1、研究主成分在各种溶出介质中的溶解度已是毋庸置疑(日本橙皮书中亦收载此项)。关于其作用，故有看法为―通过漏槽条件推断溶出介质体积‖;其实，该观点是溶出度试验最初引入我国时有所误解所致～美国人在上世纪七十年代发明溶出度试验确定溶出介质体积时，一个重要出发点是―当时相当一部分药物的漏槽条件所对应的体积在900~1000ml左右‖，所以确定了溶出装置的溶出杯体积为1000ml，而非2000ml或500ml，更没有我国的第三法——250ml。其后、创新药物(难溶性药物居多)不断涌现，依据漏槽条件推测出的体积已远大于1000ml，但由于溶出试验装置已确定、并商品化大生产，故人们转而开始过多关注于新辅料的开发与新制剂工艺上的研究。但当必须强调和重视该理念时，人们就研制出了美国药典溶出度试验第三 44 法~第七法装置(当然这些装置的出现还与―体内外相关‖等其他因素有关)。现今，这些溶解度数据可作为判定该药物是否为―pH值依赖性制剂‖的依据，从而来指导制剂的研发和体内生物利用度目标的实现。如果单从溶解度数据来推断溶出介质体积，就忽略了―制剂的作用‖～制剂就是使难溶性药物在体内转变成可吸收、可溶解的―易溶性药物‖，从而达到有效的血药浓度，使该制剂具有良好的生物利用度，这也正是―药物作为高科技产品的重要体现、发达国家极其重视固体制剂研发(即药物制剂技术)的目的所在‖～同时，对于溶出度试验的理解，也被看作成为―一种抽丝剥茧、循序渐进般,剖析,与,肢解,固体制剂内在品质的重要手段‖了～ 2、该问题问得好，已有众多网友询问。缘由如此:美国作法:采用f2因子比较时，应使参比制剂最终溶出量达到85%以上，以减小比较时的误差，并最终结果皆采用f2因子大于50的限度判断;而日本作法:基本上不放宽溶出度试验参数，依据参比制剂最终溶出量的不同结果，皆可予以比较，且f2因子的限度值分别拟定(请详见皮蛋兄已张贴出的、本人编译的《日本仿制药生物利用度试验指导原则》中溶出度试验研究部分)。本人去年底借调至中检所撰写新版药典《溶出度试验指导原则(新增)》时(以下简称《原则》)，考虑到国内较为倾向于美国作法，故做出如下决断，还请理解为盼～如遇到您所述的情况，建议结合以上两国作法予以综合考虑。 3、请详见问题2的回复内容。 4、您理解得完全正确，其出发点就是基于问题2的回复内容。 5、建议依据您所开发的药物类型(是仿制药、还是创新药、还是改剂型、还是将速释改为缓释等)和查阅到的文献依据综合考虑后拟定。 6、此点我已注意到～在撰写《原则》时，我与中检所化药室张启明主任结合各国数据综合考虑下来，且从拟定质量标准的―取样时间点与限度‖出发点【对于普通制剂，以第一次出现溶出量均在85%(或90%)以上的两个时间点，且该两点溶出量差值在5%以内时，取前一时间点作为质量标准中的取样时间点，并将该点的溶出量减去15%作为溶出限度‖】来考虑，将其统一采用85%，以便大家记忆，避免相互混淆。至于20%溶出量就已达到平台情况，仍是建议参照问题2的回复，自行予以综合考虑～ 问题一百一十三: 现有一个关于阿奇霉素胶囊溶出度的问题向你请教: 阿奇霉素在稀盐酸中易溶，2000年版药典阿奇霉素胶囊溶出介质是0.1mol/l的盐酸溶液，而2005版药典改为PH6.0磷酸盐缓冲液，缓冲液配制方法为:0.1mol/l磷酸氢二钠溶液6000ml，加盐酸40ml，调节PH值至6.0。此方法需用磷酸氢二钠约200g，且需加40ml盐酸，浪费不说，且人体内不可能有这么多的磷酸盐和盐酸，既然 阿奇霉素在稀盐酸中易溶，为什么不用0.1mol/l的盐酸溶液作介质。如果必需要选择PH6.0磷酸盐缓冲液，可否选用谢老师您所在《溶出介质的选用与配制》中提到的PH6.0磷酸盐缓冲液的配制方法(将250ml 0.2mol/l磷酸二氢钾试液加至1000ml量瓶中，加入0.2mol/l 氢氧化钠溶液28ml，用水稀释至1000ml，即得)。期待老师的回复～ 【建议】 由于该品种已收载于中国药典，故检验时不能随意更改，必须参照执行～至于为何如此拟定，本人亦不知晓。 问题一百一十四: 关于前面溶出延迟现象解释，我有点疑问，(1)为什么要对有这种现象的片子要进行校正后才能比较呢,不校正就不可以比较吗,(2)在《溶出曲线的测定与比较》中第4页―用于其它各事项‖是不是指变更情况等,(3)在溶出试验时，配制难溶性药物对照品溶解，先用有机溶剂 45 溶解，然后用其它介质定容，是不是只用目测不混浊等就认为完全溶解呢,(4)如果在某种溶出介质中测出原研药溶出很低，比如6h才百分子十几，那有必要再通过加表面活性剂在溶出介质中来提高后进行比较吗, 【建议】 你好～所提问题愈发深入、足见你精益求精、格物致知之精神…… (1) 为什么要对有这种现象的片子进行校正后才能比较呢,不校正就不可以比较吗, 【回复】经查《日本仿制药生物等效性试验指导原则——疑难解答》中如此表述:当参比制剂有溶出延迟滞后现象时，不一定必须对溶出曲线采用延迟时间校正后再行比较，直接比较亦是可以的。但前提是仿制制剂与参比制剂的延迟滞后时间差必须在10分钟以内。 【注】由于日本仿制药众多、故日本厚生省药品管理局陆续出台了 《仿制药生物等效性试验指导原则(主要针对固体制剂、其中有详尽的溶出度研究方法)》、 《含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则》、 《口服固体制剂处方变更(含其他变更)后生物等效性试验指导原则》、 《固体制剂改变剂型后生物等效性试验指导原则》，以及这些指导原则的《疑难解答》。本人于去年上半年翻译了以上所有内容的最新版(2007年版)、并加入了个人注解与诠释，共六万五千字。国家药监局新药审评中心内部刊物《药品审评论坛》于2008年第3期刊登了其中的 《仿制药生物等效性试验指导原则》。本―子版‖自推出以来，受到广大业内人士的厚爱与期待～本人近日即委托版主―皮蛋兄‖将以上所有内容张贴出供大家下载学习，从而与众人共分享、同黾勉～―采用延迟时间校正溶出曲线的具体实例‖届时请详见《仿制药生物等效性试验指导原则——疑难解答》部分。 (2) 在《溶出曲线的测定与比较》中第4页―用于其它各事项‖是不是指变更情况等, 【回复】是的、―用于其它各事项‖是指―各类变更‖，如工艺变更、生产规模放大、辅料来源变更、处方变更、生产场地变更等各种情况。 (3) 在溶出度试验时，配制难溶性药物对照品溶解，先用有机溶剂溶解，然后用其它介质定容，是不是只用目测不混浊等就认为完全溶解呢, 【回复】是的。肉眼观察，轻微振摇时无任何固体颗粒悬浮、即可。建议勿采用―有机溶剂溶解，再用溶出介质定容‖的方式。而是采用:有机溶剂溶解并配制成一个高浓度的浓溶液在一容量瓶内，随后精密量取适量分别用多种溶出介质稀释的方式;同时该浓溶液还可放置在冰箱内保存以待其后使用，如此便可做到―事半功倍‖～ (4) 如果在某种溶出介质中测出原研药溶出很低，比如6h才百分子十几，那有必要再通过加表面活性剂在溶出介质中来提高后进行比较吗, 【回复】有必要。否则原研制剂如此之低的溶出量，不利于仿制制剂与其比较。 问题一百一十五: 现有以下问题请教老师:(1)在溶出度曲线比较的时候，不用f2因子时，在―参比制剂溶出量40%、85%的时间点所对应的试验制剂溶出量进行比较―，是不是用两样本t检验来判断结果是否相似,(2)请问哪里可以查阅美国、日本关于药品四条溶出曲线的地方,(3)在溶出度试验时，往溶出介质里加入Twteen 80，关于量的研究从低到高逐步探求，是否可以有简便的方法，比如通过超声溶解片子标示量的主药，通过从低浓度到高浓度加入Tween 80，确定需要的量，然后就能进行溶出度试验了，而不用在溶出度试验中来从低浓度到高浓度研究，这样可以吗, 【建议】 (1)溶出曲线比较时，如不采用f2因子，在―参比制剂溶出量40%、85%的时间点所对应的 46 试验制剂溶出量进行比较‖，是不是用两样本t检验来判断结果是否相似, 【回复】不是的～经查《日本仿制药生物等效性试验指导原则》中的规定，两者平均溶出率差均在?15%以内，即可。 (2)请问哪里可以查阅美国、日本关于药品四条溶出曲线, 【回复】 美国FDA的CDER属下的仿制药办公室于2004年始，在其网站公布出了一条标准溶出曲线测定方法，当然该条曲线是最能体现本品内在品质的。网址为: ，日本―标准四条溶出曲线库‖、即―日本橙皮书‖网址为:，你可自行前往查阅。 (3) 在溶出度试验时，往溶出介质里添加Twteen-80，关于量的研究从低到高逐步探求，是否可以有简便的方法,比如通过超声溶解片子标示量的主药，通过从低浓度到高浓度加入Tween-80确定需要量，然后就能进行溶出度试验了，而不用在溶出度试验中来从低浓度到高浓度研究，这样可以吗, 【回复】 你之想法没有考虑到制剂因素，仅从主成分原料药予以了考虑，所以在下认为不可取。置于简便方法，可以每个浓度仅采用三个溶出缸试验予以摸索，确定后再进行多样品测定。 问题一百一十六: 1 溶出度方法建立时，如何保证其体内外相关性, 2 是否需要设计完全模拟人体环境的仪器(从胃到肠)研究新药的体内外相关性, 【回复】 第一个问题，我就―创新药‖与―仿制药‖分别作答: (1)创新药 对于新型药物制剂(或者对于新型制剂)，应以尽可能地在多pH值溶出介质中具有较高溶出量或尽可能地在多pH值溶出介质中具有缓释释放特性为出发点，对于同时试制/研制出的数个处方予以评估，筛选出生产工艺和处方辅料中影响生物特性的关键性因素，并继续采用以上溶出度试验的方法将这些关键性因素不断优化，以至于寻找到能够区分出这些因素优劣的溶出度试验条件来，并相应地试制出―好、中、差‖三种处方样品。然后逐步通过动物(主要以Beagle犬为主)、个别人体试验来确证这三种处方在人体内的差异性，并不断完善这三种制剂在体外溶出度试验的差异性和在动物(个别人体)体内差异性的关联，从而确立―体内外相关性‖;最后规模化生产出最为优良制剂进行新药临床试验验证，并最终科学、合理、系统化地拟定出该新产品质量标准中的溶出度试验参数。 (2)仿制药 对于仿制药、体外溶出度试验是―剖析‖和―肢解‖原研固体制剂内在品质的一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段;是原研固体制剂内在品质呈现于外在表象的一种映射与载体。由于制剂技术为药品的核心技术，在原研药厂高度保密情况下，仿制药厂在仿制时在技术上的深入与突破便显得尤为重要。要想了解原研制剂内在品质的具体情况以及其中所蕴涵的高科技，就需要采用一种可测定的、客观、科学、易于重现的评价手段来予以表达与诠释，从而指导研发人员朝着一个正确的方向去研制、去攻关;溶出度试验便是目前达到该目标的一种最为有效、最为重要的―武器‖～此时，它已不再是单纯为建立体内外相关性而―诞生‖的了～通过仿制制剂与原研制剂体外溶出曲线的比较，便可不断优化处方与工艺，从而使仿制药内在品质无限趋近于原研药，使生物等效性试验成功率大大提高～您亦可再详细参阅我已张贴出的相关文章…… 第二个问题，从以上回答可知不需要设计出―完全模拟人体环境的仪器(从胃到肠)‖了～顺便提及:在新药建立体内外相关性时，如体内结果已较为理想，却找不出能够区分出―好、中、差‖三种处方的体外溶出度试验条件时;或是仿制药研制时，如生物等效性试验失败，可在体外溶出度试验采用经典的一法、二法却找不出彼此差异性来时，就需要新型的溶出度试验装置了～这便是美国药典出现溶出度试验装置三法~七法的原因所在、根源所在～ 47 问题一百一十七: 1.关于释放度测定中条件的选择我有疑问，因为我做的药是阴道用的，所以要考虑药物释放环境的问题，但是在查阅相关资料的时候发现，大家用的介质都不一样，但是没有体内和体外相关性的研究，所以在这种情况下，我不知道用什么样的标准来确定释放度测定中介质的选择，同样包括介质的体积和转速 2.我查看外国文献的时候，发现他们在做到阴道用制剂的时候，多用shaking water bath或者oscillatingwater bath ，这个跟我们在实验室普遍采用浆法的溶出仪有什么差别, 【建议】 您好～阴道片不做溶出度/释放度试验，做―溶释试验‖，所采用的装置亦不是通常的溶出度试验装置，而是一种特殊装置，即您所提及的―shaking water bath或者oscillatingwater bath‖ 这种水浴装置。至于这种水浴装置所采用的―介质‖，建议仍是以多pH值为出发点来予以研究和筛选处方与工艺，毕竟体内环境―千差万别‖～ 问题一百一十八: 对于溶出度分析方法验证很感兴趣.请问: 1.我们如果要做片剂的体外溶出等效性的话,该分析方法是需要进行分析方法验证的,问题是如果现在我使用UV做为检测手段,那么样品溶液的吸光值一般在0.3-0.7所得的结果是比较正确的(分析化学书上一般这么说的).但是假如在第5分钟取出的样品可能吸收值只能达到0.010左右,那么我们做方法验证的时候,"线性"这一部分,设计的范围是否一定要包括这个0.010左右的点?我就是担心从0.010-0.7之间选了5个点做线性,得到结果后做线性回归分析,相关系数达不到0.995(内部标准)怎么办? 2.在方法验证的"专属性"这一块,用UV做检测手段,怎么样设计比较好一点,我有两个方案:A.使用安慰片代替含药片处理后,在指定波长下测吸收度,它的吸光度小于一个值就认为辅料对测定没有干扰,那这个值一般小于多少比较合适?B.使用对照品加安慰片制备供试品溶液,同时只用对照品制备供试品溶液,比较它们在指定波长下测吸收度,RSD%值小于一个值,那么要制备几份样品,RSD%值小于多少,才能证明辅料对测定没有干扰?,.或者还有其他比较合适的办法来做"专属性"? 3.我们有个高血压的片剂,之前一直是做进口分包装的,现在准备在国内自己生产,有GMP证书,那么在BE这一块,在我们做完3批样品的PQ后,是否可做体外溶出等效性来代替临床的BE试验,还是一定要做临床BE试验? 【建议】 (1) 我们如果要做片剂的体外溶出等效性的话，该分析方法是需要进行分析方法验证的,问题是如果现在我使用UV做为检测手段，那么样品溶液的吸光值一般在0.3~0.7所得的结果是比较正确的(分析化学书上一般这么说的)。但是假如在第5分钟取出的样品可能吸收值只能达到0.010左右，那么我们做方法验证的时候，―线性‖这一部分设计的范围是否一定要包括这个0.010左右的点,我就是担心从0.010~0.7之间选了5个点做线性，得到结果后做线性回归分析，相关系数达不到0.995(内部标准)怎么办? 【回复】 紫外吸收度应在0.2~0.8间;0.2以下建议采用长吸收池、2cm或5cm，如仍未果，便只好采用HPLC法了～如此、建议索性皆采用HPLC法，不建议―一套数据采用两种测定法‖方式。 (2) 在方法验证的―专属性‖这一块，用UV做检测手段，怎么样设计比较好一点，我有两个方案: 48 A(使用安慰片代替含药片处理后，在指定波长下测吸收度，它的吸光度小于一个值就认为辅料对测定没有干扰，那这个值一般小于多少比较合适, 【回复】这个值小于对照品溶液(浓度一般为80%~100%释放量)吸收度值的2%即可。该试验称为―空白辅料干扰试验‖。 B(使用对照品加安慰片制备供试品溶液，同时只用对照品制备供试品溶液，比较它们在指定波长下测吸收度，RSD%值小于一个值，那么要制备几份样品，RSD%值小于多少，才能证明辅料对测定没有干扰, 【回复】如是做溶出曲线测定的回收率(专属性用回收率试验表达时)，一般情况下取相当于溶出量10%、30%、50%、80%、110%五个点的对照品量，均加入同量的安慰片(即相同量的空白辅料)测定回收率，均应在98.0%~102.0%间。然后计算5个回收率的均值与RSD(计算RSD必须满足统计学意义，即至少5个数据)，即可～该试验称为―回收率试验‖。 C(或者还有其他比较合适的办法来做"专属性"? 【回复】以上两试验已足以～ (3) 我们有个高血压的片剂，之前一直是做进口分包装的，现在准备在国内自己生产，有GMP证书，那么在BE这一块，在我们做完3批样品的PQ后(预认证)，是否可做体外溶出等效性来代替临床的BE试验，还是一定要做临床BE试验, 【回复】该问题属于注册范畴，本人不甚知晓。但据我了解，还是应进行BE试验的，毕竟生产地点、设备等均已变化。至于何种情况可―采用体外溶出等效性来替代BE试验‖，请参阅已张贴出的―No.2 —— 生物药剂学分类系统与溶出度试验的关系‖一文。 问题一百一十九: 我在之前其他的问题里看到您写的这段话:“最后，建议操作过程如下即可:取一个不锈钢取样针、一个针筒、一个过滤膜，分别在取样时间点量取10~15ml(补液和不补液皆可。校正计算公式详见皮蛋兄已张贴出的本人撰写的―No.5 —— 溶出曲线的测定与比较‖一文。如补液，沿壁缓缓加入即可)，均弃去5~10ml初滤液，收集其后的5ml续滤液测定即可～”，对此我又两个疑问: 1。之前我也说过我做的是阴道制剂，所以释放介质选的100ML，而且测30，小时，所以一定是要补液，但是每次取出3ml，补液3ml，所用针筒每次取液都不准，前端总会有一截空的或者气泡，导致整个试验结束以后，100ML的烧杯里只剩70--80的释放介质了，这样导致试验误差比较大，我想问下您这个问题该如何解决, 2。另外过滤的问题，我取3ml，而且实验室的条件没法用一次性的过滤头，所以过滤头的清洗，滤膜又在溶液中浸泡后使用，取出3ml就算去掉初滤液也不能避免前面说的情况所导致的过滤后溶液稀释，这个问题又怎么解决呢, 【建议】 我们先讨论第二个问题:溶液取出后可不过滤直接离心，这样就可避免滤膜吸附问题，且取样体积亦可少一些。如此、第一个问题所出现的误差便可减少。同时，取样时如考虑到针头处液体损失，建议采用滴管插入溶出杯中规定的取样位置处吸取。如吸一管、补一管的操作方式。 问题一百二十: 颗粒剂测定溶出，有没有什么指导原则之类的东西。现在面临的困惑是如何选择溶出装置(浆,，篮,)，还有就是样品如何加入(可保证样品同时开始实验，也可保证一个包装中的样品全部加入,) 49 【建议】 颗粒剂一般均采用桨板法(美国药典和《日本橙皮书》中所有拟定溶出度检查的颗粒剂皆如此)，之所以不用转篮法的原因是篮孔对颗粒剂的不确定影响。转速当然还是以50转―起板‖。如6份试验数据的精密度较差(为达到规定要求)，且不是因样品的均匀性所致，而是由于50转的力度较弱，使颗粒剂沉入底部、无法形成一定的涡旋导致无法正确评定颗粒剂内在质量时，则可提高转速至75转，但仍不建议采用几乎没有区分力的100转，除有特定说明～投样时，为追求6份的一致性，可确定好每间隔半分钟投样、取样，这样就不至于―手忙脚乱、手足无措‖了～ 问题一百二十一: 我看到你发表的文章《改善溶出度评价方法，提高固体药物制剂水平 》中提到。 目前国际上通常采用以下4种溶出介质来模拟人体内的消化液: ( 1 )p H 1.2的溶液 ( 氯化钠 2.0 g，加水适量溶解，加盐酸 7 ml ，再加水稀释至 1 0 0 0 ml ，即得)。国外目前倾向于此配制方法，不同于我国目前通常采用的0.1 mol,L盐酸液( 盐酸 9 ml ---- 1 0 0 0 m1 ) 。 ( 2 )p H4乙酸盐缓冲液[ 0.0 5 mo l,L乙酸 0.0 5 mo l,L 乙酸钠( 1 6.4:3. 6 ) ] 。其中的离子浓度较我国药典附录中记载的低。目前我国有关该介质条件下的溶出试验研究进行得较少。 ( 3 )p H 6.8 磷酸盐缓冲液 ( 磷酸二氢钾3.4 g 和无水 磷酸氢二钠3.5 5 g ，加水适量溶解并定容至 1 0 0 0 ml ，再稀释一倍，即得)。其中的离子浓度也较我国药典附录中记载的。 ( 4 )水 其中PH4和PH6.8都和国内药典配制的离子浓度进行了比较，都说离子浓度较低。我就想问一下是不是溶媒中离子浓度低就好呢,还是离子浓度接近人体胃液中的离子浓度好呢, 【建议】 你好～关于各pH值溶出介质的配制方法，各国规定略有不同，您可详细参阅版主―皮蛋兄‖已张贴出本人撰写的―No.4 —— 溶出介质的选用与配制‖一文，其中分别详尽罗列了美国、日本和欧盟三方配制法。至于不同配制方法对溶出度试验结果的影响，据在下所闻、尚未有统一说法，您可分别试验，当然工作量亦是相当艰巨，但―实践是检验整理的唯一标准‖，亦是没有办法。 问题一百二十二: 制剂厂家认为原料药对胶囊制剂有较大影响，原料药生产厂家出厂放行时，如何进行溶出度检测, 【建议】 您提出的问题非常好，这是我国的薄弱环节，即原料药的某些特性影响到溶出度/生物利用度时，应如何控制的问题。关于该点，本人在皮蛋兄已张贴出的―No.1 —— 溶出度技术的应用‖文章中有所阐述，请参阅。验证出原料药的哪个特性影响到溶出度时，制剂生产投料前针对性地控制该参数即可，这种作法发达国家早已如此了～建议可从―晶型‖、―粒径分布‖、―比表面能‖等角度来考虑…… 问题一百二十三: 1.溶出度如何做耐用性的试验, 溶出度的分析方法耐用性试验倒好解决。但是溶出仪器上的耐用性如何考察,转速，水温，溶 50 出介质pH这些改变肯定也会对溶出度造成改变吧，那么我比较标准是什么呢,是不是先在标准条件下检测12片溶出度再逐一改变溶出条件测12片的溶出度，并比较平均溶出度呢, 2.如果是自动取样补液的溶出仪，是否需要考察它的残留呢,或者说残留标准不得干扰正常检测,我们暂定的标准是2%，不知是否有必要, 3.在做溶出分析方法的验证时，我是配制对照及样品再逐一稀释至所需浓度。但同事认为该调整称样量后一次配制到位。我认为同事的方法太浪费溶出介质，，一般1000ml大容量的容量瓶肯定没有常见的100ml，500ml多，而且逐级配制和一次配制误差不会差到影响你方法的验证吧, 4.做溶出滤材吸附，我认为同一个样品滤液和离心后的上清液测定结果比较。但同事认为离心取上清液的方法也不科学，但又不能说出所以然。 【建议】 请允许我采用一一对答的方式来与您讨论—— 1. 溶出度如何做耐用性的试验, 溶出度的分析方法耐用性试验倒好解决。但是溶出仪器上的耐用性如何考察,转速，水温，溶出介质pH这些改变肯定也会对溶出度造成改变吧，那么我比较标准是什么呢,是不是先在标准条件下检测12片溶出度再逐一改变溶出条件测12片的溶出度，并比较平均溶出度呢, 【回复】就本人所知，目前尚未有―针对一台溶出仪的耐受性试验验证‖要求～即尚未有―稍微变动水温、转速‖的要求;至于溶出介质的pH值，一般要求配制在其要求值的?0.1以内即可。但有针对不同型号或不同品牌溶出仪的验证，当然前提是这些仪器皆已通过机械参数校正合格。所以，您所说的―转速，水温，溶出介质pH值的改变肯定会对溶出度测定结果造成影响‖的担心是不存在的～ 2. 如果是自动取样补液的溶出仪，是否需要考察它的残留呢,或者说残留标准不得干扰正常检测,我们暂定的标准是2%，不知是否有必要, 【回复】该误差仪器生产厂家皆已考虑，无需担心。只要按照仪器规定的标准操作从事即可。 3. 在做溶出分析方法的验证时，我是配制对照及样品再逐一稀释至所需浓度。但同事认为该调整称样量后一次配制到位。我认为同事的方法太浪费溶出介质，一般1000ml大容量的容量瓶肯定没有常见的100ml，500ml多，而且逐级配制和一次配制误差不会差到影响你方法的验证吧, 【回复】该问题阐述得不甚明朗，也许回答有所偏差。在下理解为―按比例稀释验证问题‖、该作法是完全可以的，没有必要一定要按照原规格试验，采用大体积容量瓶和大量溶出介质是一种―非常事倍功半‖之举，毫无必要～ 4. 做溶出滤材吸附，我认为同一个样品滤液和离心后的上清液测定结果比较。但同事认为离心取上清液的方法也不科学，但又不能说出所以然。 【回复】采用―离心取上清液方式予以验证滤膜吸附‖是完全可行的～这一点在美国药典<1092>章节―The dissolution Procedure: Development and Validation(溶出度检查方法的建立与验证)‖中亦有阐述。本人在皮蛋兄已张贴出的―No.7 —— 方法验证与试验操作注意事项‖文章中也有详尽阐述，请参阅～ 问题一百二十四: 能否介绍一下有关中药溶出度的研究情况。我有一个分散片，由于辅料太沉使用小杯法使药物包裹沉降在杯底而不能搅拌均匀，因而不能溶出，有这样的先例吗，应如何解决,溶出度的回收率怎么做，是做含量测定的回收率吗,中药无法做模拟回收，由于溶出介质不同与含量测定项下的前处理(通常使用有机溶剂)方法不同，溶出度的回收如何做, 51 【建议】 ―有关中药引入溶出度检查项目‖，据在下所知目前我国尚未有明确的时间表出台，估计还会有一段时间～您的产品建议改为大杯法、且可适当增加转速以使试验顺利进行。溶出度测定法的回收率试验基本上与含量测定作法相同，但需补充的是:如为HPLC法一般均无问题;如为UV法，注意一定要进行紫外图谱的扫描和空白辅料的扫描，如为容量分析法，空白辅料的测定亦是必不可少的～还请详见本人撰写的―No.7 —— 方法验证与试验操作注意事项‖和―No.11 —— 溶出度测定中应注意的若干问题‖两篇文章中的阐述。至于―中药无法做模拟回收，由于溶出介质不同与含量测定项下的前处理(通常使用有机溶剂)方法不同，溶出度的回收如何做,‖问题，建议采用HPLC法皆可迎刃而解了～由于中药较为复杂，如能再使用上DAD检测器验证所测定色谱峰的纯度那就更加完善了～ 问题一百二十五: 我的样品溶出度测定的方法研究存在问题，样品溶解度性质―在乙醇、乙腈、乙酸乙酯中易溶，在甲醇中微溶，在水中几乎不溶‖，筛选溶出介质0.1MHCl和0.5%、1%SDS溶液，上述三种溶剂均适用样品测定，但是样品在溶出介质中的溶解性、稳定性0.1MHCl相对差，1%SDS比0.5%SDS溶出略好，请问一下我选1%SDS可行不,会不会SDS浓度太高,对申报有没有影响, 【建议】 您好～采用1%浓度的SDS应说是较为少见的～建议提供如下佐证资料，如: (1) 国外已有方法; (2) 或通过SDS浓度逐级递增方式与原研药比较结果; (3) 或临床试验/BE试验结果已十分理想;等，才可放宽至如此―较为宽松的条件‖～ 问题一百二十六: 我目前在有做一新药的溶出度方法研究，碰到一棘手的问题，该药为碱性药物制剂，在酸性环境中易溶，分别以水，0.1mol/l的盐酸，ph6.8的缓冲液为溶出介质，篮法50转测其溶出情况，均大约在5分钟的时候都以100%溶出，也就是说这三种溶出介质均无法准确考察该制剂的处方工艺的可行性，我采用了篮法50转这种较温和的溶出条件，该制剂还是在较短的时间内较好的溶出，那么我该如何选择合适的溶出介质使溶出情况的区分效应更好，是采用其他的溶出条件还是选择其他的溶剂呢, 【建议】 您的问题建议如下 —— 如该原料药为BCS分类系统第一类药物:高溶解性和高渗透性，且该药品的普通制剂进行溶出度研究时，在转篮法/100转或桨板法/50转的条件下，可在多pH值溶出介质中(至少四种以上)具有15分钟溶出量均不低于85%的特性，则可考虑申请豁免生物等效性试验;且在质量标准中仅考虑进行崩解时限的控制。同时，还应具备:该制剂中的辅料量与主药量相比，不能过大;且辅料中不能加入表面活性剂;活性成分应为宽治疗指数药物;同一制剂不同规格的速释制剂;等条件。以上内容在本人撰写的―No.2 —— 生物药剂学分类系统与溶出度试验的关系‖文章中有详述，还请进一步参考为盼～ 52 问题一百二十七: 我们是在做脂质体，要做释放度试验，属于缓控释药物，要做体内外相关性试验，因为我们的药物是几天才释放完全的，那我们的体外释放度试验也要做几天吗,可否我们的体外试验可以做个加速的，但曲线的性状和体内相似就可以, 【建议】 你好～释放度试验进行几天是完全可以接受的，建议进行，不建议改为加速方式。曾有进口的埋植剂品种释放度试验进行1~2周时间的～ 问题一百二十八: 在设计释放度回收率试验时，是否每个取样点浓度都要在试验设定范围之内, 【建议】 那是最好了～尤其进行溶出曲线测定时，如溶出量由5%可至110%范围的测定，此时回收率试验亦应测定如此―宽度‖。建议至少测定5%、25%、50%、80%、110%五个点的回收率。 问题一百二十九: 在看完《薬品品質再評価》后，在进行不同介质的溶出度时，普通制剂是从5min中开始取样，一直到6小时，那么由于取样的多次，势必造成误差，比如补液次数太多，那么溶出度累积的时候可能出现后面时间点的溶出度比前面低，而且对于难溶性药物，取样时容易把不溶物从溶出杯抽出，请问有什么措施可以防止这些。 【建议】 先补充一点:普通制剂溶出曲线的测定从5min始，最长至6小时;但当连续两点溶出率均达85%以上、且差值在5%以内，试验则可提前结束。溶出测得数据经累积校正后，不应出现后点溶出量低于前点溶出量的情况(差值在2%以内可认为是测定误差、忽略不计)。至于您提到的难溶性药物取样时，不溶颗粒被抽取的问题，本人认为此种情况发生的概率较低，因取样点位置决定了不溶颗粒悬浮于―中空‖、又恰好被―取走‖的可能性是非常小的;即便出现，本人认为该误差亦可忽略不计～ 问题一百三十: 现在我们正在做一个低剂量(主药不足1mg/片)仿制品种，主药水中极易溶解，药物主要在肠道发生药效，不吸收入血，药物在水、0.1N盐酸溶液和PH5.8磷酸缓冲液中稳定。参比制剂产品标准中:溶出度测定方法为小杯法;溶出介质为100ml磷酸缓冲液(PH5.8，即液相检测用的流动相);转速为40转/分钟;取样时间为30分钟;限量为80,。SFDA出版的相关技术指导原则对片剂溶出度研究中规定:在采用F2相似因子比较同一品种不同处方体外溶出行为的相似性时，每条溶出曲线的样本量为12片/粒，取样时间点不得少于3个，且除第一个取样点外，从第二个取样点开始12片/粒溶出度检测结果RSD不得大于10,。我们在本品种参比制剂标准溶出曲线的溶出度检测过程中发现，由于本品溶出液仅100ml，尽管每次取样仅取2ml，同时补液2ml，但检测结果均匀性很差，5、8、12、20分钟四个取样点的RSD均大于15,，多次测试仍无法达到‖且除第一个取样点外，从第二个取样点开始12片/粒溶出度检测结果RSD不得大于10,‖的要求～针对在本品种实验过程中遇到的问题，我想请教谢老师如下几个问题: 1)对于水中极易溶解，主药在水中、1N盐酸溶液和PH5.8磷酸缓冲液中稳定，药物主要在肠 53 道发生药效的品种是不是可以用控制崩解度来代替溶出度控制, 2)在产品研发过程中进行溶出度研究时，由于采用小杯法测定溶出度，作溶出曲线时多次取样时实验操作误差过大，可不可以采用―单点取样‖的方式控制溶出度，比如30分钟取样检测, 3)如果参比制剂15分钟溶出达85,以上，供试品是否只要在15分钟之前溶出度大于85,即可，而不用进行溶出曲线的相似性比较, 【建议】 想必您研发的药物主成分应为BCS分类系统中的第一类药物。此类药物的普通制剂在进行溶出度研究时，如在转篮法/100转或桨板法/50转条件下，在多pH值溶出介质中(至少四种以上)均具有15分钟溶出量均不低于85%的特性，则可不进行溶出(度)曲线的比较，且质量标准中可考虑不拟定溶出度检查项，而采用―崩解时限‖来控制～您采用的―小杯法、40转‖满足以上条件，只要原研制剂与仿制制剂在各pH值溶出介质中(至少四种以上)15分钟溶出量均不低于85%，则无需进行曲线比较。这也是你目前测得的数据精密度较差、无法用于比较的原因所在～详细内容还请参阅皮蛋兄已张贴出的《No.2——生物药剂学分类系统与溶出度试验的关系》一文。 问题一百三十一: 1、我现在在作一个化学1.1类新药的溶出介质选择。此化合物作了各PH缓冲液和有机溶剂，各浓度SDS的溶解度以及稳定性。，想请教一般漏漕条件达到溶解度的几倍成行, 2、回收率的操作中，是否要完全模拟正常试验的过程，比如试验要求是900ml的溶出介质，那我们在做回收率的时候 是不是也得把样品溶在相应体积的溶剂中, 【建议】 问题-1:漏漕条件通常是指溶出介质体积要大于溶解药物主成分(该量为制剂最大规格量)所需体积的至少3倍量，以保证药物溶出不受其溶解性的显著影响。 问题-2:回收率试验验证可按照相应比例缩小。如取样品规格量原料溶解于900ml溶出介质中，可改为1/9样品规格量原料溶解于100ml溶出介质中，当然辅料量亦应相对减少。 问题一百三十二: 1，溶出温度:以溶出杯里的为准，还是以漏漕的温度为准; 2，溶出条件:我的样品对胃酸不稳定，是肠溶片，如果做了样品在胃液中的稳定性试验，还做在胃液中的溶出吗, 3，取样:取样前用不用混匀溶出杯的溶液，比如用注射器冲一下等等。 【建议】 回复如下—— (1) 溶出试验时的温度应以溶出杯中为准。置于漏漕试验时的温度，一般应为37?。 (2) 肠溶制剂是一定要做酸中溶出量(即模拟胃中)试验的，详情请参阅中国2005年版二部―释放度测定法‖项下。 (3) 取样时无需混匀溶出杯中液体，―用注射器冲一下‖更是绝对不允许的～在规定位置取样即可。具体操作请详见《标准操作规程》一书。 问题一百三十三: 葡醛内酯片(1995版药典品种，2000版与2005版均未收载)的原料药葡醛内酯溶于水后， 54 一部分内酯变成葡萄糖醛酸，达成平衡状态，显酸性反应。其在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微熔。未找到葡醛内酯片溶出研究文献。不知道像葡醛内酯片这种情况怎样对其溶出度进行研究，又采用哪种方法进行测定呢, 【建议】 如已溶出的主成分中有一部分发生了转变，建议取出溶出液后，采取某种处理手段使主成分全部定向转变成该―转变物‖后再行测定。测定方法UV法和HPLC法均可。 问题一百三十四: 在溶出度测定中，通常是用针管接取样针于不同时间点人工取样，这其中涉及到样品样过滤后，针管内的挂壁残液对下次所取的样品液的干扰问题~~另外针管在抽取样品液时会有气泡，可能会对取样体积产生影响~~另外，每次取样后的不锈钢取样针是否需要取下来，因为取样针插在释放介质中，可能会对释放介质的流动产生影响，另外不锈钢取样针内的样品残液怎么对待和处理呢,综上，是不是要每次临取样前，先抽取适量样品液润洗一下，然后再打回到释放介质中，再次取样~这样的话，可以介绍针管的残液干扰了。至于不锈钢取样针，是否可以一直放在释放介质中，忽略其对液体流动的干扰，其针内的残液也可以自由流回释放介质中~~是这样么,不知道大家怎么做的, 【建议】 在溶出度测定中，通常是用针管接取样针于不同时间点人工取样，这其中涉及到样品液过滤后，针管内的挂壁残液对下次所取的样品液的干扰问题。 【回复:您是做释放度试验吧～本人认为:针管内挂壁残液对下次所取样品液的干扰或是对测定结果的误差根本无所谓。】 另外针管在抽取样品液时会有气泡，可能会对取样体积产生影响~~ 【回复:这点儿误差亦无所谓。】 另外，每次取样后的不锈钢取样针是否需要取下来，因为取样针插在释放介质中，可能会对释放介质的流动产生影响，另外不锈钢取样针内的样品残液怎么对待和处理呢, 【回复:想必您不是在进行处方研究，而仅是在做某一样品的测定吧～应不超过4个取样测定时间点。】 综上，是不是要每次临取样前，先抽取适量样品液润洗一下，然后再打回到释放介质中，再次取样~这样的话，可以介绍针管的残液干扰了。 【这种操作是绝对错误的。因为对释放度试验施加了―外力‖，这是不允许的～】 至于不锈钢取样针，是否可以一直放在释放介质中，忽略其对液体流动的干扰，其针内的残液也可以自由流回释放介质中~~是这样么,不知道大家怎么做的,请教各位~谢谢。 【请看下面的操作详述】 最后，建议操作过程如下即可:取一个不锈钢取样针、一个针筒、一个过滤膜，分别在取样时间点量取10~15ml(补液和不补液皆可。校正计算公式详见皮蛋兄已张贴出的本人撰写的―No.5 —— 溶出曲线的测定与比较‖一文。如补液，沿壁缓缓加入即可)，均弃去5~10ml初滤液，收集其后的5ml续滤液测定即可～这里想阐述一个理念:―搞分析就是搞误差‖～只要把握住最终测定范围(或称―限度要求‖)的误差，其中的操作是完全可以―活学活用‖、―事半功倍‖的～过分得小心谨慎、甚至―斤斤计较‖，是完全没有必要的～恕在下直言:这是很多分析人员对待分析工作理解的误区……以上操作，看似粗略，但其中存在的误差对于最终测定结果的测定与判定均是完全可以忽略的。 55 问题一百三十五: 在做溶出度试验研究，为什么做PH4.5的醋酸缓冲液时，基线总是往上飘，而且飘得很厉害，几乎都是一针平，两针飘。我用的是液相，氨基柱，高氯酸—乙腈(5:95)为流动相，PH4.5的是醋酸-醋酸钠缓冲对。 【建议】 你好～这个问题刚刚有同仁来问过，呵呵……其原因是流动相中有机相比例过高、与样品液―不相容‖所致～建议如下:精密量取溶出液1ml，精密加乙腈适量(1~5ml)，混匀，进样测定。对照品逆向操作:先用乙腈溶解后，再精密量取适量(1~5ml)，精密加溶出介质1ml，混匀，进样测定。《日本橙皮书》中有类似品种，采用的就是如上方式。 问题一百三十六: 关于漏槽条件的试验，我想请教您几个问题: 1、漏槽试验按溶解度试验的定量处理可以吗, 2、漏槽试验允许超声吗, 3、关于将原料压制成片剂，然后按溶出的方法进行测定溶解量，可以使用吗,但是如果将原料压制成片剂，片剂的一些性质，如压力等也会影响其溶解性，怎么考虑呀, 【建议】 您所说的漏槽试验就是指―溶解度测定试验‖吧～测定溶解度时，建议不要超声，仅采用振摇方式。该实验具体操作为:取原料药粉末适量，精密加一定体积的溶出介质，振摇过夜至过饱和，滤过，通过液相测得溶解度。其他多余操作皆无需～ 问题一百三十七: 1、对比FDA《口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》和《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》，关于12个剂量单位的问题，上述指导原则中均提到了12个剂量单位，通过您上述回帖中提到，如果6个计量单位可以说明问题，即可，变异系数达标即可，如果变异系数不达标，提升到12个剂量单位，甚至18个计量单位来说明问题，我想向您请教，12个计量单位是否强调不同仪器的测定差异，如一台八杯，一台六杯，早期进行一个缓释片研究中出现六杯仪和八杯仪数据差异显著的问题，想听听您的看法，谢谢～ 2、我目前进行一个PH依赖型药物的普通片研究，分别对比了4条基本溶出曲线，检索国外的溶出方法为两点法，目前中国药典中有这种溶出方法的收录吗? 我们在研发过程中是否需要改进国外方法，变为一点测定法,谢谢～ 3、我们目前进行了一个低溶解度高通透性的药物，比较四条溶出曲线后，我们的样品比对照制剂快，这是否合理,需要进行处方改进吧, 【建议】 您好～请允许我来逐一回答。 (1) 关于12个单位样品的测定规定，可如此来理解:由于国外要求申报时的最小生产规模为10万单位或今后最大生产规模的1/10，根据统计学原理，推算出测定12个单位才具有统计学意义，为此有的溶出仪厂商甚至想生产出带有12个溶出缸的仪器，后因不太实际，只好作罢～而我国目前生产规模远小于该要求，6个单位已可具有一定代表性，故国家药审中心尚未对此作出强制性限定。 (2) 对于高变异性药物和精密度实在太不理想的原研制剂，可酌情增加测定数量，以期增强均 56 值代表性，否则测定数据将无法准确表达样品真正内在品质～当然亦可放宽溶出度试验参数。 (3) 如是增加测定数量，为减小系统误差，当然最好是采用同一台仪器。不过，只要经过校正过的仪器间是不应有显著性误差的～如有，一定要探明原因。 (4) 质量标准中的溶出度拟定，目前国内尚无―两点法‖，而国外已有，就是为防止制剂工艺上的―投机取巧‖～当然建议撷取，这才是脱颖而出、卓尔不群的体现～相信国家药审中心老师一定会大力支持的～ (5) 再次强调:仿制药的精髓就是与参比制剂一致，不要怀疑与揣测参比制剂的商榷性，否则生物等效性试验就无需拟定上限了～ 问题一百三十八: 我们进行与原因制剂进行溶出曲线进行对比研究，有些项目对照制剂的溶出曲线坡度较缓，我们的样品坡度较快，但达到平台后基本一致，有一个这样的问题，对照制剂到我们手上与生产日期大约有一年半的时间，而我们的样品是刚刚制备出来的，这样在对比溶出曲线时能否产生漂移，听听您的见解，谢谢～ 【建议】 科学的作法是:争取购买来市场上不同时间点的原研产品，分别测定溶出曲线，观其波动性。若只能购买来一个批号，取其进行加速试验，分别测定不同时间点溶出曲线，观其波动性。即便以上作法皆未实现或实施，通常情况下，波动性亦不应很大。 问题一百三十九: 在进行某难溶物溶出曲线研究中，在PH6.8的介质中(按中国药典二部附录配制PH6.8的磷酸盐缓冲液)，加0.3%十二烷基硫酸钠时，介质会出现白色浑浊。静置、超声均无法使介质澄清。我该如何进行PH6.8的介质中溶出曲线研究,按日本配制法降低离子浓度,还是采用其他的表面活性剂，如吐温-80,那用量是多少，还是0.3%,(但我其他的三条溶出曲线的研究都是采用0.3%十二烷基硫酸钠的不同PH介质。该品种标准中溶出度的检查时采用含0.3%十二烷基硫酸钠的PH4.5醋酸盐缓冲液。) 【建议】 您的主要问题是配制含0.3%SDS(十二烷基硫酸钠)溶出介质时溶液出现浑浊，甚至放置一段时间后浑浊更加严重。建议如下操作:取所需SDS粉末量，加入一定体积的液体置于三角烧瓶中，电路上加热煮沸至SDS全部溶解(加入玻璃珠)，并不时用玻璃棒搅拌，待冷却后再加入剩余液体。注意加热时，人员千万不可离开，尤即将沸腾时，迅即带上手套将三角烧瓶移开电源(或火源)即可。如此便不会出现浑浊情况了～千万不要采用超声溶解方式。预试验采用按日本配制法PH6.8介质(取磷酸二氢钾1.7g和无水磷酸氢二钠1.775g，加水适量使溶解后，定容至1000ml)降低离子对浓度，可以完全溶解0.3%SDS。 加热溶解SDS后，再加入剩余的介质，混合后介质溶液仍是澄清的。但是，介质冷却后，30度以下，又有白色浑浊出现。 问题一百四十: 日本橙皮书简介 【建议】 橙皮书,日本官方指导性书籍. 57 生物学的同等性試験 第,章 生物学的同等性概説 ,(生物学的同等性とは ,(生物学的同等性を表す指標 ,(, 全身適用の医薬品の場合 ,(, 局所皮膚適用製剤の場合 ,(生物学的同等性試験法の概要 ,(, 被験者 ,(, 投与条件 ,(, 試験計画 ,(, 評価法 ,(, 経口固形製剤の生物学的同等性評価における溶出試験の利用 ,(まとめ 第,章 改正ガイドラインによる重要点 ,(後発医薬品ガイドライン ,(, 標準製剤の選定 ,(, 溶出試験液の変更 ,(, 溶出挙動の同等性と類似性の使い分け ,(, 判定値の修正 ,(, 難溶性薬物を含む徐放性製剤 ,(, その他 ,(処方変更ガイドライン ,(, 微量成分の変更における標準製剤の選定 ,(, 基本処方から基準処方への表記変更 ,(, その他 ,(含量違いガイドライン ,(, 標準製剤 ,(, 基準処方の設定 ,(, 含量違い製剤の同時申請 ,(局所皮膚適用製剤の後発医薬品のためのBE試験 ,(, 後発品の物理化学的特性 ,(, 生物学的同等性の許容域 ,(, その他 第,章 生物学的同等性試験の計画 第,節 予試験 ,(目的 ,(文献調査 ,(予試験 ,(, 予試験の計画と実施 ,(, 必要例数の推定 ,(,(, 例数設計の考え方 ,(,(, 例数設計の計算例 ,(標準製剤と試験製剤 ,(, 標準製剤の選択 58 ,(, 試験製剤 第,節 実験計画 ,(試験の割り付け ,(例数 ,(被験者の選択 第,節 投与条件 ,(投与量 ,(投与法 ,(, 経口通常製剤及び腸溶性製剤 ,(, 経口徐放性製剤 ,(, 非経口投与製剤 第,節 生物学的同等試験の実施と薬物分析 ,(試験の実施 ,(, 倫理及びGCP遵守 ,(, 志願者の同意 ,(,(, 同意説明文書への記載事項 ,(,(, 同意取得の方法 ,(, スクリーニング及び試験における観察?検査 ,(, 除外基準 ,(, 被験者の管理 ,(, 体液試料の採取 ,(体液中薬物濃度の測定 ,(, 分析法バリデーション ,(,(, 安定性 ,(,(, 真度 ,(,(, 精度 ,(,(, 特異性 ,(,(, 回发率 ,(,(, 検量線 ,(,(, 定量限界 ,(, 試料の測定 ,(,(, 検量線用標準試料及びQuality Control試料 ,(,(, 分析結果の採用と再測定 第,節 生物学的同等性の評価 ,(同等性評価パラメータ ,(参考パラメータ ,(生物学的同等の許容域 ,(統計学的解析と生物学的同等性の判定 ,(, 90%信頼区間法と2つの片側検定による評価 ,(, 90%信頼区間法の計算例 ,(,(, パラメトリック法 ,(,(, ノンパラメトリック法 ,(, 例数追加試験の解析 第,節 溶出試験の実験法 59 ,(経口通常製剤および腸溶性製剤における溶出試験 ,(, 試験条件 ,(, 薬物、製剤特性によるパドル回転数ならびに試験液 ,(, 標準製剤と試験製剤 ,(,(, 標準製剤 ,(,(, 試験製剤 ,(, 溶出挙動の類似性評価 ,(,(, ラグ時間の補正と類似性評価方法 ,(,(, 判定基準 ,(徐放性製剤の溶出試験 ,(, 試験条件 ,(, 試験装置及び回転数ならびに試験液 ,(, 標準製剤と試験製剤 ,(,(, 標準製剤 ,(,(, 試験製剤 ,(, 溶出挙動の類似性及び同等性評価 ,(,(, 溶出挙動の類似性及び同等性の評価方法 ,(,(, 溶出挙動の類似性判定基準 ,(,(, 溶出挙動の同等性判定基準 ,(溶出試験におけるバリデーション ,(, 溶出試験に用いる装置のキャリブレーションならびに薬物の試験液中での 安定性 ,(, 分析法 第,節 試験計画の主要箇所改正点 ,(生物学的同等性試験(ヒト)における主要改正点 ,(溶出試験における主要改正点 ,(, 経口通常製剤及び腸溶性製剤 ,(,(, 経口通常製剤及び腸溶性製剤における主な改定事項 ,標準製剤の選択 ,溶出試験条件 ,判定基準 ,(, 徐放性製剤 第,章 生物学的同等性試験の実施方法 第,節 生物学的同等性試験の実施方法 ,. 経口通常製剤及び腸溶性製剤」の生物学的同等性試験 ,(, 生物学的同等性試験 ,(, 予試験 ,(生物学的同等性試験の進め方(対象集団、生物学的同等性の判定と例数追加試験) ,対象集団 ,生物学的同等性の判定と例数追加試験 第,節 ヒト生物学的同等性試験の具体的な実施法 ,(準備 ,(試験計画 ,(, 試験計画、例数、被験者に関して 60 ,(, 投与条件に関して ,(, 測定に関して ,(, その他の留意点 ,(プロトコールの作成 ,(治験実施医療機関及び治験責任医師の選定 ,(生物学的同等性試験の実施例 ,(, 試験計画 ,(,(, 実施計画 ,(,(, 例数及び被験者 ,(, 実施 ,(,(, 投与条件 ,(,(, 測定 ,(,(, 休薬期間 第,節 データ?計算結果を含む数値例 ,(例数設計 ,(分散分析 ,(生物学的同等性試験結果の報告と具体例 ,(統計解析ソフト ,(グローバルで開発中の製剤の試験結果の報告 第,節 体液測定と安全性のデータの取り方 ,(測定時間の設定根拠?重要性 ,(分析 ,(安全性に関して ,(開発中の製剤 第,節 試験実施における安全確保について 第,章 経口徐放性製剤 ,(即放性製剤と徐放性製剤の放出性の相違 ,(食事条件と生物学的同等性 ,(個人差と生物学的同等性 ,(製剤の消化管内移動と生物学的同等性 ,(生物学的同等性試験 ,(, 後発徐放性製剤に対する要求事項 ,(, ヒト試験 ,(, 生物学的同等性の評価法 第,章 非経口投与製剤 ,(非経口投与製剤における生物学的同等性試験のガイドライン ,(各投与経路における製剤と生物学的同等性試験 ,(, 注射剤 ,(,(, 静脈注射剤 ,(,(, 筋肉内注射剤 ,(,(, 皮下注射剤 ,(, 粘膜適用製剤 ,(,(, 坐剤 ,(,(, 口腔粘膜付着剤 61 ,(,(, 経鼻吸发製剤 第,章 局所皮膚適用製剤の生物学的同等性 ,(標準製剤と試験製剤 ,(生物学的同等性の許容域 ,(生物学的同等性試験 ,(, 皮膚薬物動態学的試験 ,(, 薬理学的試験 ,(, 残存量試験 ,(, 薬物動態学的試験 ,(, 臨床試験 ,(, In vitro効力試験 ,(, 動物試験 ,(暴露量試験 第,章 製剤変更時における生物学的同等性試験 ,(処方変更及び含量違いガイドラインの改正点概要 ,(, 処方変更ガイドライン ,(,(, 用語 ,(,(, 溶出挙動の同等性の判定 ,(, 含量違いガイドライン ,(,(, 用語，判定法の変更 ,(,(, 標準製剤の拡大解釈 ,(処方変更及び含量違いガイドラインの処方変更水準と溶出試験 ,(, 処方変更及び含量違いガイドラインの処方変更の程度 ,(, 処方変更及び含量違いガイドラインの処方変更水準 ,(処方変更レベルにおける生物学的同等性試験 ,(, 処方変更水準と必要とされる試験 ,(, 処方変更及び含量違いガイドラインにおける溶出試験における同等性の判定 ,(剤形が異なる製剤の追加のための生物学的同等性試験のガイドラインについて ,(製法変更の生物学的同等性試験 第,章 開発段階における生物学的同等性試験 ,(国内外の開発段階での製剤変更に関する指針、生物学的同等性試験に関するガイドライ ンの調査及び結果?考察 ,(製薬会社での開発段階での製剤開発戦略とバイオアベイラビリティ評価試験についての 調査及び結果?考察 ,(開発段階における製剤変更時のバイオアベイラビリティ評価の考え方の提案 第,,章 生物学的同等性試験における今後の課題 ,(製剤設計と生物学的同等性 ,(プロトコール作成上の課題 ,(, 採血時間について ,(, 本試験の例数について ,(, CYPについて ,(, 薬物トランスポーター ,(試験実施上の課題 ,(データ解析上の課題 62 第,,章 生物学的同等性試験における溶出試験と分析法バリデーション ,(溶出試験に適用する分析法 ,(, 紫外可視吸光度測定法 ,(, ,,,, ,(, イオンクロマトグラフィー ,(分析法バリデーションに適用する分析能パラメーター ,(, 特異性 ,(, 直線性 ,(, 真度 ,(, 精度 ,(,(, 併行精度 ,(,(, 室内再現精度 ,(, 範囲 ,(, 頑健性 ,(,(, 試料溶液の安定性 ,(,(, HPLCにおける変動要因 ,(,(, 紫外可視吸光度測定法における変動要因 ,(分析法バリデーションの実施例 ,(, 特異性 ,(, 直線性 ,(, 真度 ,(, 精度 ,(,(, 併行精度 ,(,(, 室内再現精度 ,(, 頑健性 ,(,(, 溶液安定性 ,(,(, HPLCにおける変動要因 ,(,(, 紫外可視吸光度測定法における変動要因 ,(,(, フィルター吸着 ,(溶出試験報告書の記載 ,(, 試料 ,(, 試験結果 第,,章 生物学的同等性に関わる統計解析?薬物動態?臨床薬物動態 Q&A 第,節 生物学的同等性の解析におけるソフトの選定と利用法と活用(解析結果とその解釈) ,(生物学的同等性解析の判定法 ,(データセットの構造 ,(SASによる生物学的同等性解析 ,(WinNonlinによる生物学的同等性解析 第,節 試験デザインと解析上の留意点 ,(生物学的同等性デザイン ,(生物学的同等性判定 ,(生物学的同等性試験の例数設計と脱落例の取り扱い 第,,章 品質再評価 ,(品質再評価の目的及びその対象 63 ,(品質再評価の流れ ,(, 対象成分の諮問?答申(ステップ1) ,(, 予試験通知(ステップ2) ,(,(, 試験液の追加 ,(,(, 回転数の増加 ,(,(, 界面活性剤の添加 ,(, 再評価指定(ステップ,) ,(,(, 先発企業 ,(,(, 後発企業 ,(, 公的溶出試験(案)の通知(ステップ,) ,(, 再評価結果(ステップ,) ,(品質再評価の進捗状況 ,(, 難溶性物質及び難溶性剤型 ,(, 分解性物質 ,(, 吸着性物質 ,(, 分析法に問題のあるもの 第,,章 同等性に関する申請資料作成の留意点 ,(生物学的同等性に関するガイドライン ,(コモン?テクニカル?ドキュメント(CTD) ,(審査報告書および申請概要からの事例紹介 ,(まとめ 第,,章 審査側からみた申請資料上の同等性に関する問題点 ,(適用ガイドライン ,(各ガイドラインが適用となる例 ,(, 「含量が異なる経口固形剤の生物学的同等性試験ガイドライン」を適用する場合 ,(, 「剤型が異なる製剤の追加のための生物学的同等性試験ガイドライン」を適用する場合 ,(, 「経口固形製剤の処方変更の生物学的同等性試験ガイドライン」を適用する場合 ,(, 「後発品の生物学的同等性試験ガイドライン」が適用される場合 ,(, 開発中の医薬品に対して適用する場合 ,(具体的事例 ?製剤設計上、各成分の比率が変わらない下記の場合に必要な生物学的同等性試験は何か, ?既承認の10mg錠の他に新たに5mgカプセル剤を製造する場合、どのガイドラインを適用すれば良いか, ?,a 日本で5mg錠が既にA効能で承認されていて、新たにB効能を取得するために10mg製剤をつくることにした。この10mg製剤は5mg製剤の処方の2倍量である。 ?,b 海外データとのブリッジングを行う場合、海外には日本のとかなり異なる処方の10mg錠があって、大規模試験を実施している。このような場合、海外10mg錠と日本の10mg錠又は5mg錠の間ではどのような生物学的同等性試験を行えば良いか, ?,c 「外国の5mg錠」がない場合はどうしたら良いか, ?新有効成分含有医薬品として1mg錠と2mg錠があるとする。この同等性をいうためにまず溶出試験で確認することとした。その際に、通常、1mg錠2錠と2mg錠1錠で比較して同等性試験の判断を行う。1mg錠1錠と2mg錠1錠で比較しない理由は, 64 第,,章 日米欧(,極)との比較 第,節 米国の生物学的同等性試験概要及び基準 ,(BAとBEの一般的な試験方法 ,(, 薬物動態学試験( Pharmacokinetic Study; PK Study) ,(, インビトロ試験 In Vitro Studies ,(, BE試験において測定されたBA値の比較及び統計処理 ,(, その他のトピックス 第,節 FDAのガイドラインにおけるIVIVCとBiowaiver ,(IVIVC (In Vitro-In Vivo Correlation) ,(, IVIVCのレベル ,(, 予測性の評価 ,(BAおよびBEのドキュメントとIn Vivo 試験免除( Biowaiver ) ,(, 溶液 ,(, 懸濁製剤 ,(, IR製剤 ,(, 溶出制御製剤 Modified-Release Products (MR製剤) ,(, その他の剤形 第,節 SUPAC:承認取得後の変更に対する同等性の保証 ,(経口投与製剤のSUPAC ,(SUPAC-SS 第,節 EUガイドラインの概要 ,(実験計画と試験の実施 ,(, BE試験を捕捉するIn vitro 溶出試験 ,(, 結果についての報告 ,(, 変更 Variation ,(, IR製剤の含量違い Dose Proportinality ,(, Superavailability ,(BA/BEガイダンスについて日本、米国、EUの比較 ,(, 開発段階でのBA及びBE試験法について ,(, 許可取得後の変更についてSUPACとの比較 第,節 アメリカ版?日本版オレンジブックの比較?相違 ,(アメリカ版オレンジブック発刊の背景 ,(オレンジブック発刊の目的 ,(发載医薬品?構成 ,(治療学同等性の判定基準 ,(治療学的同等性評価コード ,(特許?独占権情報 ,(発刊頻度 第,節 海外のジェネリック医薬品における添加剤の比較(日本との) ,(添加剤に関する薬事規則 ,(, 添加物の定義 ,(, 使用?承認前例添加剤リスト ,(, 異なる添加剤使用時の必要データ ,(, 添加剤の表示義務 65 ,(日米欧先発医薬品?ジェネリック医薬品添加剤の比較 ,(, ファモチジン20mg錠 ,(, プラバスタチン?ナトリウム10mg錠 ,(, アシクロビルクリーム 第,節 ブリッジングと海外PKデータの活用 ,(ブリッジングにおけるPKの試験 ,(PKの民族比較 ,(, 薬物動態試験デザイン ,(, 例数設計 ,(, 線形性の証明 ,(, その他の留意事項 ,(,(, AUCの算出法の問題点 ,(,(, 遺伝多型の民族差とPK試験 ,(,(, 最終製剤で必要とされる臨床薬物動態データ ,(海外の生物学的同等性試験データの活用 ,(, ガイドラインによる指示事項 ,(, 先に実施された生物学的同等性データの利用法 ,(,(, 90%信頼区間の結果からの誤差分散の推定 ,(,(, 対数モデルを用いた生物学的同等性試験の場合 第,節 国内外のガイドラインの比較 ,(試験方法(デザイン) ,(対象被験者 ,(対象被験者数 ,(薬物動態学的パラメータ ,(生物学的同等性の判定基準 ,(その他 第,節 局所皮膚適用製剤に関する日米の比較 ,(皮膚薬物動態学 (Dermatopharmacokinetics, DPK)試験について (DPKの考え方と手法、生物学的同等性に関するFDAの考え方を中心に) ,(, Dermatopharmacokineticsについて ,(, 局所皮膚適用製剤の同等性証明法 ,(, DPK法の理論的背景 ,(, 適用範囲 ,(, FDA Draft Guidance取り下げの背景 ,(, FDA Draft Guidance取り下げ後の動向 (Advisory Committee for Pharmaceutical Science October 22, 2003を中心 に) ,(, 問題点 ,(, 日米の手法の相違点 ,(SUPAC-SS,，処方の微変更、スケ,ルアップ時等の考え方と手法 (FDA Guidance: Nonsterile Semisolid Dosage Forms: SUPAC-SS) ,(, SUPAC-SSについて ,(, SUPAC-SSの意義 ,(, SUPAC-SSの適用範囲 ,(, SUPAC-SSにおけるIn Vitro放出試験法 66 ,(, 国内におけるIn Vitro放出試験の位置付け 第,,章 ジェネリック医薬品の情報、品質に関する問題提起に対する考察 ,(ジェネリック医薬品が有する情報、データ ,(, ジェネリック医薬品の製造販売承認の申請に必要とされる資料(データ)の選択の考え方 ,(, ジェネリック医薬品の情報 ,(, ジェネリック医薬品の情報に関する批判についての考察 ,(,(, 生物学的同等性は薬物血中濃度を対象に行っている。これで、臨床上の同等性を保証できるのか。 ,(,(, ジェネリック医薬品の情報量は非常に少ない。特に、臨床情報は少ない。これでは、使用できないのではないか。 ,. ジェネリック医薬品の化学的品質の担保 ,(, 化学的品質に関する批判についての考察 ,(製造承認後の医薬品の製品管理 ,(, 品質の再評価 ,(,(, 品質の再評価の目的 ,(,(, 品質の再評価の方法 ,(,(, 品質の再評価を受けた医薬品の溶出試験法 ,(,(, 日本版オレンジブック(医療用医薬品品質情報集) ,(,(, 新規に製造承認の申請が行われるジェネリック医薬品の溶出試験規格 ,(,(, 品質の再評価に関する批判についての考察 ,(,(,(, 溶出試験のみで生物学的同等性を再評価できるのか ,(,(,(, ジェネリック医薬品の溶出速度が先発医薬品と異なる場合が多いとの批判に対する考察 ,(ジェネリック医薬品と先発医薬品の間での同等な部分と異なる部分 问题一百四十一: 我们目前开发了一些5类品种，包括片剂改成胶囊，普通片改成口崩片，将已改剂型与原研的剂型进行溶出曲线的对比研究，无法满足F2值的要求，这种情况的溶出曲线需要对比到什么程度，听听您的看法，谢谢～ 【建议】 现今早已不是前几年时的―疯狂期‖，故建议这样的该剂型研发一定要慎重。如确有必要，片剂与胶囊剂间应有一定相关性，故建议进行溶出曲线比较研究;普通片改口崩片剂的立题必要性请充分论证后确定，此时溶出曲线可仅供参考。 问题一百四十二: 【用于仿制药研发时】(1)参比制剂在15分钟以内平均溶出率达85%以上 仿制制剂在15分钟以内平均溶出率也达85%以上;或15分钟时，仿制制剂与参比制剂平均溶出率的差在?15%以内。有些不清楚的地方～1)符合上述要求的话，就可认为相似，而不需要评价f2因子了吗, 2)在该条件下，对各时间点的变异系数还有要求吗,比如说，第一选取时间点溶出结果的变异系数应不得过20%。 67 【建议】 问题1:是的，只要满足参比制剂与仿制制剂15分钟平均溶出量均达85%以上，就认为两者体外溶出行为一致，进而无需再采用f2因子进行计算比较。 问题2:各时间点变异系数无要求，只要15分钟的RSD小于10%、即可。 问题一百四十三: 附录XIX B 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则(2005版药典和2010版药典的区别) 二、普通制剂 (三)受试制剂 2005年版:受试制剂应为符合临床应用质量标准的放大试验产品，提供体外溶出度、稳定性、 含量或效价等数据，个别药物尚需提供多晶型及光学异构体资料。 2010年版:受试制剂应为符合临床应用质量标准的放大试验产品，应提供受试制剂和参比制剂的体外溶出度比较(n?12)数据，以及稳定性、含量或效价等数据，个别药物尚需提供多晶型及光学异构体资料。受试和参比制剂实测含量差异应在5%之内。 三、缓释、控释制剂 2005年版:缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。 2010年版:缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。进行该类制剂生物等效性试验的前提是应进行至少3种溶出介质的两者体外溶出行为同等性研究。 谢老师，您好～比较两版药典，关于溶出比较已经明确提出了要求，我想有几个问题向您请教:(1)关于普通制剂，在早期的研发中已经进行了不同溶出介质的对比研究，这里选择12片进行质量标准的对比检测，我们把数据附上就可以了吧,(2)关于缓控释制剂，需要3种以上的溶出介质等同性研究，早期研究中已经进行，不必再次提及吧,(3)关于这部分的理解，我们在申报资料中明确表述，就可以顺利衔接吧,请您指教～ 【建议】 感谢您的细心与敬业，将两版药典关键之处的更改做了对比。关于新版中增加的―溶出度部分‖，是我向起草老师献言的。您的问题回答皆是否定。因为仿制制剂的核心之一是工艺放大，随着生产规模的放大，为确保内在品质的不变性、即与原研制剂比较的稳定性，由于用于BE试验的样品生产规模一般均较研发时大，故必须还要重新测定用于BE试验用样品的多条溶出曲线，以确保该样品内在品质的均一性。 问题一百四十四: 在做一个氯雷他定片的磷酸缓冲液中的溶出曲线时，发现其在六个小时原研药只有百分之十几，这种主药在ph6.8的磷酸盐缓冲液中溶解度很低，用紫外测定时，吸收很小，在配对照品时没办法用溶出介质溶解，本来先用盐酸溶解，然后取出一部分用溶出介质定容，对照溶液浑浊，怀疑对照品析出，那就不能用溶出介质来配置对照品溶液，请问在测定ph6.8的磷酸盐缓冲液中溶出的时候，能不能完全用盐酸来代替缓冲液配置对照品。 【建议】 您提到的问题是在测定难溶性药物溶出度(曲线)时经常遇到的。最佳方法:采用甲醇(或乙醇)溶解后浓配成一定浓度的溶液，再分别采用各类(即各pH值)溶出介质稀释，此举事半 68 功倍、简捷易行;只要最终溶液中有机相比例不超过5%，一般是不会引起显著性误差的。该点在皮蛋兄已张贴出的―No.7 —— 方法验证与试验操作注意事项‖中有详述，还请参阅。进一步明确:测定样品在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度试验数据，不能采用以100%盐酸液配制成的对照品溶液来进行测定～ 问题一百四十五: 我目前遇到的问题是这样的:在做先灵葆雅的氯雷他定片时发现，其在盐酸溶液里面溶解很快，但是在ph6.8的磷酸盐缓冲液中溶出度几个小时后才百分之十几，这种主药在盐酸中溶解度大，ph1.2时溶解度为4.59mg/mg,在ph6.5时为0.006mg/ml,该主药是ph依赖型的，我们在进行ph6.8时溶出度研究，对照品用缓冲液没办法溶解，加5%盐酸没办法，乙醇、甲醇在该范围也没办法，现在不知道加什么才可以操作;若加吐温1%可以溶解，但是是不是做溶出度的介质里面也要添加,主药在ph6.8的磷酸盐中最大吸收峰在250nm左右和ph1.0盐酸中的最大吸收峰在275nm左右，这样是不是测定时以250nm测定,请谢老师指导。 【建议】 你好～你的问题甚感蹊跷——―对照品用缓冲液没办法溶解，加5%盐酸没办法，乙醇、甲醇在该范围也没办法‖。我记得用甲醇和乙醇溶解是完全可以的;经查阅本人以前的试验原始记录，取0.2g原料加2ml甲醇都可溶解～还望您明察～ 问题一百四十六: 您好～前次询问了关于氯雷他定的溶解问题，我先用乙醇溶解，然后加入ph6.8磷酸盐缓冲，主药又析出，再加乙醇，反复进行，最后配成大约9.5ug/mL,乙醇浓度约,.,,，超声后肉眼观察澄清，但过,,左右就有结晶析出。所以配置了一些列乙醇浓度的溶液(,.,,、,,、,.,,、,,,、,0,、,0,)，然后过滤后进行紫外扫面，发现波长为,,,,,左右，出峰位置一致，是否可以说明乙醇加入对测量不影响，或者需要考虑对吸收峰强度的影响。但是没办法证明加入乙醇后是否完全溶解，这个问题应该是难溶性药物的共同问题。请问这样可行吗,或者需要补充什么, 第二个问题是:先灵葆雅的开瑞坦在,H,.,磷酸盐缓冲液中,,溶出都很低，不到20%，这样还有必要把我的仿制药和它比较吗, 第三个问题:在看一个日本的克拉霉素胶囊，发现四种介质中有条曲线在90min左右溶出度开始下降，请问什么原因会溶出度下降, 第四个问题:在《溶出曲线的测定与比较》中，谈到溶出滞后现象，请问什么是溶出滞后现象,我的问题可能比较多，让谢老师费心了～ 【建议】 你好～你的问题我来逐一回答。 (1) 溶出度测定用对照品溶液配制较为困难时，建议先采用甲醇或乙醇溶解后再用溶出介质稀释的方法(最终有机相比例建议不超过5%为佳)。如配制后主药过一段时间会析出，建议在析出前测定即可。 (2) 此问题问得好、为共性问题——即原研药溶出量较低时导致不利于溶出曲线的比较。此时，可增加转速或添加表面活性剂(浓度从0.01%递增)直至最终溶出量达80%以上，再以该溶出条件测定仿制品予以曲线比较。 (3) 猜测为主成分溶出后在该溶出介质中不稳定、有所降解所致～ (4) 溶出滞后现象即溶出曲线为一―S‖形，含义为从0分钟至5~10分钟间几乎没有任何溶出。 69 采用具有在线检测功能的溶出仪便可精确测得。部分原研制剂便具有此类特性(为当初研制时有目的为之)，故请研发时应予以注意。 问题一百六十七: 在您NO.5"溶出曲线比较"一文中有如下描述: (3)原制剂在30分钟内平均溶出率未达85%，但只要满足以下任何一个条件仍可判定为相似。 a. 原制剂平均溶出率在结束时间内达85%以上时，ƒ2因子大于50。 b. 原制剂平均溶出率在结束时间内达50%以上但未达85%时，ƒ2因子大于55。 c. 原制剂平均溶出率在结束时间内未达50%时，ƒ2因子大于61。 我的理解是，原研药在某介质中若溶出不达80%，则不必要加入表面活性剂等提高其溶出，而只需在该条件下评价f2因子即可，这与您之前提到的―增加转速或加入表面活性剂使溶出达80%以上‖有冲突吗,还是这两种方法都可以呢, 【建议】 (1) 感谢告知～经确认，美国FDA溶出度数据库现已更改为: (2) 当参比制剂在规定结束时间仍未达85%溶出量，日本倾向不放宽溶出度试验参数，直接测定仿制制剂后比较，并对评判标准进行细化、即如上所述;而美国倾向放宽试验参数，使最终溶出量达85%以上后，再行测定仿制制剂进行比较。 另外，质量标准中采用的那个介质中的溶出量必须达85%以上，如任何一条皆未果、就必须放宽试验参数了～ 问题一百六十八: 关于漏槽条件符合试验的溶解度问题。谢老师，您好～针对项目现考中老师提出的漏槽条件符合的问题，需要测定溶解度，采用下述方法完成是否可以，使溶解度换算达标，得到合适体积的溶出介质,谢谢～ 1、取溶出介质配制过饱和溶液，静置过夜后测定原料溶解量。 2、将原料直接压制成片子，通过溶出度的方法测定原料溶解量。 3、将原料与辅料混合，通过溶出度的方法测定原料溶解量。 4、针对难溶药物，将原料与表面活性剂混合，测定溶出介质中原料的溶解量。 【建议】 您好～看来贵省的现场考核老师非常专业啊～溶解度测定方法采用您所述的(1)法。至于溶解度与漏槽条件的关系，我在该贴中已有数次答复，建议您收索一下，便可知晓～ 问题一百六十九: 仿制一缓释制剂，规格较小，药物本身难溶于水，缓释材料用量也多，做释放度回收率试验时，回收率低，检测的准确度低。(尝试过按比例降低溶于容量瓶，按处方量投入溶出杯)，测得回收率均偏低，约70-80%(HPLC检测)，请问此问题如何解决。 【建议】 你好～关于溶出度回收率问题，许多同仁皆有误解。溶出度是测定主成分溶解在溶出介质中的质量，而不是考察主成分是否能从片中全部溶出～回收率试验结论是:若为HPLC法测定，只要辅料峰与主成分完全分离，回收率必然好～若是紫外法测定，空白辅料如有干扰，回收率肯定不好～回收率试验操作如下: 70 (1) 取空白辅料，依法测定，观测空白辅料干扰结果。 (2) 取一定量主成分(溶液或是颗粒皆可)与100%辅料量混合，测定其中主成分，观测主成分是否与辅料产生吸附。测得结果与理论值在98.0%~102.0%即符合规定。 问题一百七十: 我遇到一仿制药在pH3-5环境中稳定，药典规定的pH7.4磷酸盐中不稳定。我看了您前面的回复，―迅速、固定地转变成―某一物质‖，建议溶液取出后，一者通过某手段，使主成分全部转变成该―物质‖后测定含量，再推导出主成分溶出量(预求知两者的转换系数);二者，通过HPLC法将两者分离分别测定后，也将―转变物‖换算成主成分，最后仍以主成分计算出溶出量。‖后来我发现酸碱度还不是影响稳定性的主要因素，离子强度对其影响很大。(我测其在水(pH5.0)中是稳定的，但pH5.0的磷酸盐缓冲液就不稳定了，后来配不同浓度的pH7.4磷酸盐缓冲液来测其稳定性，认为离子强度对其影响大)我的问题是:1)我可不可以稍微调整一下离子强度呢,虽然您的两种方案无可挑剔，但要搞清楚它们的转变过程，有时这个工作还比较难，虽然溶出介质是模拟体内的情况，一般最好不变动。2)为什么现在研究药物含量测定和溶出度的溶液稳定性试验时都不提离子强度的影响呢, 【建议】 对于主成分在某溶出介质中不稳定的处理方式，若降解速率尚可承受、仍在可接受的测定误差范围内，首选还是―立即测定‖～采用不同离子强度的、同一pH值溶出介质是完全可以的。如日本磷酸盐缓冲液(pH6.8)配制法就与我国不同，离子强度只有1/2;又如日本的pH4.0溶出介质配制法由于美国不一致。所以，您完全可以进行适当调节。―现今研究药物含量测定和溶出度的溶液稳定性试验时都不提离子强度‖的原因，也许是因为各国药典中皆有固定配制法，大家皆已习惯采用此法、墨守成规罢了…… 问题一百七十一: 我们有个中药片剂作溶出，素片很好，6粒溶出比较均匀，但是一水溶性薄膜包衣，片子就容易在溶出杯底部，桨法75rpm，以至于6粒溶出偏差很大，45分钟，最慢的粘底的仅有60%，最快的不粘底的可以达到95%，请问可有解决方法,我们片子是900mg一片的，比较大，用蓝法是否可行, 经过您的建议，用沉降蓝溶出精密度可以解决，但溶出速率明显和素片比低20%，用篮法溶出率不行。请问谢老师，您还有什么办法解决薄膜衣片黏附溶出杯的方法，桨法100rpm可不可以, 【建议】 精密度不佳原因，想必为包衣后、片子粘附于杯底不同部位所致。对于900mg、具有较大体积的片剂，采用转篮法亦非理想，建议采用沉降蓝，如此便可将样品固定于杯底同一部位了。 对于您所研制的品种，解决精密度的最好办法是采用沉降蓝。至于可否放宽至100转，是要有根据与验证的:即如体内生物利用度符合临床要求，120~150转皆可，如体内生物利用度不符合临床要求，不要说100转，就是75转都不行，只能用50转～总之、溶出度试验参数的验证与筛选过程才是药审中心老师最为关注与重视的，而非根据―已压制好的制剂和测定结果‖～ 问题一百七十二 1、现在有一3.1类品种，主药在水中和在不同PH条件下，以及加入不同的吐温80、SDS，药物的溶解度均无改善，溶解度较差。此品种规格为200mg，我们采用四种不同的溶出介质， 71 采用900ml，浆法75转，1小时溶出仅35%，6小时才39%，12h几乎无变化(药物已达到溶解平衡)。 2、经查，原研公司采用流通池法测定(美国药典四法)，限度为5小时65%，12小时为85%。 3、请问，我们仿制时，是否要按照中国药典附录，但是药物已达到溶解平衡，该怎么建立标准, 4、我们是否可以购买流通池进行溶出度研究，以及建立溶出标准,国家局是否认可这种方法。 【建议】 您提的问题非常好～有以下两种方式可供选择: (1) 购买美国药典第四法装置，进行处方筛选与工艺研究，并最终拟定第四法，理由为国外原研采用该法。至于药审中心老师是否认同与批准，可能就要看您的运气了。如顺利批准上市，虽检测法通用性较差，但却独一无二，自有利弊～ (2) 采用桨板法，以国外上市原研品为参照、放宽溶出度试验参数(最多至:桨板法、100转、加3.0%浓度表面活性剂，质量标准拟定时间点可滞后，溶出限度亦可适当降低)，并以此进行处方筛选与工艺研究，以确保其后临床试验的成功率。 问题一百七十三 我们现在要按USP的标准做溶出仪的PQ，请问现在USP中用泼尼松溶出度校正片做的可接受标准是多少,，本人上USP官网上查到的数据如下: # of vessel 1st Stage of Two-Stage 2nd Stage of Two-Stage GM* %CV GM* %CV 1.篮法 6 58.4-66.3 ?8.2 53.9-71.8 ?9.6 7 58.4-66.2 ?8.2 54.0-71.7 ?9.5 8 58.5-66.2 ?8.3 54.0-71.6 ?9.4 2.桨法 6 38.2-44.9 ?8.6 34.5-49.7 ?11.2 7 38.3-44.8 ?8.6 34.5-49.7 ?11.0 8 38.3-44.8 ?8.6 34.6-49.6 ?10.9 【建议】 72 首先阐述一下―美国药典使用溶出度校正片的初衷‖:溶出仪的机械参数(如转速、桨杆转动时振幅、桨杆距溶出杯圆心的偏离程度等)，均可通过溶出仪生产厂家自行设计的某些仪器予以校正与核准，唯独溶出杯的形状目前尚未有任何仪器能对其进行测试与评估。理论上要求溶出杯内部底部为一圆整半球形，但由于玻璃杯几乎皆为人工烧制，且厚度不易烧制均一，故有时会出现杯与杯之间差异较大的情况。如下所示: 侧窥: 俯视: (标准投影形状如右侧所示) 如此，便导致溶出杯内部底部形状为一不规则半球形，转动时形成―乱流‖，有时导致对样品本身溶出度评估的偏差、甚至错误～为此，美国药典引入了校正片(当然还包括桨杆与溶出杯间的匹配性)。知晓以上原理后，如追求理想化，则最好在校正、符合要求后，按校正时的位置，固定每个桨杆和溶出杯置于溶出仪的位置，以避免因不同位置所产生的偏差(置于溶出杯在今后试验中的磨损，本人认为可以忽略)。 美国药典网站上―Description of the Upcoming Change in Data Analysis for USP Dissolution Performance Veri,cation Tests‖一文中，已有详细描述，相信您自会―按图索骥‖、进行试验与评估的。其中含义诠释为:―6个溶出杯‖、―每个试验数据皆应在58.4%–66.3%范围内‖、―6个数据的RSD应小于8.2%‖…… 73 问题一百七十四: 目前，第一次接触一个化药5类普通片剂改胶囊的课题，是一个降压药，我的问题是在与对照药做溶出曲线相似性研究时，是否和6类仿制一样，在各种溶出介质中的F2>50就可以了，还是有其他更苛刻的要求，谢谢。 【建议】 您所进行的改剂型研发，由于其后生物等效性试验的参比制剂亦是选用片剂，该研发胶囊剂所进行的处方筛选与工艺研究应以片剂为参照，故体外溶出曲线相似性仍要求满足f2因子大于50。关于溶出度的其他研究应不再需要。 问题一百七十五: 我现在在做一种1类新药，在做溶出曲线的时候，5分钟样品的溶出量已经达到了90%，那么我是否还需要做溶出曲线呢,我现在的取样时间是30分钟，这样，曲线是否也需要做5分钟，10分钟，15分钟，20分钟，30分钟这5个时间点的曲线呢, 【建议】 您好～此时无需。还请详细阅读本人撰写的溶出度系列文章后便可全然知晓。 问题一百七十六: 现有一个6类仿制，我们比较了市售制剂和受试制剂的四种溶出曲线。其中在水、PH1.0、PH4.5三种溶出介质的溶出曲线，市售和受试制剂f2均大于75，相似度较好。但是在PH6.8的溶出介质中，市售5min 51%，15min 78%，30min 84%，45min 95%;而受试制剂5min 59%，15min 95%，在进行f2计算时，小于50。请问，在这种情况下，该如何对比,您曾在前面讲到，当市售和受试制剂均在15min内溶出>85%，可以不进行f2比较，但是我这个情况是市售达不到85%，而受试达到85%，还必须进行f2比较吗, 【建议】 ―15min内溶出量大于85%，可不进行f2因子比较‖的前提是―参比制剂首先满足该条件，而非仿制制剂‖。您的研制品情况，还是要采用f2因子进行比较。直观分析，已小于50了。 问题一百七十七: 如你所言，―15min内溶出量大于85%，可不进行f2因子比较‖的前提是―参比制剂首先满足该条件，而非仿制制剂‖。但是，由于参比制剂是国内所生产，国外无上市生产。而国内也没有参比制剂的溶出曲线，参比制剂是80年代上市的，现在专利到期，我们仿制。由于此药溶解度差，溶出是关键性因素。我们的仿制制剂溶出较参比制剂的快，不是更有利于体内吸收吗,如果硬性按照f2进行参比，而小于50，是不是有些不符合药物的研发思路,再次，即便是国外所售参比制剂，如果参比制剂15min达不到85%，而仿制制剂可以达到85%以上，f2小于50，这样就算不合格了嘛,难道仿制制剂也要和参比制剂一样，减少溶出使之15min小于85%吗, 【建议】 你好～仿制药的核心就是与原研制剂一致，因原研制剂一般皆为国际大公司生产，并做了大量临床病例验证。若体外个别溶出曲线不一致，BE试验并不一定就失败，只不过是增加了其失败的概率～若BE试验失败，仍对自身仿制药品质充满自信，就只能去做临床试验了。 74 问题一百七十八: 我也有这样的疑问，一个BCS1类的药物，如果国外上市的参比制剂15min溶出为70%%，而我们做的仿制制剂可以达到90%，那我们是可以认为仿制制剂溶出迅速，可以申请豁免生物等效实验,还是否要调整处方，是溶出和参比制剂一样。您先前系列文章中的溶出延迟，没太看懂，是否讲的这方面的情况, 【建议】 虽然主成分为BCS分类系统第1类，但原研厂出于某种考虑，并没有在所有溶出介质中制成15分钟溶出量皆在85%以上的制剂，肯定有其道理所在。此时，该介质的比较仍要采用f2因子进行，且无法豁免BE试验。同时，质量标准中亦应拟定溶出度检查(如豁免BE，质量标准中可不拟定溶出度检查，仅采用崩解时限即可)，并最好拟定该介质～溶出延迟:系指原研制剂在0~15分钟时几乎无溶出，之后才开始溶出的情况。此时溶出曲呈―S‖形。 问题一百七十九: 现有一个小规格制剂，辅料在制剂中的比例为99.5%，为口崩片。药典中普通片的溶出度为第三法50转30分取样。由于口崩片和普通片的辅料不一样，口崩片在50转的溶出实验过程中发现，辅料的比重比较大，在溶出杯中迅速崩解后便堆积在杯底，50转的转速无法使辅料搅动开，造成溶出速度降低，在规定时间内溶出不完全，只有80%—85%左右。如果50转稍微有一点外力，使辅料分散的话，溶出就能释放的很好。不知道是否可以考虑加沉降篮，起到搅拌子的作用;或者考虑采用100转缩短取样时间来测定溶出度(原先制定的是100转，审评中心要求降低转速)。 【建议】 建议采用大杯法(桨板法)/50转。药审中心多次强调:―仿产品不是仿标准‖，第三法已不适用本品。故建议更改。 问题一百八十: 我现在正在做一个中药速释制剂，其中含量是以7个指标成分来定标准的，目前该药的法定标准中没有溶出度检查项，我想对该药的7个指标成分的溶出度进行研究，试验中发现溶出数据不规律，似乎存在指标性成分之间的相互影响，如果含量较低的成分甚至会出现溶出度高于100%的现象，我不知道如何着手去研究解决问题，请谢老师指点迷津～非常感谢～ 【建议】 很高兴看到你的提问，因为中药亦开始重视溶出度研究了……某主分最终溶出度结果明显高于其已测定的含量，可能是因含量测定法中提取不完全，未能将该主分全部提取，导致含量测定结果偏低所致。 问题一百八十一: 我对―仿制药与市售品溶出曲线对比‖比较感兴趣，现在有2个问题向你请教:我们做一个仿制药，在与市售品进行溶出曲线对比时，自制药品与市售品在0.1M盐酸介质中均降解严重，30min时降解超过10%。在水和pH4.5介质中，自制药品与市售品溶出曲线一致，5min溶出约10%，30min溶出约100%，f2因子均大于50。在pH6.8介质中，自制药品溶出曲线与其在水和pH4.5介质中一致，也是5min溶出约10%，30min溶出约100%，但市售品在pH6.8下溶出缓慢，30min时溶出约60%，60min时溶出约90%，所以在pH6.8介质 75 下，自制药品与市售品的f2因子不一致。我的问题是: 1.因0.1M盐酸介质中降解严重，是否可以只做其他三种溶出介质的比较,(有网友认为比较三种溶出介质即可)。 2.这种情况是否可以认为，我们的药品在pH6.8条件下溶出行为优于市售品(尽管pH6.8下f2因子小于50),因为在pH6.8介质下，我们的自制药品与水和pH4.5介质中溶出行为均一致，同时也和市售品在水和pH4.5中一致。而市售品在pH6.8下溶出行为明显差于其在水和pH4.5条件下的溶出行为。 3.是否必须要和市售品完全一致，要求在pH6.8下f2因子大于50(尽管市售品溶出明显比水和pH4.5下缓慢), 【建议】 您好～很高兴看到您的提问内容…… (1) 不建议因主成分在某介质中不稳定，就忽略该介质研究。可采用迅即测定、逐一测定、对降解产物加校正因子转换成主成分测定，甚至测定残留物含量进而推断出溶出量等的方法。 (2) 在某介质中释放比原研品快，并不代表质量优于原研品。一者原研品可能出于某种考虑制成此种制剂，二者彼此的不一致、虽然不意味BE试验一定失败，但将大大增加BE试验失败的风险性。为此，在日本规定:根据体外溶出曲线某介质中的不同，要求有针对性地选择受试者。如您的案例，就会要求研制单位选取24个―胃酸缺乏小伙子‖;若有更多介质不一致，BE试验受试者要更加有针对性地选取:如年龄段的扩展、性别的增加，甚至更加极端的要求。正是国家有了这些苛刻要求，一般研制单位均是将体外溶出曲线做成一致的～ 问题一百八十二: 关于难溶药物与市售品比较，四种介质60分钟溶出仍达不到10%，建议做再做6个小时的比较，请问有没有官方指导原则或者规定啊,或者出处啊～ 【建议】 请详细参阅本人编译的《日本仿制药生物等效性试验指导原则》。祝研发顺利～ 问题一百八十三: 我们现在研发一个三类的项目，进行4种溶出曲线研究，在水、PBS4.5、PBS6.8中我们的样品和对照在15分钟都85%以上，但在0.1MHCl中，我们的样品非常快，15分钟85%以上，但对照制剂SD值非常大，6片中15min后，4片大于70%，2片小于50%，平行3个6片都是如此，应该如何处理，继续做对照的溶出曲线吗,直到SD值合格, 【建议】 您好～您说的现象确实存在:原研制剂在某些溶出介质中精密度很好、而在某些溶出介质中较差的情况。建议针对该介质、放宽溶出度试验参数(如增加转速至75转、或添加少量表面活性剂)，直至精密度达到要求，随后再在该条件下测定仿制制剂。因为标准差如过大，其均值的代表性就值得商榷了。 问题一百八十四: 1. 对于肠溶制剂，有些品种的抗酸性检测方法采用直接取样用紫外-可见分光光度法测定，并用限度来控制，在申报资料中，这一部分需要进行方法学研究吗,怎么进行方法学研究呢, 2. 您在 ―溶出曲线的测定与比较‖ 中提到 ―参比制剂在15分钟以内平均溶出率达85%以上 76 仿制制剂在15分钟以内平均溶出率也达85%以上;或15分钟时，仿制制剂与参比制剂平均溶出率的差在?15%以内。认为相似‖。 是不是说: ―如果参比制剂在15分钟时的溶出度达85%以上，而仿制制剂在15分钟时未达到85%，但是与参比制剂的平均溶出率的差小于15%，这种情况下也不需要通过f2相似因子进行评价，而直接判定两者相似呢‖, 【建议】 问题(1) 所有的准确测定均应进行方法学研究与验证、溶出度测定同含量测定。 问题(2) 此为日本指导原则内容。建议:仿制制剂最好也像参比制剂那样，当15分钟以内可达85%以上溶出量时，才可判定两者体外溶出曲线一致，且无需再采用f2相似因子进行评价。 问题一百八十五: 1. 对于抗酸性样品其吸收度一般小于0.1，实际已经不能准确定量，但是好多品种还是用紫外法进行一个限度控释，毕竟该方法简单。在报资料时，对这种情况应该怎么进行方法学研究呢,首先，线性就无法评价，精密度还可以评价，准确度应该怎么评价呢,是根据限度选取三个添加水平吗, 2. 对于仿制制剂与参比制剂的溶出曲线相似性评价，我国好像还没有具体的指导原则，在申报资料时我们可以参照日本的指导原则进行相似性评价吗, 【建议】 问题(1):以限度(5%或10%)的对照品溶液为基准，进行方法学验证即可。因只要供试品溶液的吸收度值小于对照品溶液，即肯定满足规定。 问题(2):可以参照。本人已将《日本仿制药生物等效性试验指导原则》呈交给药审中心。 问题一百八十六: 我近期查到一篇您在2009年发表在《中国医药工业杂志》上的一篇关于―溶出度曲线评价‖的文章。您详细解释了f2相似因子计算时的时间点确定，其中―参比制剂在15,30min内平均溶出率达85%以上:比较15、30和45 min三个时间点‖。这样的话，溶出率在85%以上的时间点不就超过一个了吗,这样与前边您引用的文献中的说法―在溶出率85, 以上的时间点应不多于一个，否则将会使f2相似因子变大。‖是不是不一致, 【建议】 ―参比制剂在15,30min内平均溶出率达85%以上:比较15、30和45min三个时间点‖，为《日本仿制药生物等效性试验指导原则》中的一种细化规定:当参比制剂采用桨板法/50转、在15,30min内平均溶出率达85%以上时，由于亦属快速释放，在某种程度上仍可被看作是―药物的溶出与释放不受胃排空时间的影响‖，此时、如采用f2因子比较法，取用溶出量小的前时间点计算，恐有失偏颇，但又为满足―计算不得少于n=3的强制性要求―，故只好取用45分钟时间点予以弥补。这是鉴于f2因子比较法的局限性，在该指导原则中，增加了另一种评判法——直接比较法:对应于参比制剂平均溶出率分别为60%和85%两时间点，仿制制剂与参比制剂平均溶出率差值均应在?15%范围内。该法与f2因子比较法，只要满足一种、即可。其出发点为:f2因子比较法是综合全面考虑了溶出行为间差异，但其亦有一定局限性，因为根据溶出曲线的不同情形，采用重要、关键的溶出点位直接进行判定亦是必不可少的。正是鉴于此点，日本增加了直接比较法:取用溶出曲线上一些重要、关键的时间点进行判断(如普通制剂为40%、60%和85%溶出量点位;缓控释制剂为30%、50%和80%溶出量点位)。但该法又会因―制剂溶出速度的特性‖，导致其中某一个点位数据略微超出规定范围就会得到―非同等 77 性‖的误断。因此，可以说这两法互为补充、相辅相成。研究者可根据实际情况，针对性选用。 问题一百八十七: 由于我目前做的干混悬剂中有一定量的胶体助悬剂，在服用时需进行震摇使其完全散开后服用。该混悬剂在进行溶出检测时，助悬剂会形成胶体包裹药物，在CP2010版溶出度检测要求的转速下不能完全散开，导致溶出度检查的SD值较大，应该如何处理, 因为我前面请教时没有表达清楚，是这样的:本品种是上市品种，CP2005不要求测定溶出，在CP2010中要求测定溶出。按CP2010的要求，是桨板法/50转，溶出介质为水。当干混悬剂放入水中后，其含有的助悬剂即形成胶体包裹药物，在50转的转速下不能完全散开，导致6个样品的溶出差别较大，高的可以到90%以上，低的就低于80%，但平均仍可达到85%，其结果符合CP溶出度结果判定的第(2)个条件。因为我的样品是干混悬剂，服用时是采用加水振摇后散开服用。但检测溶出时，是将产品直接放入溶出介质水中，没有一个振摇使其散开的过程，因而导致产品中的助悬剂包裹药物成团状漂浮于溶出介质中，导致产生上面的结果。 我的问题是: (1)因为该产品服用时的状态是混悬液，药物经振摇后已完全混悬，不存在产品被助悬剂包裹成团的情况，这与溶出检查的情况有一定的差别，那么该溶出检查结果是否体现了产品的溶出情况呢, (2)如果我希望该产品的溶出检查结果的SD值较小，应如何处理, 【建议】 你好～想必研制的难溶性药物干混悬剂吧，如果您的体外溶出度试验参数，当采用到:桨板法/100转、溶出介质中添加了3.0%的表面活性剂时，最终溶出量依然达不到85%以上，这种制剂的体内生物利用度就值得商榷了～ 获取原研制剂按新版药典检测，如能极为满足规定，则最为简便的作法是:更改自身产品制剂处方、满足药典要求，即可。 问题一百八十八: 我现在在作胶囊的溶出度方法验证，进行到绘制溶出曲线时，出现一些问题，请老师解惑～ 1. 我们的胶囊两种规格:25mg 以及100mg ,同样的溶出条件:桨法、沉降篮、75RPM、10min-15min-30min-45min-60min-75min取样2ml，小规格的胶囊溶出较大规格的胶囊明显要快，请问老师溶出条件要针对小规格胶囊进行变化吗, (溶出条件是根据大规格胶囊摸索的) 2. 100mg胶囊的溶出曲线，前两个时间点(10min和15min) 的RSD总是不符合要求(大于20%和10%)，请问老师，这个限度(20%和10%)是普适标准吗, 胶囊比起片剂，溶出所受的影响较多，是否可以放宽限度, 【建议】 问题(1):不同规格制剂，可制订不同的溶出度试验参数与限度要求。如您研制的难溶性药物，规格相差4倍，则理由更加充分。 问题(2):精密度要求，是指用于计算f2因子的各时间点:第一时间点SD小于20%，其后时间点SD小于10%，即可，而非单纯指测定时间点。 问题一百八十九: 现正在做口服混悬液溶出度对比研究，看了这个提问贴受益匪浅,我想提的问题上面基本都有， 78 但还在希望谢老师再指点一次: 1、采用6个剂量单位是否就可以了(我们目前是采用两台机12个剂量单位)，不一定要采用12个剂量单位, 2、在pH6.8及pH7.2(文献中的介质条件)条件下，市场品与仿制品的溶出在15分钟内均达到90%，但在pH1.2及pH4.5条件下，60分钟时市场品与仿制品溶出度均较低，分别约10%及40%，是否需要进行如下研究，1)延长试验时间至2小时;2)如果溶出度还是较低，是否采用加入增溶剂的方法，使溶出最终达到80%以上, 3、如果加入增溶剂(3%)仍不能达到80%以上，可否以达到溶出平台为由进行f2值计算, 4、本品主药是难溶于水的弱酸物质，是否可以在pH1.2及水中只选择一个介质进行对比研究, 【建议】 你好～请允许我逐一解答: 1、采用6个剂量单位是否就可以了(我们目前是采用两台机器、12个剂量单位)，不一定要采用12个剂量单位, 【回复】 针对目前国内要求的申报样品量每批1万片、n=6足矣。 2、在pH6.8及pH7.2(文献中的介质条件)条件下，市场品与仿制品的溶出在15分钟内均达到90%，但在pH1.2及pH4.5条件下，60分钟时市场品与仿制品溶出度均较低，分别约10%及40%，是否需要进行如下研究，1)延长试验时间至2小时;2)如果溶出度还是较低，是否采用加入增溶剂的方法，使溶出最终达到80%以上, 【回复】是的，首先延长至2小时;若最终溶出量未达85%，采用加大转速或加入表面活性剂，使最终溶出量力争达85%以上。如至桨板法、100转，3.0%表面活性剂时仍未果，不再放宽试验条件，根据测定情况，酌情选择f2比较时间点，即可。 3、如果加入增溶剂(3%)仍不能达到80%以上，可否以达到溶出平台为由进行f2值计算, 【回复】 前个回复中已阐述。 4、本品主药是难溶于水的弱酸物质，是否可以在pH1.2及水中只选择一个介质进行对比研究, 【回复】 不可以。皆需进行。 问题一百九十: 现在测定缬沙坦参比制剂代文(80mg胶囊)在PH4.5中的溶出曲线，结果发现不同批号X0795、X0804两个批结果差异较大(生产日期很接近)，对此甚是不解，请老题帮学生点拨，谢谢～(注:两个溶出介质PH值均有用PH计进行较正，PH值均为4.5) 【建议】 原研制剂在同一个溶出度试验条件下(如桨板法/50转)，确实存在―在某些溶出介质中精密度很好、在某些溶出介质中精密度很差‖的现象。这也是确定溶出度试验质量标准参数、选择溶出介质时应该回避的一点。建议针对精密度差的溶出介质，放宽溶出度试验参数 —— 加大转速或加低浓度表面活性剂，直至精密度符合要求;随后再测定自身仿制制剂予以比较，否则均值的代表性将值得商榷。 问题一百九十一: 我们在做阿奇霉素分散片的溶出度介质选择中发现，当溶出介质为0.1mol/L盐酸(模拟胃液)时，用HPLC检测发现约5分钟出现了远大于主峰的物质，主峰几乎没有，说明阿奇在胃液中已被破坏。通过用红霉素对照品的比对，发现约5分钟的峰不能与红霉素对照品的峰完全重合，初步估计为其衍生物，此实验说明阿奇在胃液中不稳定。后针对此出现的情况调节了不同pH 79 的盐酸，发现当pH,2时，破坏明显减少，放置3h后破坏仍远小于0.1 mol/L盐酸。后针对此进行了简单的工艺调节，通过在辅料中加入一定量的磷酸盐，当pH,2时，破坏明显改善，但耗费磷酸盐量多，工艺不可行。在对市售的阿奇霉素片(辉瑞)，阿奇霉素分散片(珠海联邦)进行0.1mol/L盐酸中的溶出度测定后，发现主药峰几乎没有，而约5分钟的峰与未破坏前主峰面积相当。遇到这种问题我们应该怎么解决呢 【建议】 对于主成分在某溶出介质中不稳定情况，仍然建议研究测定。可采取如下几种方式: (1) 迅即测定。即HPLC仪所有前期工作完毕后(对照品皆已测定完毕)，再开始测定样品。 (2) 如降解仍十分迅速，建议逐一、立即进样测定。 (3) 如仍未果，探明定向降解产物后，研究出该产物与主成分间质量转换因子，再行测定。 (4) 或测定溶出杯中主成分残留量，从而推算出主成分已释放量。 问题一百九十二: 由缓释剂改为肠溶缓释剂。缓释剂释放度如为:2小时20-40%，4小时45-75%，8小时80%以上，改为肠溶缓释剂后，2小时在酸液中释放量如小于10%，那在碱液中2小时、4小时的释放量是否应该与缓释剂4小时和8小时的释放量一致才能保证有可能与缓释剂生物等效,应如何设计, 【建议】 您好～普通缓释制剂改为肠溶缓释制剂，建议如下: (1) 剂型不要发生改变。片剂仍为片剂、胶囊剂仍为胶囊剂。 (2) 分别研究普通缓释制剂和肠溶缓释制剂在pH6.8、pH4.5和水中溶出行为，并尽可能一致。 (3) 质量标准如此制订:如采用转篮法，首先900ml酸性介质，试验2小时，溶出量不得过5%(HPLC法测定、最多放宽至10%)，随后倾倒出溶出介质，换成pH6.8溶出介质，按照每日服用量次数，制订3-4个测定时间点与相应释放量。如采用桨板法、首先500ml酸性介质，试验2小时，溶出量不得过5%(HPLC法测定、最多放宽至10%)，随后加入高pH值缓冲液400ml、调节至pH6.8，再按照每日服用量次数，制订3-4个测定时间点与相应释放量。 (4) 其后做临床试验、不建议做生物等效性试验。 问题一百九十三: 我现在在做甲磺酸多沙唑嗪缓释片的释放度，做对照药的溶出曲线时遇到了以下问题: 1.在PH6.8的磷酸盐缓冲液中溶出度低，所以考虑加入十二烷基硫酸钠0.2%(经过甲磺酸多沙唑嗪原料漏槽实验)，但是溶液在25度就开始浑浊;怀疑是磷酸盐与SDS之间反应; 2.在选择水中漏槽条件时，发现0.1~0.5%SDS水溶液中加入甲磺酸多沙唑嗪原料后溶液浑浊; 3.原料加水溶解后的溶液中加入一定量的0.2%SDS水溶液后也会出现浑浊; 这种情况是不是甲磺酸多沙唑嗪与SDS之间反应,如果是的话，是不是要考虑换其他的表面活性剂,试验过吐温-80，但是紫外测定干扰大。 【建议】 您好～很高兴看到您的提问。请允许我逐一来回答。 (1) 溶出介质中如添加表面活性剂，其浓度绝对不能采用―漏槽条件‖予以推算;而是通过―剖析、研究、分析‖参比制剂后确定。 80 (2) 溶出介质中添加SDS，请一定采用煮沸法，而非超声法。如煮沸后主成分在其中仍浑浊，就只好改用其他种表面活性剂了，如吐温。 (3) 溶出介质中无论添加了何种表面活性剂，皆强烈建议采用HPLC法测定。因表面活性剂极易引起紫外测定的干扰。 问题一百九十四: 请问我在做某一样品时，溶出度大约为100-105%，而含量测定(滴定法)测得的结果是97%，请问这个结果正常吗,主任说含量测定的结果大致应该在溶出度的范围内，但是我的结果差的有点大，请问是什么原因,难道含测得结果非要在滴定范围内吗, 【建议】 溶出度均值若高于含量3.0%以上、就一定存在问题，应予以解决。建议主要集中于溶出度测定方法;若为紫外法测定，建议采用HPLC法予以确证。 问题一百九十五: 看了以前的提问，基本是仿制药，我想问几个关于创新药的问题。 1、处方筛选阶段，应该是没有进行溶出度研究的，那么用于处方筛选的溶出度检查是不是暂时不需要对方法进行验证,待中试产品出来，再进行方法学研究, 2、对于处方筛选，是不是每一个处方都需要做4条溶出曲线，然后进行比较,还是只需要用一个单点来进行比较呢, 如果用曲线来比较的话，可能会出现这样的问题:1号处方的两条曲线优于2号处方，但是另外两条又劣于另一处方，这样要如何处理呢, 3、我的几个不同处方的样品在15min取样，都已经超过了90%，那么我的研究里面是否还需要取 5、10、15、30min几个点来制备曲线呢, 30min点是否还有必要,在这样的情况下，溶出度是否就不成为主要的筛选指标, 【建议】 关于溶出度试验在创新药处方研究中的应用，本贴中前面部分曾有讨论与交流，请查询。 问题(1):处方筛选阶段，依然是通过绘制溶出曲线来评价其优劣。至于方法学验证，只要排除滤膜吸附、采用HPLC法测定，没有不好的～ 问题(2):处方筛选时，每一处方皆要进行多条溶出曲线测定，然后互相间进行比较。因为人体内环境千变万化、波动不一，一个高品质制剂应在各种体内环境下皆有释放。出现参差不齐现象时，建议继续进行处方筛选与优化，直至达到较为满意结果。 问题(3):请详阅本人撰写的―溶出度系列研究‖后即可知晓。 问题一百九十六: 我们拟开发一仿制药，共有3个规格，分别为5、10和20mg;现在国内进口的只能买到10mg的，请问:我们如何报三个规格，溶出曲线对比研究只做与10mg的对比，由此确定10mg处方后，再来确定5和20mg(片重基本不变，只是主药相应地增加或减少)，这样可以吗, 放弃20mg的理由是什么呢,从市场来讲，真不愿意放弃啊～ 【建议】 您好～很高兴看到您的提问，这是一个非常好的―实战例子‖。建议:勿研发20mg。5mg规格的溶出曲线可参照10mg，并可申请豁免5mg的生物等效性试验。 如欲仿制20mg规格，建议购买来国外上市产品，与国内已进口的10mg规格进行体外多条溶出 81 曲线比较，以探明原研品的该两规格处方工艺是否一致后再行研发。 问题一百九十七: 最近在USP标准的溶出度项下发现均注明了滤器，其中一个是G4 glass filter,另一个是0.45um fiberglass filter。请问这两种与常用的滤膜有何区别,是否因为常规滤膜有吸附,哪有供应的,能否改用离心, 1.离心是否有再释放之嫌,在选择离心速度和离心时间上要如何加以注意, 2.若使用现在比较时髦的自动取样溶出仪可以吗,它似乎有循环功能，是否可以通过增加取样量来实现,不过过大的话，是否会增加循环时间而影响取样时间的准确性(30秒内), 3.美国药典所载的滤器国内有供货吗,方法学研究时应进行与USP方法的比较吧, 【建议】 你好～所提问题针对性强。美国药典诠释如下:为避免滤膜吸附干扰，应在最初进行溶出度研究时就选定某一品牌/规格的滤膜，验证好至吸附饱和的初滤液体积后，其后测定便皆采用该滤膜。这便是美国药典中登载滤膜型号的原因所在。而在我国、由于该点较难以实现，建议采用市场普遍通用的品牌滤膜进行试验，如发现吸附强烈、初滤液体积较大，干扰难以消除时，建议改为―勿过滤、离心取上清液测定‖方式。 (1) 离心没有再释放嫌疑，因取样位置处吸取到样品颗粒的情况属于―极小概率事件‖。 (2) 各种自动取样仪吸取样品液的原理、方式不一，不能一概而论，需进行验证方可知晓是否能排除干扰。 (3) 不知晓美国药典收载的滤器国内是否供货。采用国内普遍适用的滤膜即可，无需进行与USP方法的比较。 问题一百九十八: 我在研的一个1类药，主药易溶，在各ph条件下溶出度无明显区别，且在酸性条件下不稳定。处方初步筛选中，各个处方都能在15min内达到90%以上溶出，区别仅是5min、10min的溶出有所不同，15min后基本一致。 我想问: 1、从溶出来讲，我的几个处方是否都是合适的,或者还需要更复杂的统计分析, 2、如果我选择了一个处方来做优化、那么优化阶段的溶出是否可以采用15min的单点测定来比较,待确定处方，在中试阶段再做曲线，甚至是不同ph条件的研究, 3.07年cde上发了一篇《浅谈溶出度检查方法的建立》，述及― 尽管纯水被普遍用作溶出介质，但纯水并不是理想的溶出介质。但是，由于水廉价、易得，对于药物溶出速率与pH无关的制剂，水是适合的介质。‖ 我是否可以理解为，对于我们所研究的药物，水是合适的。然后，筛选阶段可以仅用水来比较不同的处方(因为不同的ph下，各处方的溶出好坏趋势应该大体是一致的)，在质量研究阶段对中试样品进行比较系统的研究，根据结果制定标准,以上问题，大有―小白‖和偷懒 嫌疑，但是，既然想了，不问不快，忘谢老师见谅～另有一个问题:对酸不稳定的药物，即便尽快进样，改变流动相加快主药出峰，但是6各样品做完，1h还是要的，问题是到第六个样品，降解都会导致rsd增大到不能接受了，这样的情况，还有什么好方法呢, 【建议】 你好～又是一个非常好的实战例。 1、 从溶出来讲，您的这几个处方皆较为合适。无需再进行复杂的统计分析。 2、 中试阶段样品，依然要做到在各pH值溶出介质中15分钟85%以上溶出量。 82 3、 对于样品的体外溶出度评价，均建议进行多介质研究。 4、 工作中提倡―事半功倍‖、绝不建议研发人员进行墨守成规的―事倍功半之举‖，这亦是不断培养自身专业素养、提高专业水准的正途。因为―没有思考、就不可能有升华……‖ 5、 降解速度较快、无法实现同时测定的样品，建议逐一测定，虽显得有些笨拙、但亦是无奈 之举、不得已为之。 问题一百九十九: 我对4种溶出介质中溶出曲线比较有些疑惑，希望得到您的指点，前面也有网友问到过，但我还是有些不懂。问题如下: 1、在4种介质中的溶出曲线比较应该是要做4个介质中的溶出方法学的吧，是必须都要做的嘛, 2、如果药物是难容性的，在水、ph1.2、ph4.5中很难容，在做方法学回收率和溶出对照液配制的时候很难使得原料/对照品能完全溶解，那如果在配制时加入能使之溶解的ph6.8缓冲溶液，使其充分溶解，但控制加入的ph6.8的缓冲溶液最终量小于2%(您前面回答别的网友时，对加入乙醇以溶解药物，然后最终控制乙醇的量占溶液体积的2%以内的建议)，不知这种方法是否可行, 【建议】 关于四种溶出介质中测定方法的方法学验证，建议皆予以进行。提醒一点的是:溶液稳定性研究、千万不可忽略。第二点提出的方法可行，本人赞同。 问题二百: 最近在做一肠溶胶囊的仿制药，对其释放度的测定方法有几个疑问，期望您予以解答。此品种我查到有国内的新药转正和USP32两个标准，其方法分别简述如下: (1)国内标准:转篮法，150转，在pH1.2酸溶液中进行耐酸试验1h后，弃去酸溶出液，加入预先配好的pH6.8缓冲液900ml进行试验。 (2)USP32标准:桨法，75转，在500ml 0.1mol/L盐酸溶液中进行耐酸试验1h后，因测定需要取出25ml酸溶液，然后加入425ml预先配好的溶液制成900ml pH6.8缓冲液(含0.5%十二烷基硫酸钠)。 用市售制剂(原研厂在国内的合资企业生产)进行试验，采用USP32标准中的释放条件得到的释放速度(15min,>85%)要明显快于采用国内标准的释放条件的(30min,>85%)。因此，有问题如下: 1、在USP32标准中，加入425ml溶液时应该有一―外力‖作用，这是否合适, 2、您的溶出度指导原则中有―关于搅拌速度??????不推荐采用100转甚至更高的转速‖，则转篮法150转的释放条件是否可用, 3、据我理解，在耐酸阶段的搅拌条件应模拟服药人群的最大胃肠蠕动强度，则桨法75转是否能代表成年男子的胃肠蠕动强度呢, 【建议】 (1) 该外力可忽略，没必要如此小心，只要延杯壁缓慢倒入即可。 (2) 转篮法/150转，不科学，值得商榷与更改。 (3) 确如您所言，酸中试验应尽可能采用高强度，但由于该参数不便，导致其后在pH6.8缓冲液中的试验条件被放宽，故不可取～ (4) 另:肠溶衣在酸中几乎没有―包不住‖的;肠溶制剂的核心是在pH5.0-6.0间的释放。 83 问题二百零一: 先讲一下事情的始末，我们单位做一仿制制剂，其中原研厂的只有胶囊一种剂型，在仿制的时候除了胶囊外还增加了片，时间上是胶囊在前片剂在后，在做临床的时候，片的参照是用的我们自己的胶囊，后来补做了自制胶囊与原研厂的胶囊的生物等效试验。问题是:现在想进行片剂的溶出曲线研究，在参比制剂的选择上是否只拿原研厂的同规格的胶囊来对比就可以了，而不用拿我们自己的胶囊来做对比,另外生物等效试验，自制的片与自制的胶囊是等效的，自制胶囊与原研厂的胶囊也是等效的，由此可以得出我们的片与原研厂的胶囊也是等效的么, 【建议】 又是一个非常好的实战例子。由于仿制片剂在进行生物等效性试验时，原则上应采用原研厂胶囊剂作为参比制剂，故其体外溶出曲线亦应与原研厂胶囊剂进行比对。关于A与B生物等效、B与C生物等效，从而推导出A与C生物等效的概念，应是成立的吧～ 问题二百零二: 在释放度测定中，我看到有很多人不对介质进行脱气，脱气与否对结果影响大吗,还是因品种、因介质而异,常用的脱气方法有哪几种,请指教, 【建议】 脱气与否对大部分药品影响很小，故建议先不进行，可视情况再增加―脱气溶出介质的试验‖。脱气对溶出测定结果有影响的是一些个别品种，与溶出介质无关。至于常用脱气法，建议像过滤流动相那样，抽滤一遍，即可。 问题二百零三: 目前我在做一个极难溶的药物，依据国外专利处方工艺和EMEA的文件，自认为片子所有条件均已国外上市无差异。但是查阅文献的结果显示，该药品使用的是流通池法检测溶出，在这个帖子里您曾提到过可以用2法进行改装后检测，请问如何进行改装呢, 【建议】 之前提到过的―采用改装的二法‖，主要是针对栓剂。如原方法为流通池法、本人认为是无法采用―改装二法‖替代的。 问题二百零四: 这个周做了三批自制片剂与一批原研厂的胶囊的溶出曲线对比试验，第一个取样时间点为5分钟，发现此时的溶出度片剂的比胶囊的大一些，片的在九十以上，胶囊的却不到七十，但是在十分钟的时候两者的差异就很小了，十五分钟时两者基本上就都溶出来了。认为胶囊初始溶出的较片剂少是由于囊壳影响的缘故，这样的话比较两者的溶出曲线是否只是比较十五分钟以后的溶出度都大于85%即可,然后认为两者体外溶出是一致的, 【建议】 诚如您所言。祝研发顺利～ 问题二百零五: 在学习本帖前面内容的时候看到您对某个问题有如下回答:―只要在某一溶出介质中，参比制剂与仿制制剂15分钟时溶出量均大于85%，就可断定两者体外溶出行为在该介质中相似，没必 84 要再采用f2因子予以评价，因为两者皆已不受胃排空时间的影响。‖因此有一个问题:肠溶制剂是否能按―15分钟溶出量均大于85%来判断仿制制剂与参比制剂溶出相似‖,还是只能用f2因子予以评价, 【建议】 肠溶制剂依然可按照上述标准予以评价。 问题二百零六: 最近做一个难溶药物的片剂，原研资料溶出方法为pH4.5的PBS，1000ml，75rpm。桨法。此药物在PH3-5的溶解度最大，在酸性和水中几乎不溶。我们做的片剂与原研制剂进行了溶出度对比，pH4.5PBS中一致。在PH6.8PBS、pH1HCL和水中溶出度均未超过30%。四种介质的溶出行为基本和对照制剂一致，但由于在上面三种介质中未达到溶出平台，是否必须要做加入表面活性剂的水中的溶出曲线比较,如果加入表面活性剂的水中的溶出曲线有显著性差异，是不是可以证明处方依旧存在明显差异,需要改进, 【建议】 当两制剂最终溶出量皆较少时(如像你所研制品种尚未达30%)，如直接进行比较，恐因数据小、导致彼此间即便有显著性差异的情况下亦会被错判成―一致‖，故建议逐步放宽溶出度试验参数，使参比制剂最终溶出量达85%后，再在该条件下测定仿制制剂，然后观测两者溶出曲线是否一致来确认最为理想的处方筛选与制剂工艺。希望你能进行以上研究。 问题二百零七: 我现在做一个分散片，已经进行到报产阶段，但是发现我们采用的篮法100转，900ML水为溶出介质的方法出现颗粒堆积现象，现在考虑改成桨法75转来解决这个问题，是否可行～ 【建议】 申报的不同阶段，只要有根有据、合情合理，对于质量标准进行更改与完善，是完全可以的，这也是国家新药审评中心提倡的。因为随着对该产品认知的不断深入，质量标准本身就是一个不断完善与成熟的过程。 问题二百零八: 我在做一个胶囊的仿制药溶出比较研究的时候遇到一个问题，希望得到您的指点。在做不同溶出介质中溶出比较研究的方法学时，在ph6.8磷酸盐缓冲液中进行波长扫描，发现最大吸收跟药典上的相差了6个nm(药典是用0.1mol的盐酸做溶出介质)，远超过了正负2个nm的允许范围，空白溶剂没有吸收，也排除了仪器自身问题，这种情况下，选用检测波长时，是按药典的做，还是按我们扫描出来的最大波长做呢, 【建议】 该情况下选用即时测定时扫描出来的最大波长进行检测。药典中的波长与其不一致，是因溶剂不同所致。 问题二百零九: 难溶性原料药的粒径会影响溶出度，但是这个原料药的粒径限度要怎么制定呢,―不同粒径分布‖指的是不同筛网下的原料药的粒径吗,还有就是制成制剂中间体这点不太明白。还希望得到 85 老师更详细的指导建议～ 【建议】 用不同粒径分布的原料药直接进行溶出曲线的测定，然后将这些不同粒径的原料药制成制剂中间体后再进行溶出曲线的测定，根据以上结果综合确定出―原料药的粒径分布‖。―不同粒径分布‖是指用粒度分布仪测得结果，而非是采用筛网筛分所得的粗略结果。制剂中间体，是指―不同粒径分布‖的原料药粉末经相同制剂工艺、或不同制剂工艺后，观测其溶出行为改善(单纯)原料药溶出行为的程度，从而更好地评估处方与制剂工艺的优劣。 问题二百一十: 要想真正提高仿制药的质量，必须让药检所进行溶出度曲线复核，溶出度曲线造假太容易。 【建议】 诚如您所言、该点尤为重要;更为重要的是:国家制订标准溶出曲线库等一系列事宜。期待着我国技术法规走向成熟、臻于完美的那一天早日到来～愿大家共勉～ 问题二百一十一: 我们准备对某个口服产品报增加规格的补充申请，这个产品是个很老的产品，国内上市几十年了，在申报材料中需要做四条溶出曲线对比吗,可以只按中国药典方法做溶出检验吗, 【建议】 按目前的技术要求肯定是需要的。建议您还是进行多条溶出曲线对比研究，以免报到国家药审中心带来不必要的发补。 问题二百一十二: 最近在做一个小规格的片剂，在不同溶出介质中进行与参比制剂的溶出曲线对比，发现自制制剂比参比制剂溶出的快，其中在三种溶出介质中两者在15分钟的溶出度均大于85%，在一种溶出介质中自制制剂15分钟溶出度大于85%，参比制剂小于85%，由此是否可以得出自制制剂与参比制剂不一致但是优于参比制剂, 【建议】 仿制制剂溶出曲线快于参比制剂，并不能说明质量优于参比制剂，也许可能会出现生物利用度高于参比制剂，超出规定的高限，故仿制制剂原则还是尽可能与参比制剂一致为佳。 问题二百一十三: 最近在做一个小规格的水难溶性药物制剂(复方激素制剂)，在进行溶出介质筛选中发现从pH1.0到6.8都不溶解。后采用在水中加入一定浓度表面活性剂吐温80，15分钟的溶出度可大于85%。提出的问题为:品种为普通口服片剂，还需在pH1.0到6.8介质中加入表面活性剂后与市售曲线 一一进行相似因子比较吗, 【建议】 仿制药研发思路，是首先取市售品，对其进行―剖析‖(剖析过程请详见本人撰写的―溶出度研究系列文章‖)。如市售品在规定时间内溶出量很小、无法进行比较时，应予以适当放宽溶出度试验条件，但放宽的极端参数为:桨板法/100转、加浓度为3.0%的表面活性剂。 86 问题二百一十四: 做一个颗粒剂，主药易溶于水，这样用做溶出度试验吗, 【建议】 仍建议进行溶出度研究:对于易溶于水药物的颗粒剂，应在各溶出介质中、在桨板法/50转条件下，15分钟均达85%溶出量。如具备此条件，则可在质量标准中不拟定溶出度检查项;若有介质未满足，则应在质量标准中拟定溶出度检查、并制订该介质。 问题二百一十五: 1、沉降篮问题 05药典规定如片或胶囊浮于液面，应装入沉降篮内。而10药典规定当品种项下规定需使用沉降篮时使用。这个变化是质的变化啊。我现在做一个胶囊，浆法，浮于液面，标准上没有说使用沉降篮，这个应该怎么做, 2、中药的溶出问题 因为特别长时间没有做过中药了，现在又要重操旧业，中药仿制是不是要做溶出曲线拟合,如果做的话，比如测定几个含量的品种，是用一个含量考察还是几个含量都要考察, 3、我现在做的几个品种的原研样品的溶出曲线较日本公布的溶出曲线，在几种介质里都快，根据老师的经验，我的问题出在哪里,是不是水的原因，我用的是我厂的纯化水，我同学说他那里做的溶出用蒸馏水和娃哈哈纯净水做的溶出更是相差好多倍，请问我们应该用什么水, 4、用比如ph4.5的乙酸盐，欧洲药典和中国药典的配置相差很大(6倍)，用哪个比较好, 5、有一个品种，以介质为空白校正紫外，做辅料干扰试验，如果辅料用容量瓶超声溶解，结果测定就没有干扰，如果把辅料放溶出杯里做溶出方法测定，辅料有10%的干扰，多次试验皆是这样，请问这个原因何在, 6、再提漏槽条件，漏槽条件是测定原料在溶出介质的溶解度，但是溶出是用制剂做的，因为制剂本身可能有增溶作用，使得制剂在介质中成分的溶出比原料的高。这样原料做出的漏槽条件有什么意义，是不是用制剂做更合理一些, 【建议】 你好～近来出差在外、回复延宕，还请谅解。很高兴看到你的问题，逐一答复如下: 1、沉降篮问题 05药典规定如片或胶囊浮于液面，应装入沉降篮内。而10药典规定当品种项下规定需使用沉降篮时使用。这个变化是质的变化啊。我现在做一个胶囊，浆法，浮于液面，标准上没有说使用沉降篮，这个应该怎么做, 【答复】 如该质量标准执行2005年版、则可加沉降蓝;如该品种执行2010年版，则不可以加沉降蓝。 2、中药溶出问题 因为特别长时间没有做过中药了，现在又要重操旧业，中药仿制是不是要做溶出曲线拟合,如果做的话，比如测定几个含量的品种，是用一个含量考察还是几个含量都要考察, 【答复】 好像目前国家药品审评中心尚未有此规定，故建议先不进行。 3、我现在做的几个品种原研样品溶出曲线较日本公布的溶出曲线，在几种介质里都快，根据老师经验，我的问题出在哪里,是不是水的原因，我用的是我厂的纯化水，我同学说他那里做的溶出用蒸馏水和娃哈哈纯净水做的溶出更是相差好多倍，请问我们应该用什么水, 【答复】建议首先测定试验用的―水‖的―pH值‖，随后采用该水测定原研品和自制仿制品，如此便可消除系统误差。若结果表明两者差异显著，则是制剂工艺与处方筛选问题，进一步优化。 4、用比如pH 4.5的乙酸盐，欧洲药典和中国药典的配置相差很大(6倍)，用哪个比较好, 【答复】 首先根据原研厂国别，确定采用何国药典配制法，随后比较该介质与中国药典介质间 87 有无显著性差异。如有、采用彼国药典配制法;如无、采用我国药典配制法。 5、有一个品种，以介质为空白校正紫外，做辅料干扰试验，如果辅料用容量瓶超声溶解，结果测定就没有干扰，如果把辅料放溶出杯里做溶出方法测定，辅料有10%的干扰，多次试验皆是这样，请问这个原因何在, 【答复】 外力不一致，导致辅料在介质中溶解的物质不一致，故干扰不一致。此种情况，采用HPLC法测定。 6、再提漏槽条件，漏槽条件是测定原料在溶出介质的溶解度，但是溶出是用制剂做的，因为制剂本身可能有增溶作用，使得制剂在介质中成分的溶出比原料的高。这样原料做出的漏槽条件有什么意义，是不是用制剂做更合理一些。 【答复】 测定原料药在各pH值溶出介质中的溶解度至关重要～测定后即可。无需再用漏槽条件理念去推算所采用的溶出介质中应加入何浓度表面活性剂。 问题二百一十六: 现在遇到点小问题还望你能够抽出时间，指点一下: 1、前面也看到网友提出片剂在溶出杯混悬状态，做溶出曲线时取样会取走部分。(一品种采用滴定法测的含量，取的样自然较多(每次近100ml)，这样严重影响了接下来的溶出度测定，应该如何进行呢,) 2、改剂型，如已获得参比制剂(胶囊)，我做片剂时，这片剂和胶囊溶出曲线上如何要求, 3、见到日本的一些制剂溶出曲线，很多都是做到6小时，在我们遇到速释制剂在难溶的介质中，优先考虑放宽溶出条件呢还是延长时间至6小时, 【建议】 高兴看到你的问题，逐一答复如下: (1) 若取样量过大，建议采用补液方式:补充同体积、同温度溶出介质。累积计算公式的Excel文档已给出。 (2) 现今改剂型请一定谨慎，若无绝对必要性，建议不要进行，否则药审中心会认为立题依据不足，毫无必要性。若更改确有必要性，本人认为可借鉴胶囊剂。 (3) 优先考虑做到6小时。因为在严格的溶出度试验条件下、一个缓慢的溶出/释放曲线更能揭示和剖析药品内在品质。 问题二百一十七: 我现在在做一个缓释片，包了肠溶衣释放的和进口品的一致，但是换了胃溶的包衣，释放比进口品的快，因为查到国外这个药的包衣没有说是肠溶的，所以想问一下，我这个缓释片能用肠溶性的包衣材料包衣吗,还是只能用胃溶性的包衣材料包衣, 【建议】 建议以体外溶出曲线一致为准，采用肠溶衣包衣。 问题二百一十八: 请问对于单面打孔的渗透泵或者缓释双层片，这种两面不对称的片子，在用浆法做体外溶出试验时其片面朝向对于溶出释放的影响如何处理,在做质量标准时，是否需要在标准中明确片子的朝向，这样是否不太好, 88 【建议】 片子朝向无法通过人工控制、应是随机行为，只是会在沉于杯底瞬间存在。关键是:样品是否在整个溶出过程中一直在悬浮、而没有沉于杯底。如出现此种情况，建议采用沉降蓝，使样品固定于杯底。 问题二百一十九: 我今日有幸接触一个一类新药的制剂研究，此化合物在多种介质中均难容，尝试过您的溶出度各号文件中提及的多种溶出介质，各pH盐酸，缓冲液，0.1%-1.0%SDS，模拟人工胃液肠液均难溶，最后得出0.1mol/L盐酸+0.8%tween-80可以作为其溶出介质，但是这是药典中没有采用过的溶出介质，我想请问谢老师，如果选用这样一个溶出介质，我需要什么材料支持它通过药审中心的审核呢,药典中有用tween-80的溶出介质例子，但是浓度都比较小，在0.1%左右，但是0.1mol/L盐酸+0.8%tween-80已经是尝试所有能用的办法了，老板只丢出话来，让我从制剂方面想办法，我真的已经不知道怎么办了，请谢老师帮帮我～ 【建议】 所提及的、未见过药典中有采用0.8%吐温-80 盐酸液作为溶出介质，想必是指中国药典吧。其实在日本橙皮书和美国FDA溶出曲线数据库中，采用该介质的品种很多，药审中心老师亦会认可的，请放心。加入表面活性剂的最高浓度可为3.0%，故0.8%浓度完全可接受，但需在申报的10号资料中有详尽的验证、推导过程。 问题二百二十: 对于原料药的溶出很感兴趣，请问:我在某些文献中看到，难溶性化合物有两个因素限制它的吸收，一个是溶解限制型吸收(solubility-limited absorption)，另一个是溶出限制型吸收(dissolution-limited absorption)。原料药CMC混悬给药和原料药用助溶剂溶解(分完全溶解和部分溶解两种情况)给药相比，后者对吸收的提高，到底是因为助溶剂改善了溶解度，还是助溶剂改善了溶出,我在文献中看到，化合物的溶解度实验一般要做24h(不同时间点采样，确定达到平衡)，但是药物在小肠的滞留时间只有3-4h，原料药的溶出是否也是一个很重要的因素,我不是学药剂的，对制剂知之甚少，最近碰到药剂方面的问题，忘谢老师不吝宝贵意见。 【建议】 原料药溶解度试验进行24小时的目的，是为测定饱和浓度，而非过程中的变化趋势，故无需测定不同时间点。 问题二百二十一: 有个问题请教您，在进行难溶性药物制剂(如环糊精包合物或固体分散体)的溶出度试验时，需要筛选溶出介质，筛选溶出介质的前提是需符合漏槽条件，如果以原料在纯水中的溶解度来试验，以水为介质，肯定是满足不了漏槽条件，但在处方筛选过程中，我们又希望以水为溶出介质来评价处方，想问，我们在8号资料里，可否选用水作为溶出筛选介质，而质量研究中又选定其它介质,另外，部分难溶性药物处方的溶出试验表明，这种难溶性药物制剂在水中的溶出量却大大超过了原料在水中的溶解度，个人认为可能是难溶性药物制剂中的辅料分散到介质水中，可使药物形成过饱和溶液。基于此，我想问，在进行这类药物的漏槽条件试验时，可否不在纯水中而在含有辅料的水溶液中进行饱和溶解度试验, 89 【建议】 你好～关于―漏槽条件‖的理解与应用，您有所误读了，还请查看该贴中之前的回答。―处方筛选与制剂工艺研究‖、以及―质量标准研究与制订‖，皆需进行多介质，而非1-2个介质。 问题二百二十二: 缓释片进行释放度试验中发现3个杯中样品在2小时后发生崩碎现象，六个杯中的数据虽然都在限度内，但极差较大。想请问谢老师，这种崩碎现象是否正常,其次数据在限度内的情况下，对六个杯释放度的数据的偏差有没有要求, 【建议】 本人认为这种―50%样品出现崩碎现象‖不正常。如进行普通检测、由于没有精密度要求，尚可;但若是进行申报，研究资料中要求罗列出具体数据与标准差，就不符合规定了，样品如此不均一、说明制剂工艺和处方仍有待完善。 问题二百二十三: 我们现在在做一个仿制片剂的溶出曲线，原研片剂标准规定30min溶出75%即可，测定原研溶出发现，原研在水、0.1mol/L盐酸、PH=4缓冲液、PH=6.8缓冲液中，15min溶出均达90以上，按原则，15min溶出超过85%，则无需进行溶出曲线比较，只需仿制品15min溶出超过85%即可。但是FDA网站上却规定，此片剂溶出曲线的取样点为10、20、30、45min。那么仿制此片剂，溶出是否只需比较15min的溶出，还是按照FDA的取样点比较溶出曲线, 【建议】 确实存在你提出的情形:FDA溶出曲线数据库与取原研品实测数据有些相悖。本人建议:以取原研品实测数据为准。猜测:FDA在审评该仿制药时，出于―填写‖该数据库的需要，直接撷取了申报资料中溶出曲线检测点而已。 问题二百二十四: 最近在做一仿制药溶出曲线，在药典规定的PH7.5介质中与原研药15分钟就达到90%，曲线拟合度很好，但在PH1介质中与原研药溶出都很低，两者均为60分钟才30%，与原研药的f2值大于50%，这种情况下我需要改变条件提高原研药的溶出度再与其对比吗, 【建议】 建议放宽溶出度试验参数，首先使参比制剂最终溶出量达85%左右，再在同条件下测定仿制制剂。因为当两者溶出量均较低时，即便彼此间溶出行为有差异、但由于没有一定的―幅度或落差‖，使得无法辨认知晓。 问题二百二十五: 按照您所说，我试验了增加十二烷基硫酸钠，加量增加到2.5%，但仍然没有效果，后改用吐温80，仍然无效，请问，我是否可以给原数据乘以相应系数，使之达到85%，再比较之。盼复～ 【建议】 鉴于试验结果，建议进行剂量倾泻(dose dumping)试验:遴选出一最具区分力介质，其中分别加入0%、5%、20%和40%乙醇，测定两制剂溶出曲线，观测彼此吻合度。试验后请告 90 知结果…… 问题二百二十六: 我现在在做一个仿制药，自研药品和上市药在PH1.2溶出介质中溶出较低，达不到85%，约为40%左右，也加了表面活性剂，效果也不理想，我看到您以前的讲课资料，其中有一条是这样写的:参比制剂平均溶出率在规定时间内达不到50%时，对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率1/2所对应的时间点，两者平均溶出率的差在?9%范围内;或F2因子大于53。如果我按这一条来判断是否相似行吗,还是必须重新做,或者倾斜实验,另外，谢老师，由于我的样品不溶于水和酸性环境，在做水、PH1.2、PH4.5时标准品都不溶，做水介质时我现将标准品用氨水溶解，再用水稀释到相应浓度作为对照，可再做其他两种偏酸性的介质时，一开始也用稀氨水助溶，再用介质稀释问题出来了，标准品会从介质中析出，请问谢老师，我做这两种介质中的溶出曲线时能用做水介质时的标准溶液作对照吗,我可不可以这样理解:仿制制剂和参比制剂都用同样的对照溶液，这样即使有误差也是同样的误差，我们比的是相似性和趋势，好像影响不是很大呀，盼您回复，祝工作愉快～ 【建议】 你好～问题已阅。 (1) 该判断标准是遵循《日本口服固体制剂仿制药生物等效性试验指导原则》中溶出度试验部分。本人早已将该系列指导原则翻译完毕并呈交给药审中心，现今已作为中心内部评审资料用，故可放心使用。 (2) 倾泻试验【dose-dumping test、通常采用极大转速100-200转或溶出介质中加入0%-40%乙醇量，以证明仿制制剂能像原研制剂那样―收放自如‖～】亦属体外研究的一部分，但建议该部分内容不要与一般剖析内容放在一起，最好在申报资料中分别罗列。 (3) 难溶性原料药可采用乙醇或甲醇浓配后，再用各自溶出介质稀释办法。 (4) 还请详尽阅读―该提问汇总贴以上内容‖和《溶出度研究系列文章》，―工欲善其事、必先利其器‖。 问题二百二十七: 我在做一个24小时释放的缓释制剂，原料药在水中溶解度为3ug/ml，在0.1mol/L盐酸中溶解度为1.2ug/ml，在pH4.5缓冲液中溶解度为1.3ug/ml，在pH6.8磷酸缓冲液中溶解度为68ug/ml，pH7.4磷酸缓冲液中溶解度为257ug/ml。在进行溶出度比较时，在pH6.8和7.4以及水的三种条件下，自制品和原研品拟合较好，f2大于70，但在pH1.2和4.5两种酸性条件下原研品和自制品都发生了分解(分子中有两个酰胺键)，HPLC显示杂质峰超过了主峰。请问这两种条件下如何比较溶出曲线。请谢老师指明方向～ 【建议】 对于主成分在某溶出介质中不稳定情况，仍然建议研究测定。可采取如下几种方式: (1) 迅即测定。即HPLC仪所有前期工作完毕后(对照品皆已测定完毕)，再开始测定样品。 (2) 如降解仍十分迅速，建议逐一样品试验、立即进样测定。 (3) 如仍未果，探明定向降解产物后，研究出该产物与主成分间质量转换因子，再行测定。 (4) 或测定溶出杯中主成分残留量，从而推算出主成分已释放量。 问题二百二十八: 如果原研药品(主药难溶于水)在10min左右溶出达到80%以上，15min达到100%，对 91 于这种溶出较快的药物，我们在进行溶出曲线对比时，如何选择取样时间点，如果与市售溶出曲线一致且在15min内溶出达到100%，是否可以不将溶出度订入质量标准。 【建议】 测定时间点选择5、10、15、20分钟即可，因为15至20分钟已出现平台期。质量标准中不拟定溶出度检查项的条件是该药物可豁免BE试验，故请参阅―可豁免BE试验药物的条件‖。 问题二百二十九: 在做仿制品种时，如果FDA有推荐溶出度条件，我是否还需要进行溶出条件的选择，如推荐介质是1%十二烷基硫酸钠，还要进行十二烷基硫酸钠浓度的选择吗,如:0.5%。如果需要，我是否应该用上市的对照样品, 【建议】 你好～这是一个非常好的问题，之前亦有同仁来询问过。美国FDA公布的溶出度曲线数据库，是研发企业采用申报样品测得，但其后的上市样品有可能因生产规模的放大，在处方和工艺上有所调整与完善，溶出度试验条件出现一定的改变(曾有不一致情况发生)，故还是建议购买来原研厂家上市样品进行测定后综合评判。同时，为保证其后进行的生物等效性试验尽可能成功，亦应对参比制剂进行深入剖析后，再行自身仿制品的研发。所增加的试验工作量，请参照本人撰写的文章进行，完全可做到事半功倍，故值得～ 问题二百三十: 目前手里有一仿制胶囊品种，该药属于BCS 1类，在做溶出曲线对比的时候，原研药在不同介质中包括PH1.2,4.5,6.8,水中篮法转速100rpm时，15min都能达85%以上，在此条件下仿制药也能达85%以上是不是就可以认定两者是相似的了，还需不需要进行其他转速下的比较如50rpm,因为原研在低转速条件下在PH1.2,4.5,6.8溶出介质中15min不到85%，而仿制药却能达到，相差十多个百分点，这样的结果需不需要再调整处方使其曲线相似呢, 【建议】 转篮法/100转区分力不强，故两者间差距无法体现;而50转时，发现自身复方制剂较参比制剂溶出快，按照严格意义来讲，不可以～仍需继续进行处方筛选与制剂工艺研究，使仿制制剂慢下来，直至与参比制剂一致。 问题二百三十一: 现在在做个3类仿制药，测定上市样品与自制样品的溶出度，溶出介质是PH 4.0醋酸盐的的缓冲溶液，45min的测定结果是:上市样品20%左右，自制样品的溶出在50%左右。理论上上市样品在45min的溶出应在85%以上，现在的问题是上市样品的溶出很小, 【建议】 您所阐述的观点―理论上上市样品在45min溶出量应在85%以上‖是不正确的。如何采用溶出度手段，循序渐进、抽丝剥茧地剖析原研制剂，请详见―相关资源上传贴‖中本人撰写的溶出度研究系列文章，阅后便可知晓。 问题二百三十二: 我们一个1类新药申报临床补充通知，关于溶出提了如下建议溶出度:请在后接研究中继续考 92 察溶出方法对产品质量的区分能力，并结合人体药代数据确定适宜的方法和限度。这句话非常官方，请问cde到底是何具体要求,是否规定以后所有样品都要用不同溶出介质作溶出曲线,我们样品ph依赖性很强，很难达到不同溶出介质都适用。今后稳定性某些特俗点如6月加速，12月长期是否都需要做溶出曲线, 【建议】 本人理解与建议如下: (1) 无论几类申报、皆应进行全面的体外溶出度研究，即多溶出介质测定。 (2) 进行了多溶出介质研究后，自然就会知晓何介质对于处方筛选与制剂工艺优劣的区分性，从而便可回答药审中心老师的问题:在后续研究中考察溶出方法对产品质量的区分力，并结合人体药代数据确定适宜的质量标准溶出度方法与限度。 (3) 对于pH值依赖性很强的新药，虽然没有参比制剂，可天马行空，但针对不同pH值的溶出曲线行为，应有针对性地指导制剂研发来改善溶出行为。因为、若在某pH值溶出介质中溶出行为很差，就有可能昭示:该药物在此类人体体内环境下、生物利用度较差的情况发生。 (4) 14号资料稳定性考核试验中，若能在最后时间点进行多条溶出曲线的测定、观测是否与0天有偏离，既可谓完美、又可谓必要:因为那些通常考核指标皆为表面参数，唯有溶出曲线的测定才能深层次揭示内在品质是否有变化(日本新药申报就有此项要求)。 问题二百三十三: 目前有一个分散片报生产项目，溶出方法存在如下问题:在申报临床阶段我们采用篮法100转，900mL水。但是在报产阶段发现采用此方法出现总有一片溶出低于限度的情况。我们考虑更换为桨法50转，900mL水。通过试验我们发现，由于溶出仪(zrs-8C)只采用了固定的一台，但是溶出杯可能采用了不同型号溶出仪所使用的杯子，导致的篮法有一片偏低的情况，采用桨法就不会出现偏低的情况，具体情况为6杯液面不一致性。1、2、4、5略低、3、6略高。(溶出杯的直径都在规定的范围之内，但是内径稍长的，液面低，篮法搅动力不够，药物堆积明显，溶出较低;内径稍短的，液面高，篮法搅动力稍好，药物堆积少，溶出较高;桨法试验中不会因为溶出杯内径不同导致结果出现偏移。) 我的问题如下:1、针对溶出仪的使用，要求溶出杯内径102?4mm，高度168?8mm(05版药典)，高度185?25mm(10版药典)，关于溶出杯，我们已经符合要求，但是否要求指定型号的溶出仪必须采用配套的溶出杯,2、关于篮法100转与桨法50转，两者之间在溶出介质和体积相同的情况下是可以互相等同使用吗,3、如果我现在修订溶出质量标准，将篮法改成桨法，那么可以用试验的现象作为论据修订吗,即液面高低不同篮法有差别桨法无差别，测定结果稳定。4、针对肠溶缓控释制剂的对比研究，我们的对比溶出介质如何选择,被仿制的原研药物采用两种介质作为溶出质量标准，那我们所采用的对比溶出介质还是选择pH1-8的单一溶出介质吗, 【建议】 你好～所提问题非常好，请允许我逐一阐述: (1) ―是否要求指定型号的溶出仪必须采用配套的溶出杯,‖问题可归结为:是否每个桨杆与每个溶出杯应配套、且放置于所使用溶出仪的指定位置。这也正是美国药典会坚持采用校正片校正仪器的初衷 —— 该校正宗旨并非针对仪器硬件设施参数(仪器厂家皆可自我进行校正)，而是针对以上的―三者配置‖是否更加科学、合理。因为溶出杯基本皆为玻璃制，目前的制造工艺、常会出现由于玻璃杯厚度的不一，尚无法保证杯内底部的―完美半球形‖，从而导致试验时形成―乱流‖，对样品溶出行为造成误判(故若通不过仪器校正、并非调节硬件参数，而是更换溶出 93 杯、直至―配套‖)。综上所述、目前最为严谨的操作方式是:溶出仪厂商在出厂时就对映编号，从而避免以上误差的出现，试验时亦如此。 (2) 关于―篮法/100转‖等同于―桨法/50转‖的看法，本人之前亦如此理解。直至去年查阅文献与请教导师，方知此处为―手民误植‖:我国当初引入时、将英文原版误翻，应为:桨板法/50转?转篮法/100转(样品至于篮外、即置于杯底)。本人已通过实验验证。故建议你若更改，还是通过实验数据来验证。 (3) 质量标准本身就是一个不断完善的过程。相信，现今的药审中心老师亦会秉承该理念，科学、理性地予以评审，但前提是申报资料中一定要详尽阐述更改理由与结果。对于―更改‖而言，更加说明申报人具有―艺高人胆大‖的能力～ (4) 肠溶缓控释制剂的对比研究，溶出介质选择依然如故，并仍是每个介质逐一比较。质量标准可参照既有标准，拟定为两个介质，其实就是将2条溶出曲线各截取一段予以合并而已。 问题二百三十四: 您好～请问:(1)如果在做溶出度曲线时，原研制剂和参比制剂两条曲线有相交，但是如果在对参比制剂溶出量40%、85%的时间点所对应的试验制剂溶出量进行比较时溶出量相差在15%以内，有这样的情况吗,如果有该怎么处理呢,这样也认为是相似吗,(2)上次看了日本橙皮书的网址，结果是日语的，请问谢老师有没有关于医药方面日语和中文或英文的对照方面的书籍介绍一下呢, 【建议】 你好～问题1中所述情况是允许的，即可判定为相似性。至于―医药方面日语和中文或英文的对照方面的书籍‖，本人目前尚未知晓，还请众位网友给予指教～ 问题二百三十五: 国内文献中关于阴道片或者阴道黏附片的溶释都是以浆法测定释放度的，而且实验室的条件也仅限于用一般的溶出仪来测定。看了你的溶出曲线的测定与比较，那我在以ph值为出发点的时候就是要用到你写的曲线比较法了是么,因为药物在PH5.0的PBS中是很容易溶解的，所以介质的体积是不是越小就越能符合体内的环境呢,另外我还有个问题:关于方法学的一系列试验中，对照品和供试品的浓度都是如何来确定呢, 【建议】 就本人所知:目前阴道片质量标准中尚未有采用溶出度试验装置来检测的;一般均只拟定―融变时限‖项目;但不排除在质量研究时采用溶出度试验装置予以剖析制剂内在质量的作法。你所述的药物如在pH5.0中溶解性甚好、其原研制剂与仿制制剂在15分钟的溶出量皆可达85%以上，就无需采用溶出曲线来评价了。只要不满足15分钟达85%条件，就需采用溶出曲线、计算f2因子予以评价。关于―对照品和供试品溶液浓度如何设定‖问题，由于测定一般皆为―外标一点法‖，故建议对照品溶液浓度设定为50%溶出量，可兼顾到整条溶出曲线的多点测定。测定方法如为HPLC法，样品液取出过滤后无需稀释直接进样即可;如为UV法，应满足吸收度在0.3~0.7间(根据目前的仪器性能完全可放宽至0.2~0.8间)，值得一提的是:为提高工作效率，完全可采用1mm、2mm或5mm吸收池予以测定，以达―事半功倍‖之效～ 问题二百三十六: 谢老师，您好。此前你在回答问题时曾提到―肠溶制剂的核心是在pH5.0-6.0间的释放‖，我按此进行实验时又遇到两个问题:(1)肠溶制剂在pH6.0缓冲液中的释放度是否也需要达到90% 94 以上，还是因品种不同而有所区别，只需要有适量的溶出即可,判断的具体依据是什么,(2)本品的主成分在pH6.0缓冲液中极不稳定，用缓冲液配制的对照溶液连续测定的吸光度值即不断减小，而溶出液因为制剂作用的影响未出现此种情况，应采取何种措施来保证获得对照溶液稳定的吸光度值呢,是要用其它溶剂配制然后用液相来测定吗, 【建议】 (1) 肠溶制剂在pH6.0缓冲液中的释放度不需要达90%以上，有一定量溶出即可，如30%~60%。(2) 对照品溶液配制后立即测定，误差即可忽略。 问题二百三十七: 向您请教两个问题: 1，在不同的释放介质中，如果通过实验或文献，可以认定在某一释放介质中达不到漏槽条件，是否可不对此介质进行溶出曲线的研究, 2，某制剂，进口质量标准采用了6.8的缓冲液+吐温的溶出介质，我们在研究的过程中发现，此介质在10分钟左右即能全部溶出，而不含吐温的6.8缓冲液溶出稍慢些，并且在我们的研究中也发现不含吐温的介质视乎对不同的制剂区分能力更大些，请问谢老师，我们采用何种介质比较好,不含吐温的介质也是达到漏槽条件的。 【建议】 你好～回复如下…… (1) 关于漏槽条件，请详见本贴中前面的回复。总之、―漏槽条件‖与溶出度研究无必然联系。 (2) 多介质溶出曲线的测定研究是必须的，与漏槽条件无关。 (3) 不含吐温的溶出介质区分力当然强。 (4) 还请详阅本人发表的―如何采用溶出曲线剖析固体制剂内在品质‖一文。阅后便可知晓。 问题二百三十八: 谢老师，我是丁香园会员yjf870，我也有一个问题想请教您。我现在在做一个仿制药，自研药品和上市药在PH1.2溶出介质中溶出较低，达不到85%，约为40%左右，也加了表面活性剂，效果也不理想，我看到您以前的讲课资料，其中有一条是这样写的:参比制剂平均溶出率在规定时间内达不到50%时，对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率1/2所对应的时间点，两者平均溶出率的差在?9%范围内;或F2因子大于53。如果我按这一条来判断是否相似行吗,还是必须重新做,或者倾斜实验,另外，谢老师，由于我的样品不溶于水和酸性环境，在做水、PH1.2、PH4.5时标准品都不溶，做水介质时我现将标准品用氨水溶解，再用水稀释到相应浓度作为对照，可再做其他两种偏酸性的介质时，一开始也用稀氨水助溶，再用介质稀释问题出来了，标准品会从介质中析出，请问谢老师，我做这两种介质中的溶出曲线时能用做水介质时的标准溶液作对照吗,我可不可以这样理解:仿制制剂和参比制剂都用同样的对照溶液，这样即使有误差也是同样的误差，我们比的是相似性和趋势，好像影响不是很大呀，盼您回复，祝工作愉快～ 【建议】 1) 该判断标准是遵循《日本口服固体制剂仿制药生物等效性试验指导原则》中溶出度试验部分。本人早已将该系列指导原则翻译完毕并呈交给药审中心，现今已作为中心内部评审资料用，故可放心使用。 (2) 倾泻试验【dose-dumping test、通常采用极大转速100-200转或溶出介质中加入0%-40%乙醇量，以证明仿制制剂能像原研制剂那样“收放自如”～】亦属体外研究的一部分， 95 但建议该部分内容不要与一般剖析内容放在一起，最好在申报资料中分别罗列。 (3) 难溶性原料药可采用乙醇或甲醇浓配后，再用各自溶出介质稀释办法。 (4) 还请详尽阅读“该提问汇总贴以上内容”和《溶出度研究系列文章》，“工欲善其事、必先利其器”。 (5) 祝试验成功、研发顺利～ 问题二百三十九: 我在做一个24小时释放的缓释制剂，原料药在水中溶解度为3ug/ml，在0.1mol/L盐酸中溶解度为1.2ug/ml，在pH4.5缓冲液中溶解度为1.3ug/ml，在pH6.8磷酸缓冲液中溶解度为68ug/ml，pH7.4磷酸缓冲液中溶解度为257ug/ml。 在进行溶出度比较时，在pH6.8和7.4以及水的三种条件下，自制品和原研品拟合较好，f2大于70，但在pH1.2和4.5两种酸性条件下原研品和自制品都发生了分解(分子中有两个酰胺键)，HPLC显示杂质峰超过了主峰。请问这两种条件下如何比较溶出曲线。请谢老师指明方向～谢谢，期待您的回复。 【建议】 对于主成分在某溶出介质中不稳定情况，仍然建议研究测定。可采取如下几种方式: (1) 迅即测定。即HPLC仪所有前期工作完毕后(对照品皆已测定完毕)，再开始测定样品。 (2) 如降解仍十分迅速，建议逐一样品试验、立即进样测定。 (3) 如仍未果，探明定向降解产物后，研究出该产物与主成分间质量转换因子，再行测定。 (4) 或测定溶出杯中主成分残留量，从而推算出主成分已释放量。 以上拙见望斟酌定夺～祝研发顺利～ 问题二百四十: 有个问题想向您请教，如果原研药品(主药难溶于水)在10min左右溶出达到80%以上，15min达到100%，对于这种溶出较快的药物，我们在进行溶出曲线对比时，如何选择取样时间点，如果与市售溶出曲线一致且在15min内溶出达到100%，是否可以不将溶出度订入质量标准。盼望老师您回复，祝好～ 【建议】 测定时间点选择5、10、15、20分钟即可，因为15至20分钟已出现平台期。 质量标准中不拟定溶出度检查项的条件是该药物可豁免BE试验，故请参阅“可豁免BE试验药物的条件”。 祝好～ 问题二百四十一: 有个问题请教。在做仿制品种时，如果FDA有推荐溶出度条件，我是否还需要进行溶出条件的选择，如推荐介质是1%十二烷基硫酸钠，还要进行十二烷基硫酸钠浓度的选择吗,如:0.5%。如果需要，我是否应该用上市的对照样品,希望得到您的帮助。谢谢。 【建议】 你好～这是一个非常好的问题，之前亦有同仁来询问过。 美国FDA公布的溶出度曲线数据库，是研发企业采用申报样品测得，但其后的上市样品有可能因生产规模的放大，在处方和工艺上有所调整与完善，溶出度试验条件出现一定的改变(曾有不一致情况发生)，故还是建议购买来原研厂家上市样品进行测定后综合评判。 96 同时，为保证其后进行的生物等效性试验尽可能成功，亦应对参比制剂进行深入剖析后，再行自身仿制品的研发。 所增加的试验工作量，请参照本人撰写的文章进行，完全可做到事半功倍，故值得～ 以上思路还望斟酌定夺„„ 问题二百四十二: 尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员ufohaw。 单位现在想仿制罗红霉素分散片、阿奇霉素分散片、阿奇霉素颗粒剂;这些品种都存在一个共同问题，就是味道特别苦。 想请教谢老师的是:这类品种是不是必须采用掩味技术,掩味技术是不是必须是粉末或者颗粒包衣，其他的如加矫味剂是否可以,或者包合技术，当然前提是能达到掩味的目的。 【建议】 据本人所知:关于矫味的处方有时甚至比解决体内生物利用度的处方还要具有含金量，如何使患者服用时带有亲近感、无厌恶感，是制剂攻关难题，该点亦是我国空白，值得深入研究。至于具体处方与工艺，本人不甚知晓，无法给你提供更多信息，抱歉～ 第2个问题请阅读完本人撰写的“溶出度系列文章”后，便可知晓。 祝研发顺利～ 问题二百四十三: 目前手里有一仿制胶囊品种，该药属于BCS 1类，在做溶出曲线对比的时候，原研药在不同介质中包括PH1.2,4.5,6.8,水中篮法转速100rpm时，15min都能达85%以上，在此条件下仿制药也能达85%以上是不是就可以认定两者是相似的了，还需不需要进行其他转速下的比较如50rpm,因为原研在低转速条件下在PH1.2,4.5,6.8溶出介质中15min不到85%，而仿制药却能达到，相差十多个百分点，这样的结果需不需要再调整处方使其曲线相似呢 【建议】 转篮法/100转区分力不强，故两者间差距无法体现;而50转时，发现自身复方制剂较参比制剂溶出快，按照严格意义来讲，不可以～仍需继续进行处方筛选与制剂工艺研究，使仿制制剂慢下来，直至与参比制剂一致。 祝研发顺利～ 问题二百四十四: 我现在在做个3类仿制药，测定上市样品与自制样品的溶出度，溶出介质是PH 4.0醋酸盐的的缓冲溶液，45min的测定结果是:上市样品20%左右，自制样品的溶出在50%左右。理论上上市样品在45min的溶出应在85%以上，现在的问题是上市样品的溶出很小,请您指教 【建议】 您所阐述的观点“理论上上市样品在45min溶出量应在85%以上”是不正确的。 如何采用溶出度手段，循序渐进、抽丝剥茧地剖析原研制剂，请详见“相关资源上传贴”中本人撰写的溶出度研究系列文章，阅后便可知晓。 问题二百四十五: 谢老师，您好，又要来向您请教了 我们一个1类新药申报临床补充通知，关于溶出提了如下建议 97 溶出度:请在后接研究中继续考察溶出方法对产品质量的区分能力，并结合人体药代数据确定适宜的方法和限度。 这句话非常官方，请问cde到底是何具体要求,是否规定以后所有样品都要用不同溶出介质作溶出曲线,我们样品ph依赖性很强，很难达到不同溶出介质都适用。今后稳定性某些特俗点如6月加速，12月长期是否都需要做溶出曲线, 【建议】 本人理解与建议如下: (1) 无论几类申报、皆应进行全面的体外溶出度研究，即多溶出介质测定。 (2) 进行了多溶出介质研究后，自然就会知晓何介质对于处方筛选与制剂工艺优劣的区分性，从而便可回答药审中心老师的问题:在后续研究中考察溶出方法对产品质量的区分力，并结合人体药代数据确定适宜的质量标准溶出度方法与限度。 (3) 对于pH值依赖性很强的新药，虽然没有参比制剂，可天马行空，但针对不同pH值的溶出曲线行为，应有针对性地指导制剂研发来改善溶出行为。因为、若在某pH值溶出介质中溶出行为很差，就有可能昭示:该药物在此类人体体内环境下、生物利用度较差的情况发生。 (4) 14号资料稳定性考核试验中，若能在最后时间点进行多条溶出曲线的测定、观测是否与0天有偏离，既可谓完美、又可谓必要:因为那些通常考核指标皆为表面参数，唯有溶出曲线的测定才能深层次揭示内在品质是否有变化(日本新药申报就有此项要求)。 以上拙见还望斟酌定夺～ 问题二百四十六: 谢老师，您好～ 目前有一个分散片报生产项目，溶出方法存在如下问题:在申报临床阶段我们采用篮法100转，900mL水。但是在报产阶段发现采用此方法出现总有一片溶出低于限度的情况。我们考虑更换为桨法50转，900mL水。通过试验我们发现，由于溶出仪(zrs-8C)只采用了固定的一台，但是溶出杯可能采用了不同型号溶出仪所使用的杯子，导致的篮法有一片偏低的情况，采用桨法就不会出现偏低的情况，具体情况为6杯液面不一致性。1、2、4、5略低、3、6略高。(溶出杯的直径都在规定的范围之内，但是内径稍长的，液面低，篮法搅动力不够，药物堆积明显，溶出较低;内径稍短的，液面高，篮法搅动力稍好，药物堆积少，溶出较高;桨法试验中不会因为溶出杯内径不同导致结果出现偏移。) 我的问题如下:1、针对溶出仪的使用，要求溶出杯内径102?4mm，高度168?8mm(05版药典)，高度185?25mm(10版药典)，关于溶出杯，我们已经符合要求，但是否要求指定型号的溶出仪必须采用配套的溶出杯,2、关于篮法100转与桨法50转，两者之间在溶出介质和体积相同的情况下是可以互相等同使用吗,3、如果我现在修订溶出质量标准，将篮法改成桨法，那么可以用试验的现象作为论据修订吗,即液面高低不同篮法有差别桨法无差别，测定结果稳定。谢谢您～ 【建议】 好～所提问题非常好，请允许我逐一阐述: (1) “是否要求指定型号的溶出仪必须采用配套的溶出杯,”问题可归结为:是否每个桨杆与每个溶出杯应配套、且放置于所使用溶出仪的指定位置。这也正是美国药典会坚持采用校正片校正仪器的初衷 —— 该校正宗旨并非针对仪器硬件设施参数(仪器厂家皆可自我进行校正)，而是针对以上的“三者配置”是否更加科学、合理。因为溶出杯基本皆为玻璃制，目前的制造工艺、常会出现由于玻璃杯厚度的不一，尚无法保证杯内底部的“完美半球形”，从而导致试验时形成“乱流”，对样品溶出行为造成误判(故若通不过仪器校正、并非调节硬件参数，而是更 98 换溶出杯、直至“配套”)。综上所述、目前最为严谨的操作方式是:溶出仪厂商在出厂时就对映编号，从而避免以上误差的出现，试验时亦如此。 (2) 关于“篮法/100转”等同于“桨法/50转”的看法，本人之前亦如此理解。直至去年查阅文献与请教导师，方知此处为“手民误植”:我国当初引入时、将英文原版误翻，应为:桨板法/50转?转篮法/100转(样品至于篮外、即置于杯底)。本人已通过实验验证。故建议你若更改，还是通过实验数据来验证。 (3) 质量标准本身就是一个不断完善的过程。相信，现今的药审中心老师亦会秉承该理念，科学、理性地予以评审，但前提是申报资料中一定要详尽阐述更改理由与结果。对于“更改”而言，更加说明申报人具有“艺高人胆大”的能力～ (4) 肠溶缓控释制剂的对比研究，溶出介质选择依然如故，并仍是每个介质逐一比较。质量标准可参照既有标准，拟定为两个介质，其实就是将2条溶出曲线各截取一段予以合并而已。 以上拙见望斟酌定夺„„ 问题二百四十七: 谢老师，您好。此前你在回答问题时曾提到“肠溶制剂的核心是在pH5.0-6.0间的释放”，我按此进行实验时又遇到两个问题: (1)肠溶制剂在pH6.0缓冲液中的释放度是否也需要达到90%以上，还是因品种不同而有所区别，只需要有适量的溶出即可,判断的具体依据是什么, (2)本品的主成分在pH6.0缓冲液中极不稳定，用缓冲液配制的对照溶液连续测定的吸光度值即不断减小，而溶出液因为制剂作用的影响未出现此种情况，应采取何种措施来保证获得对照溶液稳定的吸光度值呢,是要用其它溶剂配制然后用液相来测定吗, 【建议】 1) 肠溶制剂在pH6.0缓冲液中的释放度不需要达90%以上，有一定量溶出即可，如30%~60%。 (2) 对照品溶液配制后立即测定，误差即可忽略。 问题二百四十八: 尊敬的谢老师，我是丁香园的bushi89,想向您请教两个问题: 1，在不同的释放介质中，如果通过实验或文献，可以认定在某一释放介质中达不到漏槽条件，是否可不对此介质进行溶出曲线的研究, 2，某制剂，进口质量标准采用了6.8的缓冲液+吐温的溶出介质，我们在研究的过程中发现，此介质在10分钟左右即能全部溶出，而不含吐温的6.8缓冲液溶出稍慢些，并且在我们的研究中也发现不含吐温的介质视乎对不同的制剂区分能力更大些，请问谢老师，我们采用何种介质比较好,不含吐温的介质也是达到漏槽条件的。 【建议】 (1) 关于漏槽条件，请详见本贴中前面的回复。总之、“漏槽条件”与溶出度研究无必然联系。 (2) 多介质溶出曲线的测定研究是必须的，与漏槽条件无关。 (3) 不含吐温的溶出介质区分力当然强。 (4) 还请详阅本人发表的“如何采用溶出曲线剖析固体制剂内在品质”一文。阅后便可知晓。 祝研发顺利～ 问题二百四十九: 有个问题请教，一个缓释制剂(需要2，4，8，12，24小时取样)，水溶性很好，以水为溶出介质。在药检所用自动溶出仪检测，使用0.8um膜过滤以后，澄明度不好，再次用0.8um的膜 99 过滤，两次过滤吸收度相差60%，如2小时第一次过完0.8um的膜，吸收度0.110(释放比例在30%)，再次过0.8um的膜，吸收度0.070(释放比例在,,%)左右。而在我们实验室用普通溶出仪检测，用0.45um膜过滤一次，澄明度很好，吸收度0.085(释放比例在22%)，不知道为什么, 【建议】 (1) 有可能滤膜品牌不同、过滤性能不一所致，建议勿过滤、取样后直接离心、取上清液测定。 (2) 有可能自动取样装置内的管路有吸附所致，改为手动取样。 (3) 对澄清度有质疑的样品，强烈建议采用HPLC法测定，因浊光对UV法有影响、且难以界定。 以上三点注意后、应可解决～ 问题二百五十: 尊敬的谢老师，您好～又向您请教了。 1、我现在做的一个复方制剂，美国FDA溶出度数据库中收载有本品种，条件是药物A 0.1mol/L HCl溶液，药物B pH6.8缓冲液，而原研厂家的进口标准是A和B一个介质，pH6.8缓冲液+0.1%吐温，不知为什么两种条件不一致, 2、有一药物的参比制剂和自研产品在水中的6小时溶出度为93%和90%，但其在水中的漏漕实验的浓度只相当于制剂规格的1.1倍，没有达到漏槽条件所要求的3倍，请问谢老师，这样的溶出度曲线比较实验有意义吗, 【建议】 您好～第一个问题问得非常好，已有数个品种出现此现象。本人猜测原因可能如下: (1) FDA溶出度数据库一般由仿制药审评办公室生物等效性部负责推出，即大部分为审核仿制药时撷取的数据，故猜测该条件为仿制单位申报。 (2) 如FDA溶出度数据库为原研企业申报的，有可能该企业在其后的放大、规模化生产时，处方和工艺有所变更，难以达到最初申报要求，故降低标准、加入了少量吐温-80，但经验证不影响临床疗效、即生物利用度没有发生改变。 (3) 还有可能是原研企业进入中国市场时，故意将条件放宽，以使自身产品即便是从“南极运到北极”，亦可满足检验质量标准。呵呵„„ (4) 以上分析更应令我们深刻意识到:申报的10号质量研究资料中研究验证的逻辑性、渐进性与科学性十分重要。 (5) 综上所述，强烈建议您购买来原研制剂，采用溶出曲线、循序渐进般地予以“剖析与肢解”后，便可知晓。 关于第二个问题中的“漏槽条件”，本人已多次提到:与溶出度研究没有必然联系，它只是美国学者在开发溶出仪、确定溶出杯体积时，引入的折中、适合于当时大部分药物的一个理念。 以上拙见还望斟酌～祝研发顺利～ 上海药检所 谢沐风 2011-01-10 问题二百五十一: 尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员tangxianghua，又来向您请教了。 接着上面一个问题，可溶性颗粒溶出度方法学研究，我已将此颗粒进行溶出曲线试验，方法:桨法，转率:75转/分，溶媒:水，结果样品在5分钟已全部溶出。请问我还需要继续进行方法学研究吗,另外本颗粒制为一剂改品种，还需要与市面上的片剂、胶囊剂进行溶出曲线的对比研究吗,这又如何进行对比比研究,因片剂、胶囊剂通常情况下在5分钟内无法全部溶出。 【建议】 100 可溶性颗粒剂质量标准中肯定、也必须无溶出度检查项、仅进行溶化性试验即可。 仿制时，若进行溶出度研究，原研制剂应肯定可以在各种溶出介质中，在桨板法/50转条件下均达15min、85%以上溶出量，您的仿制制剂亦要求如此。 秉承以上理念，您申报研究时酌情考虑。 问题二百五十二: 您好，我想请教您一个问题，做溶出度检查的时候，我们在药典规定的那个点取样能代表整个片子的溶出情况吗,在溶液的不同高度浓度不是不一样的吗,为什么不把溶液搅匀再取样呢, 【建议】 你好～思考如此深入，颇有格物致知之感„„ 溶出杯中不同位置处的主成分浓度肯定有所不同，固定一点取样(现今为一圆面)便可消除测定时的系统误差，足矣了～ 问题二百五十三: 谢老师，您好～又来向您提问，经历十几个项目的溶出曲线的比较，向您提出关于pH1-8范围内不同pH值的溶出介质的选择上有没有较好的区分,日本和美国药典关于不同pH值的选择有所不同，比较中国、日本、美国药典中缓冲盐体系的配制方法也不尽相同，那么我们在选择不同pH值溶出介质时是否存在一定的随机性，选择即可还是有一定的规范，例如，pH值4.5、有磷酸缓冲、醋酸缓冲等等，那么选择上如何把握，谢谢您～ 【建议】 你好～这是一个非常好的问题，建议如下: (1) 根据原研品企业的国别，相应选择该国溶出介质配制法。 (2) 若要桥接至我国药典配制法，建议取原研品，分别采用该国配制法和我国药典配制法制得的溶出介质分别测定比较，若一致，可改为我国药典配制法，若不一致，酌情考虑。 问题二百五十四: 我又来请教问题了: 1)对于肠溶制剂，肯定要控制其在酸介质中的释放度，且有些药在酸中降解，这种情况下还有必要考察该药在酸介质中的溶出曲线吗, 2)有的品种用紫外分光光度法测溶出度时辅料有干扰，我打算用紫外双波长法来做，做好方法学部分，并与液相色谱法的检测结果进行对比，不知道这种情况审评中心是不是认可, 【建议】 (1) 若确实难以测定，可只测定一个点、120分钟，在该时间点测定溶出杯中剩余固体颗粒的含量，随后用标示量100%减去该含量，即是酸中释放量，规定不得过10%。 (2) 可以，日本橙皮书中有一部分品种就是采用该法，只要可排除辅料干扰。 祝研发顺利～ 问题二百五十五: 谢老师，您好～又来向您请教问题了。我们在近期的1-2年内研发了很多项目，我可以按溶出曲线对比的结果分成几类，和您探索申报的瓶颈和操作上的误区。第一类，pH1-8的四条溶出曲线一致，申报没有问题。第二类，pH1-8及不同浓度的表面活性剂中的溶出曲线有些一致，有些不一致，不一致的都是慢于对照制剂，那么我们重新处方筛选，重新研发后再申报。第三类，pH1-8及不同浓度的表面活性剂中的溶出曲线有些一致，有些不一致，不一致的有的慢于 101 对照制剂，有的快于对照制剂，那么我们该如何进行下去。我感觉应该继续研发，把慢于对照制剂的调上去，但是快的需要调下去吗,第四类，pH1-8及不同浓度的表面活性剂中的溶出曲线有些一致，有些不一致，不一致的都快于对照制剂，那么，我们还得必须将其调成慢的适合于对照制剂吗,此种不一致我们直接申报可以吗 【建议】 你好～如此条理清楚地将溶出曲线各种比较情况罗列出，可见你刻苦专研的精神。 仿制制剂与原研制剂进行溶出曲线比较时，如在某一介质中原研制剂最终时间点溶出量较小(小于50%)，此时即便两者溶出行为有差异，由于没有一定“落差”，亦无法正确判断两者溶出曲线是否一致。此时,则建议放宽溶出度试验参数(如逐一加大转速或逐一增加表面活性剂浓度)，使最终溶出度至少达50%以上或85%以上，在此条件下再行测定仿制制剂，进行比较应一致。 多条曲线比较结果，如有1条不一致，并不见得生物等效性试验就一定失败，此种情况日本要求生物等效性试验受试者根据不一致介质的pH值、有针对性选取;而我国目前尚无该要求，故建议为防止BE试验失败，可先进行6例预实验，根据结果酌情判断、如此便可进退自如了„„ 以上拙见请斟酌。祝好～ 问题二百五十六: 谢老师: 新年好～ 很高兴看到CDE网站开通“日本药品体外溶出试验信息库”，我们以后就有的放矢了。但我看后有个问题想请教一下谢老师，为什么数据库中《四条标准溶出曲线》都是用相同的溶出度试验条件“桨板法/50转、溶出介质中不添加表面活性剂”，即使有的样品最终溶出度没达不到85%以上(譬如芬布芬)。 【建议】 您好～十分喜悦看到您的提问。 CDE网站登载的近600个品种“日本药品体外溶出试验信息库”，是本人受药审中心领导委托、于去年7月完成。其中一部分为本人翻译，另一部分由翻译社初译后，本人校审与统一格式。 此次CDE推出该数据库，旗帜鲜明地强调体外溶出度重要性，旨在引导研发人员重视这一固体制剂灵魂与核心指标，从而推动制剂深入研究，提升我国口服固体制剂内在品质，这对口服固体制剂研发绝对是一大利好～尤其近来，关于国内液体制剂滥用问题甚嚣尘上的报道，未来临床用药方式应有所改变，提高固体制剂生物利用度已刻不容缓、迫在眉睫～ 该数据库中的溶出曲线图，主要是为满足质量标准拟定用，故您提到的“芬布芬”品种，由于溶解度的数量级差异，故质量标准中采用最为严格、最为通用的桨板法/50转条件时，只能采用pH6.8溶出介质(满足最终溶出量达85%以上标准制订要求)，而不能放宽溶出度试验参数(如将转速增至100转、且加入高浓度表面活性剂)去采用其他介质。但当进行仿制药研发时，就需按上述回答网友cw_heavybird的提问，每一介质逐一进行比较了。 十分高兴与您进行这种具体品种的点评，这样更可有学以致用之感„„ 十分喜悦大家的研讨已愈发深入，切中要害„„ 十分开心现今整体的研发氛围愈发浓厚，技术愈发受到重视„„ 十分期待„„ 102 问题二百五十七: 谢老师，新年好。我是丁香园的博落回，有一些关于释放度方法学的问题想请教您 1.我们的是缓释制剂，做溶液稳定性考察的时候，我觉得应该4个时间点的样品都进行稳定性考察，但是只取6片样品中的一片进行考察就可以了吧,而考察的指标是峰面积还是释放度, 2.接上一个问题，假如以峰面积计算RSD，是只进一针,还是进两针取均值, 3.精密度试验，是在一个溶出杯取一份样品，然后连续进样6次;还是在一个溶出杯内取6份样品，然后分别进样1次, 4.接上一个问题，精密度的判定指标是以峰面积还是释放度的RSD, 5.滤膜吸附考察，可以直接以释放度试验的对照品溶液进行考察吗,(对照品是以适量甲醇溶解，再用释放介质稀释，甲醇比例少于2%)但是这样的话，是否忽略了辅料可能存在的作用, 6.接上一个问题，假如我直接以样品的释放液来考察吸附，需要考虑不同释放度的滤膜吸附情况吗,(释放度约10%、50%、100%) 7.关于缓释制剂的释放介质选择，假如仿制品和原研品在四介质下都相似，即f2大于50，据我了解谢老师您不建议选择pH1.2为质量标准中的释放介质，具体原因是什么, 8.接上一个问题，那剩下三个介质(pH4.0、pH6.8和水)，我们应该以什么原则来选择质量标准所用介质,有必要在这四种介质以外再选择另一个pH值的介质作为质量标准所用, 请谢老师拨冗指教，谢谢～～ 【建议】 (1) 溶液稳定性试验如下操作:取原料药，按照溶出量100%时浓度、采用4种溶出介质分别配制，随后分别于0、4、8、12、24小时进样测定(一针即可)，计算峰面积的RSD，不大于2.0%即可认为溶液稳定，若考虑辅料因素，亦可在配制时按比例加入混合空白辅料。 (2) 精密度试验:取原料药和一种介质，分别配制溶出量为10%、50%和110%三种溶液，各溶液进样6针，计算峰面积的RSD，不大于2.0%即可。 (3) 滤膜吸附验证:取某一时间点释放度样品溶液(最好取释放量较高的样品溶液)10ml，8ml依照“既定处理法过滤”、2ml静置片刻或离心，随后分别进样测定，若峰面积相差不超过2.0%，即认为”既定处理法过滤”操作未产生吸附，不影响测定。 (4) 分析人员的最高境界是“酒肉穿肠过、佛祖心中留”，把握住误差、就把握了分析的核心与精髓，还望深入体会。 愿共勉～ 问题二百五十八: 谢老师您好～ 总在论坛里看到您回答网友的各种问题，从中受益匪浅～现在我也有一个问题，希望您能给予指导～在做盐酸吡格列酮仿制药和原研药在不同pH下的溶出曲线比较时，发现在pH4.0以上溶出量就都很少了，在pH4.5条件下即使是在加吐温3.0%的条件下原研药和仿制药的累积溶出率都不到15%，但是仿制药与原研药从溶出曲线上能看出明显差别，原研药6小时最终累积溶出率约为15%，仿制药6小时最终累积溶出率不到5%，这样的结果能下结论说在此条件下溶出有差别吗,因为盐酸吡格列酮在pH4.0以上溶解度很小的关系，溶出量就很少了，对于盐酸吡格列酮此类药物怎么做才能尽可能减少BE实验失败的可能性哪, 祝您一切如意～ 【建议】 你好～指导谈不上，大家共同讨论交流。很高兴看到这样一个具体案例。建议如下: (1) 改用SDS(性能强于吐温)，浓度直接采用3.0%，观测参比制剂最终溶出量是否达50%以上。 103 (2) 若仍未果，建议进行“剂量倾泻试验”，介质中分别加入5%、10%和20%乙醇，观测两者溶出情况，以评判是否具有“收放自如”性能。 待试验结果出来，我们再行讨论„„ 104 ymljl wrote: 谢老师您好～ 上次的问题我没有讲清楚，但是我已经知道怎么做了，我现在想请教另外的问题。 2010年版药典上奥美拉唑肠溶胶囊标准上，规定了酸中释放量外又规定了耐酸力，我一直认为酸中释放量与耐酸力只是一个目的，两种方法。但是这里却分别进行了规定，这两个概念有什么区别吗,是不是今后所有的肠溶制剂都要加上耐酸力试验呢, 网友ymljl: 你好～这个问题提得非常好，详尽阐述如下: (1) 肠溶制剂―酸中释放量‖与―耐酸力‖可看作是同一概念，只不过之前叫―耐酸力‖、现在与时俱进叫―酸中释放量‖了(呵呵……)，因此两试验条件应一致。 (2) 胶囊剂起草时，不知为何两试验所采用的条件不一致:酸中释放量/桨板法、耐酸力/转篮法(其他均相同)，令人费解～ (3) 胶囊剂项下的―释放度‖没有―酸中释放量‖的任何要求，则只好以―耐酸力试验‖替代，一是囿于原有质量标准、二是因为主成分在酸中不稳定，释放出后即降解，无法测定。 (4) 片剂项下没有―耐酸力试验‖，但在―释放度‖项下有―供试片均不得有变色、裂缝或崩解等现象‖的约束要求。 综上所述，建议进行肠溶制剂质量标准拟定时，如主成分在酸中稳定，则勿需―耐酸力试验‖，在―释放度‖项下的―酸中释放量‖也不要用类似片剂的性状描述，而采用吸取供试品溶液准确测定方式(一般释放量不得过10.0%)。若主成分在酸中不稳定，则建议采用―耐酸力试验‖的测定方式。 以上拙见望斟酌～ 上海药检所 谢沐风 2011-02-28 • 【转载】中国式考研——为了尊严，你值得奋斗 2011-03-01 11:12 ymljl 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 1 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 0 105 得票 , 99 谢谢谢老师的答复～ 丁当 0票 , 票数 举报 • 2011年 303 内科 主治医师 职称考试 第一门 基础知识 全部题目 回忆总 结 jingfenshi 2011-03-07 11:01 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 0 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 0 得票 谢老师，您好: , 36 我是jingfenshi，我目前正在做一个肠溶制剂，遇到了一些问题，想向您请教一 下，请您不吝赐教。 丁当 , 我们的产品是一个6类药。问题如下: 1、肠溶制剂做溶出曲线对比时是不是都需要经过酸的阶段,也就是说我想做 pH6.0、pH6.8以及pH8.0介质中溶出曲线的对比的话，是不是都需要将拿做完 两个小时抗酸 后的样品去做pH6.0、pH6.8和pH8.0介质中释放的对比呀,谢 谢:) 2、目前见到的肠溶制剂的标准中抗酸项下酸介质配置有两种方法，一是7ml盐 酸到1000ml，加入2克氯化钠;另一种是9ml盐酸到1000ml，约是0.1mol/L 的盐酸溶液。想请问一下，这两种酸介质对肠溶制剂在酸中的溶出影响有什么 差异,第一种配置方法中加入氯化钠的目的是什么, 106 谢谢:) 0票 票数 jingfenshi edited on 2011-03-07 11:15 举报 供应Waters多种色谱柱及样品处理产品 xiemufeng 2011-03-07 20:29 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 48 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 38 得票 jingfenshi wrote: , 661 谢老师，您好: 我是jingfenshi，我目前正在做一个肠溶制剂，遇到了一些问题，想向您请教丁当 一下，请您不吝赐教。 , 我们的产品是一个6类药。问题如下: 1、肠溶制剂做溶出曲线对比时是不是都需要经过酸的阶段,也就是说我想做 pH6.0、pH6.8以及pH8.0介质中溶出曲线的对比的话，是不是都需要将拿做 完两个小时抗酸 后的样品去做pH6.0、pH6.8和pH8.0介质中释放的对比呀, 谢谢:) 2、目前见到的肠溶制剂的标准中抗酸项下酸介质配置有两种方法，一是7ml 盐酸到1000ml，加入2克氯化钠;另一种是9ml盐酸到1000ml，约是0.1mol/L 的盐酸溶液。想请问一下，这两种酸介质对肠溶制剂在酸中的溶出影响有什么 差异,第一种配置方法中加入氯化钠的目的是什么, 谢谢:) 网友jingfenshi: 107 回复如下: 肠溶制剂做溶出曲线对比时，每个介质分别进行，并非都要经过―酸性介质‖阶 段。不同的酸性介质配制法，仅是各国习惯不同:日本倾向于采用第一种，认 为胃液中仍还有少量离子，故加入了氯化钠;美国和我国倾向于采用第二种， 认为胃液中存在的少量离子可忽略。通常情况下，两者所测得的溶出曲线应无 显著性差异。祝好～ 上海药检所 谢沐风 2011-03-07 0票 票数 举报 • 搜集到97道基础真题 求剩下3道 jingfenshi 2011-03-08 09:18 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 0 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 0 得票 多谢谢老师的答复:) , 36 0票 丁当 票数 , 举报 Ultimate C18液相分析柱 donggongtaizi 2011-03-08 20:21 分享到哪里, , 复制网址 108 , 新浪微博 , 豆瓣社区 , 0 , 腾讯微博 , 开心网 积分 , 人人网 , 0 得票 尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员donggongtaizi。 想请教谢老师的是: , 29 1，我们公司在仿制一个颗粒剂，其主药略溶于水，制成颗粒也易溶于水， 丁当 溶液澄清，那这种颗粒是属于可溶性颗粒吧, , 2，按药典要求可溶性颗粒质量标准中不需要制定溶出度检查项，但可进行 溶出度研究。我们参考不久前CDE发布的日本厚生省药品体外溶出试验信 息库中该品种的溶出度方法进行试验，结果我们自制颗粒在水、pH1.2， pH4.0和pH6.8介质中3min溶出度已大于95%，5min基本完全溶出。而 该信息库中该品种在这四种介质中溶出曲线均显示在5min溶出60%， 30min才完全溶出，请问谢老师我们将如何借鉴该数据库的信息?是否要做 到与数据库中的溶出曲线相似?还是只要求在多少分钟溶出度大于多少就 合格。万分感谢～ 0票 票数 donggongtaizi edited on 2011-03-08 20:31 举报 • 2011麻醉中级考试回忆 xiemufeng 2011-03-08 22:37 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 48 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 38 109 得票 donggongtaizi wrote: , 661 尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员donggongtaizi。 想请教谢老师的是: 丁当 1，我们公司在仿制一个颗粒剂，其主药略溶于水，制成颗粒也易溶于水，溶, 液澄清，那这种颗粒是属于可溶性颗粒吧, 2，按药典要求可溶性颗粒质量标准中不需要制定溶出度检查项，但可进行溶出度研究。我们参考不久前CDE发布的日本厚生省药品体外溶出试验信息库中该品种的溶出度方法进行试验，结果我们自制颗粒在水、pH1.2，pH4.0和pH6.8介质中3min溶出度已大于95%，5min基本完全溶出。而该信息库中该品种在这四种介质中溶出曲线均显示在5min溶出60%，30min才完全溶出，请问谢老师我们将如何借鉴该数据库的信息?是否要做到与数据库中的溶出曲线相似?还是只要求在多少分钟溶出度大于多少就合格。万分感谢～ 网友donggongtaizi: 你好～ 《日本橙皮书》中收载该品种颗粒剂，可见还是应进行溶出度研究的。推测从曲线图上可辨明15min已达85%以上，您的制剂满足该要求即可。 祝研发顺利～ 上海药检所 谢沐风 2011-03-08 0票 票数 举报 • 【原创】2011年，我的考博、调剂经历 xiaoyongbj 2011-03-08 23:04 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 7 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 14 110 得票 尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员xiaoyongbj。 , 189 想请教谢老师的是: 丁当 我现在研究一个 品种，有进口注册标准，标准中的溶出介质为含0.1%的0.1M 的盐酸溶液，那么我想我在做四种溶出介质的比较时，应该选择那四种了, , 谢谢您～ 0票 票数 举报 • 【经验】不想看书了，可以这样调节 donggongtai2011-03-09 09:30 zi 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 豆瓣社区 , 0 , 腾讯微博 , 开心网 积分 , 人人网 , 0 得票 xiemufeng wrote: 网友donggongtaizi: , 29 你好～ 《日本橙皮书》中收载该品种颗粒剂，可见还是应进行溶出度研究的。推测 从曲线图上可辨明15min已达85%以上，您的制剂满足该要求即可。 丁当 祝研发顺利～ , 上海药检所 谢沐风 2011-03-08 尊敬的谢老师，您好～接着上面已提的问题，在《日本橙皮书》中该品种曲 线图显示在pH1.2和pH6.8介质中15min溶出度约为70%，在水和pH4.0 介质中15min溶出大于85%。而我们自制的样品在四种溶出介质中15min 均达100% ，见附图。这样与《日本橙皮书》中的参比差距很大，这样也可 111 以吗,如果只要在15min达85%以上就可以，那么在研究和资料中是否还应该提到参考《日本橙皮书》, 《日本橙皮书》中该品种参考的溶出曲线 自制样品溶出曲线 0票 票数 donggongtaizi edited on 2011-03-09 15:21 112 举报 • 1例少见的切口感染病例，与大家共享～ 百草园 2011-03-09 13:34 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 0 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 0 得票 谢老师您好，我是丁香园的百草园，有一个溶出取样时间点的问题想请教您。 , 66 我们在做一6类片剂，市售品是上海罗氏的。按罗氏的标准是900ml水，50转， 丁当 45min取样。经检测，市售品在30min时溶出约92%,45min溶出100%，我们 的自制样品与其溶出曲线几乎完全一致。但USP上关于该品种的取样时间却是 , 30min取样，这样如果按usp标准检验的话，我们的样品在30min时溶出度只 有90%左右。如果调整处方，加快溶出，则溶出曲线与上海罗氏的市售品又不 一致了，f2小于50。请问谢老师，本着仿品种不仿标准的原则，这种情况我们 是否能采用45min取样测溶出度, 谢谢～ 0票 票数 百草园 edited on 2011-03-09 13:39 举报 • 骨外科中级考试第三门已收集到80题，请大家补充 jjlk1983 2011-03-09 13:37 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 113 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 , 0 , 开心网 , 人人网 积分 , 0 尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员jjlk1983，对于溶出度很感兴趣，我想请 得票 问:我有一个要增加规格的2类新药(无原研品)，需增加200mg和300mg(原 规格100mg)，请问我是否需要将此规格与100mg的做f2的比较。f2是理解, 24 为同一规格同一剂型的比较，还是不同规格，同一剂型也可以进行比较f2的比 较, 丁当 0票 , 票数 举报 • 【求助】CTD模式申报化药六类仿制药的工艺验证部分怎么写 ymljl 2011-03-09 16:49 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 1 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 0 得票 谢老师您好～ , 99 对于肠溶制剂的溶出曲线测定，日本orange book中考察50rpm ?1.2 ?6.0 丁当 ?6.8三种pH溶出介质中的溶出曲线，还增加了100rpm ?6.0pH溶出介质中 的溶出曲线，增加后面100rpm这一项的目的是什么呢,为什么不考察100rpm , pH6.8溶出介质中的溶出曲线呢, 期待您的答复～ 114 0票 票数 举报 • 麻醉中级考试，大家快来讨论哈～ xiemufeng 2011-03-09 21:46 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 48 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 38 得票 ymljl wrote: , 661 谢老师您好～ 丁当 对于肠溶制剂的溶出曲线测定，日本orange book中考察50rpm ?1.2 ?6.0 ?6.8三种pH溶出介质中的溶出曲线，还增加了100rpm ?6.0pH溶出介质中 , 的溶出曲线，增加后面100rpm这一项的目的是什么呢,为什么不考察100rpm pH6.8溶出介质中的溶出曲线呢, 期待您的答复～ 网友ymljl: 你好～该问题问得好～ 对于肠溶制剂内在品质评价，pH6.0溶出介质尤为重要与敏感，其最能指示品 质优良性，故日本仿制药指导原则中规定:不仅要在严格的50转条件下比较， 还要增加100转比较，以观测仿制制剂是否也能像原研制剂那样、―收放自如‖ (两者体外曲线必须一致)。 一般情况下，肠溶制剂应在pH6.0介质中肯定不达完全释放、仅有一定量溶 出。 祝好～ 上海药检所 谢沐风 2011-03-09 0票 115 票数 举报 【招聘】浙江中山化工集团有限公司招聘总师 xiemufeng 2011-03-09 21:49 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 48 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 38 得票 jjlk1983 wrote: , 661 尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员jjlk1983，对于溶出度很感兴趣，我想 请问:我有一个要增加规格的2类新药(无原研品)，需增加200mg和300mg(原 丁当 规格100mg)，请问我是否需要将此规格与100mg的做f2的比较。f2是理解 为同一规格同一剂型的比较，还是不同规格，同一剂型也可以进行比较f2的比 , 较, 网友jjlk1983: 你好～ 欲以原自身样品作为参比制剂，进行增加规格样品的溶出度研究，仅限定于降 低规格;对于您此种增大规格，是不可以的。如勉强、在下意见:只能按一类 新药处理。 望斟酌～ 2011-03-09 21:54 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 , 开心网 , 人人网 116 百草园 wrote: 谢老师您好，我是丁香园的百草园，有一个溶出取样时间点的问题想请教您。 我们在做一6类片剂，市售品是上海罗氏的。按罗氏的标准是900ml水，50转，45min取样。经检测，市售品在30min时溶出约92%,45min溶出100%，我们的自制样品与其溶出曲线几乎完全一致。但USP上关于该品种的取样时间却是30min取样，这样如果按usp标准检验的话，我们的样品在30min时溶出度只有90%左右。如果调整处方，加快溶出，则溶出曲线与上海罗氏的市售品又不一致了，f2小于50。请问谢老师，本着仿品种不仿标准的原则，这种情况我们是否能采用45min取样测溶出度, 谢谢～ 网友百草园: 你好～一个非常好的实战例子。 从原研样品测得数据和质量标准制订原则(连续两点溶出量在85%以上、且相差不超过5.0%)来分析，质量标准中的取样时间点应采用45min。 祝研发顺利～ 上海药检所 谢沐风 2011-03-09 0票 票数 举报 • 2011年大内科系统第1，2门考题回忆专贴(基础知识题目已全) 2011-03-14 15:47 huiqingyang1975 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 豆瓣社区 , 5 , 腾讯微博 , 开心网 积分 , 人人网 , 0 谢老师，请教一个问题。 得票 117 我现在在做一个胶囊仿的国外的。目前做溶出的时候存在一个问题:, 116 囊壳破裂的时间(上市与自制)不一致，这样一来导致的溶出结果就 不一样。如果上市与自制的囊壳破裂的时间一致的话溶出数据就接近。丁当 国内的囊壳与国外的囊壳质量存在差异，像这种情况我该如何比较溶 出行为, 谢谢。 , 0票 票数 举报 • 【病例讨论】病程进展10年，多组颅神经受累，双上肢麻木、无力 -------难以定性～请高手指点! xiemufeng 2011-03-14 21:30 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 48 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 38 得票 huiqingyang1975 wrote: , 661 谢老师，请教一个问题。 我现在在做一个胶囊仿的国外的。目前做溶出的时候存在一个问题:囊壳破裂丁当 的时间(上市与自制)不一致，这样一来导致的溶出结果就不一样。如果上市 , 与自制的囊壳破裂的时间一致的话溶出数据就接近。国内的囊壳与国外的囊壳 质量存在差异，像这种情况我该如何比较溶出行为, 谢谢。 网友huiqingyang1975: 您遇到的问题较为普遍，国内胶囊壳质量确实与国外相差甚远，建议采取:购 买质量更优胶囊壳、或向胶囊壳生产企业订制、或进口进囊壳等措施。 祝研发顺利～ 上海药检所 谢沐风 2011-03-14 118 0票 票数 举报 • 【请教】尿路感染不能口服铁剂, kunbe2011-03-14 22:15 n 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 豆瓣社区 丁香园 , 腾讯微博 中级站 , 开心网 友 , 人人网 , 1 8 1 积 分 , 8 得 票 , 4 1 3 丁 当 119 , 谢老师，我在您的一个ppt上看到您讲到: 紫外检测时测定小池的作用:不要稀释，直接采用短池测定，提高工作效率。 您提到的―短池‖应该是指采用常规1cm以下规格的比色池吧,实际工作中的确经常 遇到溶出液经稀释2,5倍的时候，在此之前从没考虑从比色池上减少稀释步骤。 另外，我想了解下，针对咱们的溶出度有无可被接受或建议使用的―短池‖规格的讲究 以及注意事项，刚才查了些半微量比色皿的照片 120 0票 票数 举报 J.T.Baker Protocol C3系列消毒剂，符合GMP体系要求 xiemu2011-03-15 20:48 feng 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 豆瓣社区 , 4 , 腾讯微博 8, 开心网 , 人人网 积 分 kunben wrote: , 3 8 得 票 , 6 6 121 1 丁 当 , 谢老师，我在您的一个PPT上看到您讲到: 紫外检测时测定小池的作用:不要稀释，直接采用短池测定，提高工作效率。 您提到的―短池‖应该是指采用常规1cm以下规格的比色池吧,实际工作中的确经常 遇到溶出液经稀释2,5倍的时候，在此之前从没考虑从比色池上减少稀释步骤。 另外，我想了解下，针对咱们的溶出度有无可被接受或建议使用的―短池‖规格的讲究 以及注意事项，刚才查了些半微量比色皿的照片 122 网友kunben: 你好～ ―短池‖是指小于1.0cm的紫外测定池，即0.5/0.2/0.1cm规格。可在日常的溶出 度、含量均匀度等样品测定时，不稀释样品使用，既方便、又快捷(对照品溶液亦为 相应浓度)。但在进行溶出曲线、大批量样品测定时，还是建议尽可能采用HPLC法， 因无需任何稀释便可直接进样测定。 祝好～ 上海药检所谢沐风 2011-03-15 0票 票数 举报 • 【病例讨论】病例讨论 , 六省一市麻醉会议部分案例讨论 huiqingyang1975 2011-03-18 10:40 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 豆瓣社区 , 5 , 腾讯微博 , 开心网 积分 , 人人网 , 0 得票 尊敬的谢老师，我有一个问题想请教: 123 目前我正在做一个品种的溶出，溶出介质为0.5%的十二烷基硫酸钠，, 116 和其它盐，PH12，溶出在45分钟结束时能够达到85%，曲线与上市 比较相似。目前存在的问题是，在其它四种介质中溶出20以下，我加丁当 入了0.5%，1.0-3.0%十二烷基硫酸钠溶出也未提高。上市与自制一样。 像这种情况我该如何比较其相似,谢谢你在白忙之中对我们问题的回, 复。谢谢。 0票 票数 举报 • 【原创】35岁，孩子已经7岁多的专科生，能考研麽, wdlb 2011-03-18 11:20 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 6 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 7 得票 wdlb wrote: , 244 尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员wdlb，又来向您请教了。 目前在做一个脂溶性的栓剂(混悬型的)，正在做溶出度对比试验，有两个问 题向您请教; 丁当 1栓剂溶出试验的装置问题，栓剂溶出的相关信息较少，目前我们仅是参考相 , 关的几篇文献，选择一种简单的方法在做:桨法，100转/分，PH7.3的磷酸盐 缓冲液为溶出介质，温度37度，不知这种试验方式是否可行(另:我们试验 室没有“横置旋转渗透池系统”)。 2所做栓剂是直肠给药，是否还需要做多种介质的溶出度对比试验。 祝您圣诞快乐～ 尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员wdlb,继续向您请教上一次的栓剂问题。 根据您年前的指点，我们已经根据天津药检所老师发表的文章改进了溶出装 置。采用其设计系统3，即:在现有溶出度测定装置上，利用篮法，将其旋转 90度，使其横置于转杆上(使用原有转蓝的筛网，未用渗透膜密封)。实验条 件:100转/分，PH7.3的磷酸盐缓冲液为溶出介质，温度37度。 目前正在做 124 市售品的溶出曲线。有几个问题向您请教: 1、横置转篮的高度问题，因按正常蓝法的高度，转篮横置后，妨碍取样针取 样，因此，我们将转杆的高度降低了0.5cm。不知这样做是否可以。 2目前做的市售品溶出度6h:1.5-2.0%左右，22h:3.0%左右，对于栓剂这种 局部给药的制剂，溶出度非常低的(混悬型的栓剂)，是否还需要在溶出介质 中加入表面活性剂来提高其溶出度。 3对于栓剂这种局部(直肠)给药的制剂，应该筛选哪几种溶出介质进行溶出 曲线对比实验。 0票 票数 wdlb edited on 2011-03-18 11:22 举报 《基因导向型个体化药物治疗》暨《个体化用药基因检测》全国培训班 ymljl 2011-03-18 11:29 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 1 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 0 得票 谢老师您好～ , 99 对于溶出曲线的对比，我还有几个问题想请教。 丁当 (1) 您在解释试验时间点的选择时指出 “当连续两点溶出率均达85,，以上 , 且差值在5,以内时，试验则可提前结束”。如果我的样品在规定时间达不到 85%，甚至45min后开始有下降趋势，那么我们还需要继续考察6小时吗, (2)日本指导原则中规定做溶出曲线时，至少取12个单位。目前我国对溶出 曲线对比还没有相关文件，我们做资料时还需要提供12个单位的溶出曲线数据 125 吗, (3)日本指导原则中做溶出曲线对比时用的是50、100rpm，那么标准中溶出 度测定方法里转速必须是二者之一吗,如果我的标准中选择75rpm，是不是还 得提供该转速下各pH介质中曲线的对比, (4)日本指导原则中溶出介质的选择非常详细，有些品种还需要比较不同表面 活性剂不同量的影响，我们做资料时需要照搬日本指导原则，提供那么详细的 数据吗,我见您写的相关文献中也并非完全引用日本的指导原则。 (5)如果参比制剂没有溶出滞后现象，而自制产品有溶出滞后现象，还需要校 正时间点吗, 期盼您的答复～ 0票 票数 ymljl edited on 2011-03-21 14:38 举报 • 2011疼痛中级考题回忆 ekeliusi 2011-03-21 09:53 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 豆瓣社区 , 2 , 腾讯微博 , 开心网 积分 , 人人网 , 0 得票 谢老师，您好。有两个问题请教: (1)在做一普通制剂的溶出曲线时，如市售参比制剂在15min时溶出度超过, 214 90%，结束时间为20min;而自制制剂15min时溶出度超过85%但未达90%， 试验结束时间为30min。(均以连续两个时间点的溶出度超过90%且相差在 5%以内来确定结束时间点)此情况下是否还需要改进处方和工艺以尽可能与丁当 参比制剂接近, , 博客(2)如市售参比制剂和自制制剂均在15min时溶出度均超过85但未达90%， 126 空间 结束时间为30min，注册资料中是否只需要进行15min、20min、30min时间 点的取样测定，5min和10min的时间点可省略? , 加为 好友 0票 票数 怎么能没有签名呢,～ 举报 药物外包——天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司 libiaoail 2011-03-22 17:28 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 0 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 0 得票 尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员libiaoail，又来向您请教了。 , 36 这次有2个问题，1，原研产品的含量是92.5%(买了2批均是)，溶出也就最 终在92.5%了，溶出曲线是不是还要把92.5%校正为100%计算, 丁当 , 2，缓释片，因为骨架缓释，片湿润后发粘，个别片粘于溶出杯底，粘于杯底的 片溶出比不粘的低，我想加上沉降篮解决，但是原研产品就不粘于杯底，这样 我是都加沉降篮做溶出，还是要改处方让片不粘杯底呢, 多谢解惑 0票 票数 举报 127 TDA-2H气溶胶光度计+发生器 xiemufeng 2011-03-24 06:36 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 48 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 38 得票 libiaoail wrote: , 661 尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员libiaoail，又来向您请教了。 这次有2个问题，1，原研产品的含量是92.5%(买了2批均是)，溶出也就丁当 最终在92.5%了，溶出曲线是不是还要把92.5%校正为100%计算, , 2，缓释片，因为骨架缓释，片湿润后发粘，个别片粘于溶出杯底，粘于杯底 的片溶出比不粘的低，我想加上沉降篮解决，但是原研产品就不粘于杯底，这 样我是都加沉降篮做溶出，还是要改处方让片不粘杯底呢, 多谢解惑 网友 libiaoail: 2个非常好的实战例子。 (1)无需折算，取实测值即可，因溶出量基本上均是以标示量来评价的。 (2)建议改处方，因原研品不粘于杯壁，若使用沉降蓝，可能会错误评估其 体外溶出行为。 以上拙见望斟酌～ 上海药检所 谢沐风 2011-03-23 0票 票数 举报 128 拉唑镁杂质标准品 xiemufeng 2011-03-24 06:37 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 48 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 38 得票 ekeliusi wrote: , 661 谢老师，您好。有两个问题请教: (1)在做一普通制剂的溶出曲线时，如市售参比制剂在15min时溶出度超过 90%，结束时间为20min;而自制制剂15min时溶出度超过85%但未达90%，丁当 试验结束时间为30min。(均以连续两个时间点的溶出度超过90%且相差在 , 5%以内来确定结束时间点)此情况下是否还需要改进处方和工艺以尽可能与 参比制剂接近, (2)如市售参比制剂和自制制剂均在15min时溶出度均超过85但未达90%， 结束时间为30min，注册资料中是否只需要进行15min、20min、30min时间 点的取样测定，5min和10min的时间点可省略? 网友 ekeliusi: 回复如下: (1) 不需要。两者皆在15min达85%即可;其他时间点仅测定，不参与评 估。 (2) 测定时尽可能描绘出曲线具体形状，评估时则是针对性选取。此为两概念～ 祝好～ 上海药检所 谢沐风 2011-03-23 0票 票数 举报 硼酸 ——Spectrum 129 xiemufeng 2011-03-24 06:39 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 48 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 38 得票 , 661 ymljl wrote: 谢老师您好～ 丁当 , 对于溶出曲线的对比，我还有几个问题想请教。 (1) 您在解释试验时间点的选择时指出 “当连续两点溶出率均达85,，以上 且差值在5,以内时，试验则可提前结束”。如果我的样品在规定时间达不到 85%，甚至45min后开始有下降趋势，那么我们还需要继续考察6小时吗, (2)日本指导原则中规定做溶出曲线时，至少取12个单位。目前我国对溶出 曲线对比还没有相关文件，我们做资料时还需要提供12个单位的溶出曲线数 据吗, (3)日本指导原则中做溶出曲线对比时用的是50、100rpm，那么标准中溶出 度测定方法里转速必须是二者之一吗,如果我的标准中选择75rpm，是不是还 得提供该转速下各pH介质中曲线的对比, (4)日本指导原则中溶出介质的选择非常详细，有些品种还需要比较不同表 面活性剂不同量的影响，我们做资料时需要照搬日本指导原则，提供那么详细 的数据吗,我见您写的相关文献中也并非完全引用日本的指导原则。 (5)如果参比制剂没有溶出滞后现象，而自制产品有溶出滞后现象，还需要 校正时间点吗, 期盼您的答复～ 130 网友ymljl: 继续讨论交流…… (1) 只要没有出现―平台期(连续两点溶出率均达85,，以上且差值在5,以内时)‖，就需持续测定下去，直至结束时间点。 (2) 溶出曲线不应呈下降趋势、应解决该问题。 (3) 由于日本等发达国家申报仿制药时的样品生产规模、要求至少达10万单位以上，故为具有代表性、也为满足统计学要求，规定测定12个单位;而我国目前要求的申报样品生产规模尚未如此，故暂时测定6个单位应是可以的。 (4) 日本生物等效性指导原则中采用100转，是为评估在剧烈条件下两者体外溶出行为是否也一致性(应一致)，以杜绝―仿制制剂发生剂量倾泻行为(dose-dumping)‖。当50转条件满足不了质量标准拟定的各项要求时，便可放宽至75转了。 (5) 由于我国CDE尚未推出自己的指导原则，故目前还不必严格按照国外这些指导原则进行，―仅供参考、酌情撷取‖即可。 (6) 参比制剂若无溶出滞后现象，仿制制剂则不允许有此现象，也就何谈校正了。 以上拙见望斟酌定夺～ 上海药检所 谢沐风 2011-03-23 0票 票数 举报 • 【求助】女博士去成都211高校还是苏南县城 xiemufeng 2011-03-24 06:41 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 48 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 38 131 得票 wdlb wrote: , 661 尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员wdlb,继续向您请教上一次的栓剂问题。根据您年前的指点，我们已经根据天津药检所老师发表的文章改进了溶出装丁当 置。采用其设计系统3，即:在现有溶出度测定装置上，利用篮法，将其旋转90度，使其横置于转杆上(使用原有转蓝的筛网，未用渗透膜密封)。实验条, 件:100转/分，PH7.3的磷酸盐缓冲液为溶出介质，温度37度。 目前正在做市售品的溶出曲线。有几个问题向您请教: 1、横置转篮的高度问题，因按正常蓝法的高度，转篮横置后，妨碍取样针取样，因此，我们将转杆的高度降低了0.5cm。不知这样做是否可以。 2目前做的市售品溶出度6h:1.5-2.0%左右，22h:3.0%左右，对于栓剂这种局部给药的制剂，溶出度非常低的(混悬型的栓剂)，是否还需要在溶出介质中加入表面活性剂来提高其溶出度。 3对于栓剂这种局部(直肠)给药的制剂，应该筛选哪几种溶出介质进行溶出曲线对比实验。 网友wdlb: 你好～抱歉、本人从未做过栓剂溶出度，故不敢造次。 建议与天津所老师联系。祝顺利～ 上海药检所 谢沐风 2011-03-23 0票 票数 举报 • 【病例讨论】病例讨论 , 六省一市麻醉会议部分案例讨论 xiemufeng 2011-03-24 06:41 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 48 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 38 132 得票 huiqingyang1975 wrote: , 661 尊敬的谢老师，我有一个问题想请教: 丁当 目前我正在做一个品种的溶出，溶出介质为0.5%的十二烷基硫酸钠，和其它 盐，PH12，溶出在45分钟结束时能够达到85%，曲线与上市比较相似。目前, 存在的问题是，在其它四种介质中溶出20以下，我加入了0.5%，1.0-3.0%十 二烷基硫酸钠溶出也未提高。上市与自制一样。像这种情况我该如何比较其相 似,谢谢你在白忙之中对我们问题的回复。谢谢。 网友 huiqingyang1975: 加入3.0%表面活性剂、溶出仍未有显著改善，建议这些溶出介质中的研究就 不用再做了。将以上这些内容陈列于申报的10号资料中，评审老师阅后应可 认同。 祝好～ 上海药检所 谢沐风 2011-03-23 0票 票数 举报 磷酸氢二钾——Spectrum jingfenshi 2011-03-24 10:53 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 0 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 0 得票 谢老师您好，关于您回答ymljl 的问题中，我有一问题想跟您继续讨论。 , 36 ymljl 的问题: (1) 您在解释试验时间点的选择时指出 “当连续两点溶出率均达85,，以上丁当 且差值在5,以内时，试验则可提前结束”。如果我的样品在规定时间达不到 133 85%，甚至45min后开始有下降趋势，那么我们还需要继续考察6小时吗, , 谢老师您的回答: (1) 只要没有出现―平台期(连续两点溶出率均达85,，以上且差值在5,以内时)‖，就需持续测定下去，直至结束时间点。 (2) 溶出曲线不应呈下降趋势、应解决该问题。 上海药检所 谢沐风 2011-03-23 实际试验来看的话，由于样品在溶出介质中不稳定，在溶出的同时发生降解，造成未出现平台期。 这样的有两种情况，一种是最高溶出能到达到85%以上，之后溶出量随着时间增加，持续下降;第二种，最高溶出量达不到85%，且最高点之后，随时间延长溶出量下降; 对于这两种情况，分别如何选择溶出度曲线试验的结束时间点,这两种情况下供试样品与被仿品相似性比较的时间点该如何选择,请谢老师指教:)谢谢 0票 票数 举报 沃登助力SCI论文编辑服务 ，免费评估、翻译润色、编辑修改 xiemufeng 2011-03-24 17:18 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 48 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 38 134 得票 jingfenshi wrote: , 661 谢老师您好，关于您回答ymljl 的问题中，我有一问题想跟您继续讨论。 丁当 ymljl 的问题: (1) 您在解释试验时间点的选择时指出 “当连续两点溶出率均达85,，以上, 且差值在5,以内时，试验则可提前结束”。如果我的样品在规定时间达不到85%，甚至45min后开始有下降趋势，那么我们还需要继续考察6小时吗, 谢老师您的回答: (1) 只要没有出现―平台期(连续两点溶出率均达85,，以上且差值在5,以内时)‖，就需持续测定下去，直至结束时间点。 (2) 溶出曲线不应呈下降趋势、应解决该问题。 上海药检所 谢沐风 2011-03-23 实际试验来看的话，由于样品在溶出介质中不稳定，在溶出的同时发生降解，造成未出现平台期。 这样的有两种情况，一种是最高溶出能到达到85%以上，之后溶出量随着时间增加，持续下降;第二种，最高溶出量达不到85%，且最高点之后，随时间延长溶出量下降; 对于这两种情况，分别如何选择溶出度曲线试验的结束时间点,这两种情况下供试样品与被仿品相似性比较的时间点该如何选择,请谢老师指教:)谢谢 网友jingfenshi: 很高兴看到您的讨论…… 对于主成分在某介质中不稳定情况，之前已讨论过多次如何予以解决，如确实边释放、边降解，此时一般均为定向降解，计算出目标杂质峰面积相对于主成分峰面积的校正因子，予以折算即可;除非降解成多个无规律杂质，那就只好放弃了，此时建议申报资料中阐述清楚，相信审评老师会认可不进行该介质研究的。 供参考～ 上海药检所 谢沐风 3/24/2011 135 0票 票数 举报 【招聘】石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司招聘药分研究员 hawkyin 2011-03-29 09:08 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 豆瓣社区 , 11 , 腾讯微博 , 开心网 积分 , 人人网 , 1 得票 尊敬的谢老师，有一个问题想向您请教: , 182 目前正在做咀嚼片的溶出曲线，该制剂的原料标准中说明“原料在水中微溶，在 0.1M盐酸中易溶”。在做制剂的溶出曲线时，在水中45分钟可溶出90%，但 在0.1M盐酸、PH4.5和PH6.8(按照美国药典配制缓冲液)中45分钟时只溶丁当 出了60%-70%，这两种介质的溶出行为与原料的溶解性似乎不一致，请问是 , 何原因造成呢, 谢谢你在百忙之中的回复。谢谢。 0票 票数 hawkyin edited on 2011-03-29 09:20 当遇上音乐，音符激发出我内心充满坚定，热情的歌唱生命和本能，全心全意 用灵魂歌唱～在音乐中我找到自己，由平凡转而散发独特风采～ 举报 136 富强中国 2011-03-29 14:36 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 3 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 2 得票 谢老师，您好～我的问题是关于生理相关溶出介质方面的。最近打算做fassif , 128 介质的溶出，但是文献中对磷脂的用量不一，相差高达4倍，我觉得这很可能 影响我制剂的溶出条件(漏槽/非漏槽)(我的模型药物是BCS II类药物)， 继续读文献，发现现在国外有卖fassif粉末的，只需加入适量的水稀释，即可丁当 得到fassif，我想请问谢老师，1.文献中使用的磷脂均为lipoid e pcs，其中磷 , 脂酰胆碱的含量高达98%，但是价格昂贵，可否用相对廉价的lipoid e80替 代,;2.磷脂的加入量文献中报道是0.75mM，是不是加入量为0.75*V(配置 体积)*M(磷脂的分子量)，但是有的文献中不是啊,;3.配制好的fassif可 以放置几天,实验过程中是否需要氮气保护,;4.国内是否有商品化的fassif 粉末,有没有国产的, 问题比较多，麻烦谢老师费心了，谢谢～ 0票 票数 举报 • 考试结束，大家来评论下你买的复习资料吧 xiemufeng 2011-03-29 17:28 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 48 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 137 , 38 得票 富强中国 wrote: 谢老师，您好～我的问题是关于生理相关溶出介质方面的。最近打算做fassif, 661 介质的溶出，但是文献中对磷脂的用量不一，相差高达4倍，我觉得这很可能影响我制剂的溶出条件(漏槽/非漏槽)(我的模型药物是BCS II类药物)， 丁当 继续读文献，发现现在国外有卖fassif粉末的，只需加入适量的水稀释，即可得到fassif，我想请问谢老师，1.文献中使用的磷脂均为lipoid e pcs，其中磷, 脂酰胆碱的含量高达98%，但是价格昂贵，可否用相对廉价的lipoid e80替代,;2.磷脂的加入量文献中报道是0.75mM，是不是加入量为0.75*V(配置体积)*M(磷脂的分子量)，但是有的文献中不是啊,;3.配制好的fassif可以放置几天,实验过程中是否需要氮气保护,;4.国内是否有商品化的fassif粉末,有没有国产的, 问题比较多，麻烦谢老师费心了，谢谢～ 网友 富强中国: 抱歉～ 关于该试验，本人亦未做过，故不敢造次。但建议您无论采用何种来源磷脂，一定要在质量标准中注明该磷脂型号、出品厂家等信息，以便其后他人重复与药检所复核，当然最好是采用是较易获得、物美价廉、品质保证的品牌。另关于其配制法，美国药典上有，可查询。 祝试验顺利～ 上海药检所 谢沐风 2011-03-29 0票 票数 举报 华大基因:Bio-IT APAC Conference & Expo 2011 xiemufeng 2011-04-03 18:43 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 48 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 138 , 人人网 , 38 得票 hawkyin wrote: , 661 尊敬的谢老师，有一个问题想向您请教: 丁当 目前正在做咀嚼片的溶出曲线，该制剂的原料标准中说明“原料在水中微溶，在 0.1M盐酸中易溶”。在做制剂的溶出曲线时，在水中45分钟可溶出90%，但 , 在0.1M盐酸、PH4.5和PH6.8(按照美国药典配制缓冲液)中45分钟时只溶 出了60%-70%，这两种介质的溶出行为与原料的溶解性似乎不一致，请问是 何原因造成呢, 谢谢你在百忙之中的回复。谢谢。 网友hawkyin: 你好～ 溶出曲线高低与其溶解度不符，盖因处方所致:既您所采用的处方对原料药物 化性质的改善在各pH值条件下不一致。本人认为此种现象是正常的。 祝研发顺利～ 上海药检所 谢沐风 4/3/2011 6:38 PM 0票 票数 举报 SCI投稿遇阻,沃登为您打开SCI绿色通道 stranger123 2011-04-08 16:05 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 , 开心网 绊脚石乃是进身之阶 , 人人网 , 20 积分 谢老师，您好～ 139 请教如下:目前在研一个仿制品种，原研在美国上市，采用原研溶出, 0 方法(桨法75rpm)进行多次溶出试验，取样时间 10,20,30,45，60,90min, 得票 但60min之前的四个时间点片间RSD均大于10%，在水等其他三个 介质中也存在这种情况，添加不同浓度的表面活性剂、加沉降蓝也未, 142 能解决该问题，那么 我们是否可以将转速提高至100rpm以降低片间溶出差异，以便进行丁当 自制片与原研片的质量对比,质量标准中可否用100rpm的转速, 非常感谢, , 0票 票数 举报 Welchrom C18高效液相色谱柱 xiemufeng 2011-04-08 21:02 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 48 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 38 得票 stranger123 wrote: , 661 谢老师，您好～ 请教如下:目前在研一个仿制品种，原研在美国上市，采用原研溶出方法(桨丁当 法75rpm)进行多次溶出试验，取样时间 10,20,30,45，60,90min, , 但60min之前的四个时间点片间RSD均大于10%，在水等其他三个介质中也 存在这种情况，添加不同浓度的表面活性剂、加沉降蓝也未能解决该问题，那 么 我们是否可以将转速提高至100rpm以降低片间溶出差异，以便进行自制片与 原研片的质量对比,质量标准中可否用100rpm的转速, 非常感谢, 网友 stranger123: 140 你好～评价各时间点溶出量均值是否具有代表性，应采用SD，而非RSD。(抱 歉～本人在溶出度系列研究中撰写错误，还请谅解……) 采用SD评价，应小于10.0%了。 祝研发顺利～ 上海药检所 谢沐风 2011-04-08 0票 票数 举报 • 【经验】2011年420分考研复习经验 mpf211 2011-04-09 09:29 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 0 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 0 得票 学习了 , 35 0票 丁当 票数 , 举报 • 2011年 303 内科 主治医师 职称考试 第一门 基础知识 全部题目 回忆总 结 百草园 2011-04-12 13:48 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 0 , 豆瓣社区 141 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 0 得票 尊敬的谢老师，我是丁香园的百草园，有一个关于溶出介质选择的问题请教你。 , 66 我们有一片剂，在与市售品进行4条溶出曲线比较时，样品在0.1M的盐酸介质丁当 中不稳定，30min后开始降解，而在其余3条介质中(4.5、6.8、水)正常，通 过实验，我们发现样品在0.01M的盐酸介质中也是稳定的。考虑到人的正常胃 , 酸的pH范围是1.5--2.2，在这种情况下，我们可否用0.01M的盐酸代替0.1M 盐酸，来与市售品进行比较, 谢谢～ 我也看过谢老师的相关帖子，这种情况下，如果采用测定0.1M盐酸中的降解产 物来“反推”主药的溶出量的话，工作比较复杂，且降解产物不规律，所以我们才 想采用0.01M盐酸的这种折中方法，不知可否, 再次感谢您的回复～ 0票 票数 举报 LGC 药品杂质标准品 xiemufeng 2011-04-12 19:50 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 48 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 38 得票 百草园 wrote: 142 尊敬的谢老师，我是丁香园的百草园，有一个关于溶出介质选择的问题请教你。 , 661 我们有一片剂，在与市售品进行4条溶出曲线比较时，样品在0.1M的盐酸介丁当 质中不稳定，30min后开始降解，而在其余3条介质中(4.5、6.8、水)正常，通过实验，我们发现样品在0.01M的盐酸介质中也是稳定的。考虑到人的正常, 胃酸的pH范围是1.5--2.2，在这种情况下，我们可否用0.01M的盐酸代替0.1M盐酸，来与市售品进行比较, 谢谢～ 我也看过谢老师的相关帖子，这种情况下，如果采用测定0.1M盐酸中的降解产物来“反推”主药的溶出量的话，工作比较复杂，且降解产物不规律，所以我们才想采用0.01M盐酸的这种折中方法，不知可否, 再次感谢您的回复～ 百草园网友: 本人认为是可以的。因为0.1M和0.01M盐酸液的pH值分别约为1.0和2.0，皆可表达胃中pH值，故可行。 祝研发顺利～ 上海药检所 谢沐风 4/12/2011 7:53 PM 0票 票数 举报 • 【原创】2011年，我的考博、调剂经历 tcdy2047 2011-04-13 10:33 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 0 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 0 得票 尊敬的谢老师你好，有一个问题想要向您请教。 143 我们最近在做一个仿制药产品，在对原研厂的片子进行4种溶出曲线测定的时, 46 候发现原研厂产品在pH1.2和pH6.8的介质中溶出较差，6小时内无法达到10% (转速为75rpm)。现在已经排除由滤膜吸附和样品降解带来的影响。 丁当 1)现在我们是否还需要继续提高转速等条件去确定6小时的最终溶出度, 2)因为原研厂片子中已经有较高比例的表面活性剂(8%左右)，那么我们是, 否还需要往溶出介质中加入表面活性剂, 3)如果最终原研厂样品在pH1.2和pH6.8的介质也无法达到很好的溶出情况， 我们是否可以通过仅比较pH4.0介质和水中(这2中介质溶出情况较好)的溶 出情况来确定相似性。 谢谢～ 0票 票数 举报 告诉我们您的想法，成就您的SCI。沃登生物提供SCI论文一条龙服务 xiemufeng 2011-04-13 22:33 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 48 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 38 得票 tcdy2047 wrote: , 661 尊敬的谢老师你好，有一个问题想要向您请教。 我们最近在做一个仿制药产品，在对原研厂的片子进行4种溶出曲线测定的时 候发现原研厂产品在pH1.2和pH6.8的介质中溶出较差，6小时内无法达到丁当 10%(转速为75rpm)。现在已经排除由滤膜吸附和样品降解带来的影响。 , 1)现在我们是否还需要继续提高转速等条件去确定6小时的最终溶出度, 2)因为原研厂片子中已经有较高比例的表面活性剂(8%左右)，那么我们是 否还需要往溶出介质中加入表面活性剂, 3)如果最终原研厂样品在pH1.2和pH6.8的介质也无法达到很好的溶出情况， 我们是否可以通过仅比较pH4.0介质和水中(这2中介质溶出情况较好)的溶 出情况来确定相似性。 谢谢～ 144 网友 tcdy2047: 你好～回复如下: 1)现在我们是否还需要继续提高转速等条件去确定6小时的最终溶出度, 【建议】需提高转速直至进行到极端条件(桨板法/100转，加3.0%表面活 性剂)。 2)因为原研厂片子中已经有较高比例的表面活性剂(8%左右)，那么我们 是否还需要往溶出介质中加入表面活性剂, 【建议】是原研品的处方中已加入了约8%的表面活性剂吧。参照上述答复。 3)如果最终原研厂样品在pH1.2和pH6.8的介质也无法达到很好的溶出情 况，我们是否可以通过仅比较pH4.0介质和水中(这2中介质溶出情况较好) 的溶出情况来确定相似性。 【建议】不可以。两者在上述极端条件下进行比较。 祝研发顺利～ 上海药检所 谢沐风 2011-04-13 0票 票数 举报 【招聘】国内大型上市医药集团招聘国际注册经理 it4ever 2011-04-14 17:15 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 0 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 0 得票 尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员it4ever，对于溶出度很感兴趣，请问: , 66 145 我们做的一片剂溶出，用的是浆法50转，上市品在盐酸介质中不同时间测定的丁当 差异较大，但是45分钟都能溶出到80%，自制样品也有这种情况，请问这种情 况如何处理，可否增加转速以减少差异, , 谢谢老师。 0票 票数 举报 • 【原创】泌尿外科 xiemufeng 2011-04-16 21:42 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 48 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 38 得票 it4ever wrote: , 661 尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员it4ever，对于溶出度很感兴趣，请问: 我们做的一片剂溶出，用的是浆法50转，上市品在盐酸介质中不同时间测定丁当 的差异较大，但是45分钟都能溶出到80%，自制样品也有这种情况，请问这 , 种情况如何处理，可否增加转速以减少差异, 谢谢老师。 网友it4ever: 你好～ 当原研品在某一介质中，各时间点的数据差异性较大(即SD未能满足要求)、 均值代表性不强时，则可提高转速至SD满足要求为止(仅在该介质)。 祝研发顺利～ 上海药检所 谢沐风 2011-04-16 146 0票 票数 举报 • 2011年临床医学检验技术真题回忆~~欢迎跟帖～～非常感谢～～ xiemufeng 2011-04-16 21:48 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 48 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 38 得票 hawkyin wrote: , 661 尊敬的谢老师，有一个问题想向您请教: 丁当 目前正在做咀嚼片的溶出曲线，该制剂的原料标准中说明“原料在水中微溶，在 0.1M盐酸中易溶”。在做制剂的溶出曲线时，在水中45分钟可溶出90%，但 , 在0.1M盐酸、PH4.5和PH6.8(按照美国药典配制缓冲液)中45分钟时只溶 出了60%-70%，这两种介质的溶出行为与原料的溶解性似乎不一致，请问是 何原因造成呢, 谢谢你在百忙之中的回复。谢谢。 网友hawkyin: 你好～ 溶出曲线高低与其溶解度不符，盖因处方所致:既您所采用的处方对原料药物 化性质的改善在各pH值条件下不一致。本人认为此种现象是正常的。 祝研发顺利～ 上海药检所 谢沐风 2011-04-16 0票 票数 举报 147 • 【求助】考上了协和临床博士----却要面临纠结选择 it4ever 2011-04-18 08:14 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 0 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 0 得票 xiemufeng wrote: , 66 网友it4ever: 你好～ 当原研品在某一介质中，各时间点的数据差异性较大(即SD未能满足要求)、丁当 均值代表性不强时，则可提高转速至SD满足要求为止(仅在该介质)。 , 祝研发顺利～ 上海药检所 谢沐风 2011-04-16 尊敬的谢老师，您好，上次提问时我没有表述清楚，具体的情况是: 我们在试验中发现样品的溶出曲线变化趋势和设想之差距非常大，对原研片剂进 行了多次测定，在盐酸介质中(浆法，50转)，每次得出的溶出曲线均不一致， 如下表: 供试品与对照品溶液的吸收度在2小试内稳定;每次测定3-6个样品，各时间点 的SD均在5%以内，非常平行，自制样品也是这种情况，请问这种情况如何处 理, 谢谢老师。 0票 148 票数 it4ever edited on 2011-04-18 08:25 举报 • 【资料】神经病理性疼痛专区 :基础知识及国际指南进展 小song 2011-04-18 16:09 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 0 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 0 得票 尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员小song，有一个为题向您请教。 , 4 我在仿一个复方的片剂，其中一种主药的溶出曲线和上市的相似。但是另一种主 药上市的溶出5分钟时为73%，自研的为50%，但到10分钟时就和上市的接近 丁当 了都在82%左右。15分钟时溶出为89%。像我这种情况还需要做溶出曲线对比 吗, , 博给您添麻烦了， 谢谢 客空间 , 0票 票数 举报 • 【原创】江苏省医疗损害鉴定工作手册 xiemufeng 2011-04-18 21:47 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 48 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 149 , 人人网 , 38 得票 小song wrote: , 661 尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员小song，有一个为题向您请教。 我在仿一个复方的片剂，其中一种主药的溶出曲线和上市的相似。但是另一种 丁当 主药上市的溶出5分钟时为73%，自研的为50%，但到10分钟时就和上市的 接近了都在82%左右。15分钟时溶出为89%。像我这种情况还需要做溶出曲 , 线对比吗, 给您添麻烦了， 谢谢 ―小song‖网友: 你好～不需要进行溶出曲线对比了，因为两者在15min皆已达85%以上。 祝研发顺利～ 上海药检所 谢沐风 2011-04-18 0票 票数 举报 • 【讨论】淄博市中心医院人才引进的名单确定了 xiemufeng 2011-04-18 21:50 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 48 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 38 得票 it4ever wrote: , 661 尊敬的谢老师，您好，上次提问时我没有表述清楚，具体的情况是: 丁当 我们在试验中发现样品的溶出曲线变化趋势和设想之差距非常大，对原研片剂进行 了多次测定，在盐酸介质中(浆法，50转)，每次得出的溶出曲线均不一致，如下 , 150 表: 供试品与对照品溶液的吸收度在2小试内稳定;每次测定3-6个样品，各时间点的 SD均在5%以内，非常平行，自制样品也是这种情况，请问这种情况如何处理, 谢谢老师。 ―it4ever‖网友: 从数据推断，可能是测定问题吧～ 建议改为HPLC法、且溶液取出后勿过滤、静置一段时间后直接进样测定。祝研发 顺利～ 上海药检所 谢沐风 4/18/2011 9:54 PM 尊敬的谢老师，您好，我是丁香园的会员joy1216，我对复方制剂的溶出度问题很感兴趣，有几个问题请教一下您。 我在做的复方制剂中有A，B两个有效成分，其中A除了在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶解度较好，在水、pH4.0醋酸盐缓冲液、0.1mol/L盐酸中溶解度都很低，故A只有在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出度较好，在其他三种介质中溶出度都很低;而B在pH6.8磷酸盐缓冲液和0.1mol/L盐酸中溶出度较好，在其余两种介质中溶出度也都很低(注:以上溶出情况与市售品均一致)。我试过加吐温80 ，但效果不明显。那么我在与进口制剂做4个介质中溶出曲线比较时，该怎么解决这个问题, 0票 票数 举报 Ultimate C18液相分析柱 2011-04-19 19:32 xiemufeng 分享到哪里, , 复制网址 151 , 新浪微博 , 豆瓣社区 , 48 , 腾讯微博 , 开心网 积分 , 人人网 , 38 得票 joy1216 wrote: 尊敬的谢老师，您好，我是丁香园的会员joy1216，我对复方制剂的溶出度问, 661 题很感兴趣，有几个问题请教一下您。 丁当 我在做的复方制剂中有A，B两个有效成分，其中A除了在pH6.8磷酸盐缓冲 液中溶解度较好，在水、pH4.0醋酸盐缓冲液、0.1mol/L盐酸中溶解度都很低， , 故A只有在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出度较好，在其他三种介质中溶出度都很 低;而B在pH6.8磷酸盐缓冲液和0.1mol/L盐酸中溶出度较好，在其余两种 介质中溶出度也都很低(注:以上溶出情况与市售品均一致)。我试过加吐温 80 ，但效果不明显。那么我在与进口制剂做4个介质中溶出曲线比较时，该 怎么解决这个问题, 网友 joy1216: 一个十分具体的实战例子。 溶出曲线比较时，是每一介质逐一、分别进行。对于溶出量较少的介质，可适 当放宽溶出度试验条件进行比较，而对于释放量已较高的介质，就不能放宽了～ 祝研发顺利～ 上海药检所谢沐风 2011-04-19 0票 票数 举报 joy1216 2011-04-25 09:14 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 0 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 152 , 人人网 , 0 得票 xiemufeng wrote: , 34 网友 joy1216: 一个十分具体的实战例子。 丁当 溶出曲线比较时，是每一介质逐一、分别进行。对于溶出量较少的介质，可适 当放宽溶出度试验条件进行比较，而对于释放量已较高的介质，就不能放宽了～ , 祝研发顺利～ 上海药检所谢沐风 2011-04-19 尊敬的谢老师，您好，非常感谢您的解答，但是我对这个放宽溶出度试验条件 还是不大明白，因为A物质本身在其他三种介质中溶解度就很低，，放宽溶出 度试验条件效果也不明显，市售品亦是如此，是否需要加入有机溶剂后再与市 售品比较,还是这三种介质中的溶出就不用做了, 0票 票数 举报 Ultimate C18液相分析柱 stranger123 2011-04-25 18:31 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 , 开心网 绊脚石乃是进身之阶 , 人人网 , 20 积分 xiemufeng wrote: 网友 stranger123: , 0 你好～评价各时间点溶出量均值是否具有代表性，应采用SD，而非 RSD。(抱歉～本人在溶出度系列研究中撰写错误，还请谅解……) 得票 采用SD评价，应小于10.0%了。 祝研发顺利～ 153 上海药检所 谢沐风 2011-04-08 , 142 谢老师， 您好，非常感谢您的答复，但是在翻译的FDA的“口服固体制剂溶出度丁当 试验技术指导原则“中溶出曲线比较项下提出:”在较早时间点的变异 系数百分率应不高于20,，其他时间点的变异系数百分率应不高于, 10%“，这里的变异系数百分率应该是RSD吧, 0票 票数 举报 TEA-2000系列压差表 mpf211 2011-04-29 14:21 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 0 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 0 得票 学习不少知识 , 35 0票 丁当 票数 , 举报 华大基因:数字基因表达谱•转录组•小RNA专题研讨班 xubingyong 2011-04-29 14:25 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 丁香园准中级站 , 豆瓣社区 154 友 , 腾讯微博 , 开心网 , 人人网 , 57 积分 谢老师，我对这个也有点疑问，我在看国家药审中心的―化学药物口服缓释制, 3 剂药学研究技术指导原则‖中有提到:在较早时间点的变异系数百分率应不高 于20,，其他时间点的变异系数百分率应不高于10%―，这里的变异系数百 得票 分率应该是RSD还是SD,难道是普通片剂的溶出度就用SD，缓释片剂就用 RSD吗, , 207 盼指教，谢谢 丁当 0票 , 票数 xubingyong edited on 2011-04-29 14:42 举报 同田生物 人参皂苷系列对照品 xiemufeng 2011-04-30 15:34 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 48 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 38 得票 xubingyong wrote: , 661 谢老师，我对这个也有点疑问，我在看国家药审中心的―化学药物口服缓释制 剂药学研究技术指导原则‖中有提到:在较早时间点的变异系数百分率应不高 于20,，其他时间点的变异系数百分率应不高于10%―，这里的变异系数百丁当 分率应该是RSD还是SD,难道是普通片剂的溶出度就用SD，缓释片剂就用 , RSD吗, 盼指教，谢谢 155 网友xubingyong: 你好～感谢你提出此问题。 我进行了认真思考、查阅文献与数据测试，认为应是RSD，而非SD，否则要 求太宽泛了～ 祝节日愉快～ 上海药检所 谢沐风 2011-04-30 0票 票数 举报 Ultimate C18液相分析柱 xiemufeng 2011-04-30 15:36 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 48 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 38 得票 stranger123 wrote: , 661 谢老师， 您好，非常感谢您的答复，但是在翻译的FDA的“口服固体制剂溶出度试验技 丁当 术指导原则“中溶出曲线比较项下提出:”在较早时间点的变异系数百分率应不 高于20,，其他时间点的变异系数百分率应不高于10%“，这里的变异系数百 , 分率应该是RSD吧, 抱歉～回复有误、应是RSD。详见后…… 上海药检所 谢沐风 0票 156 票数 举报 甲醇——Spectrum wuxiaoliang147 2011-05-09 18:02 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 0 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 0 得票 尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员wuxiaoliang147，对于溶出度实 , 5 验中的取样操作很感兴趣，请问:我现在在做仿制药的溶出曲线，工艺 研究中确定处方。参考其他检验方法是篮法100转45分钟。所以我5， 丁当 10，20，30，45，60分钟取样。现在我没补液，怎样计算没补液校正后 的溶出度即10，20，30，45，60分钟的溶出度。您的《溶出曲线的测 , 定与比较》的不补液的计算公式能不能帮我说详细点，我是刚进企业的 学生。谢谢老师～ 0票 票数 举报 • 【共享】2011年武汉国际超声心动图大会开幕式花絮 zengyisme 2011-05-11 15:18 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 0 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 157 , 人人网 , 0 得票 尊敬的谢老师，你好～我是丁香园会员zengyisme，通过对溶出度研究相关贴的, 22 学习，对于仿制药及变更规格样品需进行的溶出度相关有了一定的了解，但对 于剂改品种溶出的对比比较困惑。目前我正在研究的为一肠溶微丸胶囊，为在 丁当 肠溶片基础上进行剂改而来的品种。请问:(1)剂改成肠溶微丸胶囊后，在研 究中是否需要参照仿制药的对比原则，在无法获得原研肠溶片的基础上，而采 , 用国内已上市三个不同厂家的肠溶片与之进行对比溶出度的研究吗, (2)如需与肠溶片进行对比，是否需采用三个不同厂家的肠溶片与自制微丸胶 囊一批，在不同转速50、75、100rpm(桨法)，分别在0.1mol/L、PH6.0、PH6.8 缓冲盐、水四种溶出介质条件下分别进行溶出曲线的对比, (3)如分别进行 对比，参比制剂与自制剂在15分钟均未溶出释放85%以上，因其为改剂品种是 否不需严格按相似因子f2进行比较。 急盼回复，感谢～ 0票 票数 举报 • 【原创】十种胰消化酶的原创口诀【保证你一看就能记住】 xiemufeng 2011-05-11 19:32 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 48 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 38 得票 zengyisme wrote: , 661 尊敬的谢老师，你好～我是丁香园会员zengyisme，通过对溶出度研究相关贴 的学习，对于仿制药及变更规格样品需进行的溶出度相关有了一定的了解，但 对于剂改品种溶出的对比比较困惑。目前我正在研究的为一肠溶微丸胶囊，为 158 在肠溶片基础上进行剂改而来的品种。请问:(1)剂改成肠溶微丸胶囊后，丁当 在研究中是否需要参照仿制药的对比原则，在无法获得原研肠溶片的基础上，而采用国内已上市三个不同厂家的肠溶片与之进行对比溶出度的研究吗, , (2)如需与肠溶片进行对比，是否需采用三个不同厂家的肠溶片与自制微丸胶囊一批，在不同转速50、75、100rpm(桨法)，分别在0.1mol/L、PH6.0、PH6.8缓冲盐、水四种溶出介质条件下分别进行溶出曲线的对比, (3)如分别进行对比，参比制剂与自制剂在15分钟均未溶出释放85%以上，因其为改剂品种是否不需严格按相似因子f2进行比较。 急盼回复，感谢～ 网友zengyisme: 您好～按照目前国家药审中心审评原则，您必须购买来国外上市的原研品作为参比制剂进行自身仿制制剂研发，而非采用国内已上市的三家中的某一家产品。 望斟酌定夺～ 上海药检所 谢沐风 2011-05-11 0票 票数 举报 • 大内科303专业知识与专业实践能力部分真题回忆 zengyisme 2011-05-12 09:58 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 0 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 0 得票 zengyisme wrote: , 22 尊敬的谢老师，你好～我是丁香园会员zengyisme，通过对溶出度研究相关贴的学习，对于仿制药及变更规格样品需进行的溶出度相关有了一定的了解，但对于剂改品种溶出的对比比较困惑。目前我正在研究的为一肠溶微丸胶囊，为在 159 肠溶片基础上进行剂改而来的品种。请问:(1)剂改成肠溶微丸胶囊后，在研丁当 究中是否需要参照仿制药的对比原则，在无法获得原研肠溶片的基础上，而采用国内已上市三个不同厂家的肠溶片与之进行对比溶出度的研究吗, , (2)如需与肠溶片进行对比，是否需采用三个不同厂家的肠溶片与自制微丸胶囊一批，在不同转速50、75、100rpm(桨法)，分别在0.1mol/L、PH6.0、PH6.8缓冲盐、水四种溶出介质条件下分别进行溶出曲线的对比, (3)如分别进行对比，参比制剂与自制剂在15分钟均未溶出释放85%以上，因其为改剂品种是否不需严格按相似因子f2进行比较。 急盼回复，感谢～ 网友zengyisme: 您好～按照目前国家药审中心审评原则，您必须购买来国外上市的原研品作为参比制剂进行自身仿制制剂研发，而非采用国内已上市的三家中的某一家产品。 望斟酌定夺～ 上海药检所 谢沐风 2011-05-11 感谢谢老师的及时回复，还有一问题继续请教。 国外上市的原研品为缓释片剂，且目前已退市，无法获得原研品。只能参照仿制药的参比原则选择国内三个以上厂家的肠溶片。另主要我研究的为肠溶微丸，与肠溶片在溶出上肯定会有一定的差别，一定要参照仿制药的对比进行溶出度f2因子的对比吗, 再次感谢谢老师的帮助～ 0票 票数 举报 【招聘】国内大型上市医药集团招聘国际注册经理 sophia8529 2011-05-12 14:19 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 0 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 160 , 开心网 积分 , 人人网 , 0 得票 尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员sophia8529，对溶出度的相关问题比较 感兴趣，想问一下: , 17 溶出度相似比较过程中，当参比制剂和仿制制剂在15min内溶出达到85%时， 丁当 即可认为相似，不需再做f2因子比较，那么，溶出度达到85%的介质是指任 何一介质满足就可以了，还是指在0.1M盐酸中溶出度达到85%才可以, , 0票 票数 举报 xiemufeng 2011-05-12 20:53 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 48 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 38 得票 sophia8529 wrote: , 661 尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员sophia8529，对溶出度的相关问题比较 感兴趣，想问一下: 丁当 溶出度相似比较过程中，当参比制剂和仿制制剂在15min内溶出达到85%时， , 即可认为相似，不需再做f2因子比较，那么，溶出度达到85%的介质是指任 何一介质满足就可以了，还是指在0.1M盐酸中溶出度达到85%才可以, 网友sophia8529: 是每一介质逐一进行比较。 161 祝研发顺利～ 上海药检所 谢沐风 5/12/2011 8:57 PM 0票 票数 举报 过硫酸铵——Spectrum xiemufeng 2011-05-12 20:58 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 48 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 38 得票 zengyisme wrote: , 661 网友zengyisme: 您好～按照目前国家药审中心审评原则，您必须购买来国外上市的原研品作为 参比制剂进行自身仿制制剂研发，而非采用国内已上市的三家中的某一家产丁当 品。 , 望斟酌定夺～ 上海药检所 谢沐风 2011-05-11 感谢谢老师的及时回复，还有一问题继续请教。 国外上市的原研品为缓释片剂，且目前已退市，无法获得原研品。只能参照仿 制药的参比原则选择国内三个以上厂家的肠溶片。另主要我研究的为肠溶微 丸，与肠溶片在溶出上肯定会有一定的差别，一定要参照仿制药的对比进行溶 出度f2因子的对比吗, 再次感谢谢老师的帮助～ 网友zengyisme: 你好～请探明―国外原研品退市‖原因,如是该药物不适合制成缓释制剂，则应 慎重选题了。 162 若强行，由于其后BE试验必要选择一家片剂作参比制剂，故体外溶出曲线还 是应尽可能一致，这是必由之路. 祝研发顺利～ 上海药检所 谢沐风 2011-05-12 0票 票数 举报 • 【请教】尿路感染不能口服铁剂, zj20qq870 2011-05-13 11:37 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 , 开心网 , 人人网 , 0 尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员zj20qq870，请教您两个问题: 积分 1.现在在做溶出介质的筛选，因药物成弱碱性，所以在酸性介质中很 不稳定，做了原料药在pH1.2,6.0,6.8溶出介质中的溶解度和稳定性, 0 试验，配成的溶液在半小时之内都有变色和产生沉淀的现象，这样的 话，还要做这三种条件下的溶出曲线吗, 得票 2.还是因为主药在溶液中不稳定，所以测得的参比制剂和自制制剂的, 21 溶出曲线都下降的 比较多，30分钟比15分钟会下降10%~15%， 这种情况如何处理呢, 丁当 谢谢老师。 , 0票 票数 163 举报 【招聘】百托摩尔管理咨询(北京)有限公司招聘国内大型生物制药 上市公司招聘 成都/重庆 医学经理 cw_heavybird 2011-05-16 06:41 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 豆瓣社区 , 10 , 腾讯微博 , 开心网 积分 , 人人网 , 39 得票 谢老师，您好～又有问题向您请教。关于1.5类的复方片剂，我们在进行溶 出对比时是否按照国外对照制剂的单一成分进行逐一对比，确保每种成分 , 657 的溶出曲线合格,这里可能会存在两种药物之间干扰，既在不同的溶出介 质中一种活性成分对另一种活性成分的干扰，想听听您的看法，谢谢～ 丁当 0票 , 票数 举报 J.T.Baker超精制吐温80/聚山梨酸酯80(植物来源) xiemufeng 2011-05-16 22:20 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 48 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 38 164 zj20qq870 wrote: 得票 尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员zj20qq870，请教您两个问题: , 661 1.现在在做溶出介质的筛选，因药物成弱碱性，所以在酸性介质中很不稳定， 做了原料药在pH1.2,6.0,6.8溶出介质中的溶解度和稳定性试验，配成的溶液丁当 在半小时之内都有变色和产生沉淀的现象，这样的话，还要做这三种条件下的 溶出曲线吗, , 2.还是因为主药在溶液中不稳定，所以测得的参比制剂和自制制剂的溶出曲线 都下降的 比较多，30分钟比15分钟会下降10%~15%，这种情况如何处理 呢, 谢谢老师。 网友 zj20qq870: 你好～关于主成分在溶出介质中不稳定问题，之前已讨论多次，还请静心阅读 或通过收索快速查询。 祝试验顺利～ 上海药检所 谢沐风 2011-05-16 0票 票数 举报 奥美拉唑杂质标准品 xiemufeng 2011-05-16 22:30 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 48 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 38 得票 cw_heavybird wrote: , 661 谢老师，您好～又有问题向您请教。关于1.5类的复方片剂，我们在进行溶出 对比时是否按照国外对照制剂的单一成分进行逐一对比，确保每种成分的溶出 165 曲线合格,这里可能会存在两种药物之间干扰，既在不同的溶出介质中一种活丁当 性成分对另一种活性成分的干扰，想听听您的看法，谢谢～ , 网友cw_heavybird: 你好～ 对于1.5类新药——新的复方制剂开发，是否可参照单组份的原研制剂进行处 方筛选，无法一概而论。因曾发现有多个品种复方与单方溶出曲线不一致的现 象。且若该复方组成国外尚未有上市原研品，你仅是像―拼盘‖一样将两药配伍， 此种立题还是谨慎为好。 以上拙见望斟酌定夺～祝研发顺利～ 上海药检所 谢沐风 2011-05-16 0票 票数 举报 • 【经验】给想改变生活的朋友们一点力量——我和老公工作考研成功之路～ zj20qq870 2011-05-17 15:37 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 , 开心网 , 人人网 , 0 谢谢老师的回答。 积分 0票 , 0 票数 得票 举报 , 21 华大基因:生物信息学理论初级培训班 166 丁当 , 光宗药祖 2011-05-18 11:53 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 0 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 0 得票 尊敬的谢老师: , 2 本人做一个五类项目(改成分散片)，准备报生产，遇到困惑，请您不吝赐教～ 丁当 基本情况:该品种难溶于水，性质较稳定。于07年拿到了临床批件。在溶出度 , 检查项，报临床时候只考察了在pH6.8的溶出介质，没有与普通片进行溶出度的 对比研究(普通片质量标准中的溶出介质为:0.1N盐酸)，质量标准也是这么定 的。在报生产时想把这块内容补上，以体现分散片体外溶出度优点。 问题:选了0.1N盐酸、pH4.5、pH6.8三种介质做溶出度对比研究，时间 5min\10min\15min\20min\30min\45mi，结果显示，在0.1N盐酸中，5min分散 片75%，进口48%，以后各时间点溶出基本一致;在pH4.5、pH6.8两种介质中， 分散片比普通片各时间点溶出度都慢许多。 请问:是重新修改分散片的质量标准，选取0.1N盐酸作为溶出介质对比研究， 还是维持原pH6.8溶出介质，不作对比研究了,有什么好的办法利于通过审评 呢,敬请大师指点，谢谢～ 0票 票数 举报 • 【原创】2011年，我的考博、调剂经历 光宗药祖 2011-05-18 12:09 167 分享到哪里, , 复制网址 , 0 , 新浪微博 , 豆瓣社区 积分 , 腾讯微博 , 开心网 , 0 , 人人网 得票 谢老师: , 2 不好意思，就上面提的问题再补充一点信息: 丁当 1、普通片为进口品 , 2、生物等效实验已证明分散片与进口片等效。 0票 票数 举报 Elisa试剂盒——天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司 xiemufeng 2011-05-18 18:49 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 48 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 38 得票 光宗药祖 wrote: , 661 谢老师: 不好意思，就上面提的问题再补充一点信息: 168 丁当 1、普通片为进口品 , 2、生物等效实验已证明分散片与进口片等效。 网友光宗药祖: 您的问题属于个案，采用悄悄话回答较为适宜…… 上海药检所 谢沐风 2011-05-18 0票 票数 举报 liguoqing108 2011-05-19 08:13 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 0 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 0 得票 尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员liguoqing108，对于溶出度方法研究, 28 中的转速的选择和溶出方法(转篮法与桨法)的选择非常感兴趣，目前有些 疑问，具体如下: 丁当 1、药物溶出度测定方法中转速的选择和溶出方法(转篮法与桨法)的选择 , 依据还是不清晰，不知道什么情况下选择50转，什么时候选择转篮法等, (我的理解是:药物溶出尽量的选择低转速，只要药物在任意一个介质中在 溶出结束溶出度能达到85%就可以选择低转速;样品只要不漂浮或粘杯底就 首选桨法。) 2、假如我们现在做了一个仿制药，有参考标准或FDA中溶出度方法作为参 考: A:若参考依据中选择的是桨法50转或转篮法75转，依据该标准我们的制 169 剂可以做的四条曲线和参比制剂均相似，我们还有必要做更高转速的比较 吗,还有必要做转篮法与桨法得比较吗, B:若参考依据中选择的是桨法75转或转篮法100转，依据该标准我们的制 剂可以做的四条曲线和参比制剂均相似，我们还有必要做更低或更高转速条 件下不同介质的比较吗,还有必要做转篮法与桨法在不同介质的得比较 吗, 非常感谢老师指导～ 0票 票数 liguoqing108 edited on 2011-05-19 08:15 举报 • 【bio-news】乳腺癌早期诊断领域的重要进展 光宗药祖 2011-05-19 09:42 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 0 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 0 得票 光宗药祖 wrote: , 2 谢老师: 丁当 不好意思，就上面提的问题再补充一点信息: , 1、普通片为进口品 2、生物等效实验已证明分散片与进口片等效。 网友光宗药祖: 您的问题属于个案，采用悄悄话回答较为适宜…… 170 上海药检所 谢沐风 2011-05-18 再次谢谢谢老师的指点迷津～29号去现场听你的讲座，呵呵~ 0票 票数 举报 • 超声中级第四科很难有木有 梦幽草2011-05-19 17:47 2008 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 豆瓣社区 , 0 , 腾讯微博 , 开心网 积分 , 人人网 , 0 得票 尊敬的谢老师，您好～我是丁香园会员梦幽草2008，对于溶出技术问题很感兴 趣，请问: , 26 我是刚开始做溶出测试，我想问一个很基础的问题: 丁当 在做溶出测定时，溶出介质有不同PH值的，或有添加表面活性剂的，在取样后， , 不用做什么处理就可以直接进行HPLC测定吗,我的方法学已经建立好了，标准 品是在纯水中溶解的，HPLC用的分析柱是阴离子交换柱～谢谢您在百忙之中解 答我的提问～ . 0票 票数 举报 • 【原创】十种胰消化酶的原创口诀【保证你一看就能记住】 171 xiemufeng 2011-05-19 23:55 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 48 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 38 得票 liguoqing108 wrote: , 661 尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员liguoqing108，对于溶出度方法研究中 的转速的选择和溶出方法(转篮法与桨法)的选择非常感兴趣，目前有些疑问， 具体如下: 丁当 , 1、药物溶出度测定方法中转速的选择和溶出方法(转篮法与桨法)的选择依 据还是不清晰，不知道什么情况下选择50转，什么时候选择转篮法等,(我 的理解是:药物溶出尽量的选择低转速，只要药物在任意一个介质中在溶出结 束溶出度能达到85%就可以选择低转速;样品只要不漂浮或粘杯底就首选桨 法。) 2、假如我们现在做了一个仿制药，有参考标准或FDA中溶出度方法作为参考: A:若参考依据中选择的是桨法50转或转篮法75转，依据该标准我们的制剂 可以做的四条曲线和参比制剂均相似，我们还有必要做更高转速的比较吗,还 有必要做转篮法与桨法得比较吗, B:若参考依据中选择的是桨法75转或转篮法100转，依据该标准我们的制剂 可以做的四条曲线和参比制剂均相似，我们还有必要做更低或更高转速条件下 不同介质的比较吗,还有必要做转篮法与桨法在不同介质的得比较吗, 非常感谢老师指导～ 网友liguoqing108: 愈发具体的问题、非常好～建议如下: (1)溶出曲线研究从50转起板(再低转速一般不需要)。 (2)一般情况下，片剂推荐桨板法、胶囊剂推荐转篮法。 (3)秉承国家药审中心提出的―仿产品不是仿标准‖，现今研发仿制药的正确 思路如下: 第一步:首先查询既有质量标准:各国药典、国家药监局标准、进口质量标准 以及其他相关资料【日本橙皮书、美国溶出曲线数据库以及美国临床用药手册 (PDR)、国内已发表文献等】。 172 第二步:取1~3批原研品，用多条溶出曲线循序渐进般―剖析与肢解‖后(再 辅以有关物质的厘清)，如既有质量标准与研究论证结果相符(既溶出度试验 各参数)，证明既有标准科学客观，可参照。如发现既有标准制订得不合理、 无法正确反映该药品应具有的内在优良品质，此时决不能画地为牢、以讹传讹， 应更改。相信，药审中心老师肯定会欢迎此种更改的，因为这充分说明该研发 人员的―艺高人胆大‖～(呵呵……) 以上拙见望斟酌～ 上海药检所 谢沐风 2011-05-19 0票 票数 举报 • 怎么没人讨论内分泌中级的啊 xiemufeng 2011-05-20 00:00 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 48 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 38 得票 梦幽草2008 wrote: , 661 尊敬的谢老师，您好～我是丁香园会员梦幽草2008，对于溶出技术问题很感兴 趣，请问: 丁当 我是刚开始做溶出测试，我想问一个很基础的问题: , 在做溶出测定时，溶出介质有不同PH值的，或有添加表面活性剂的，在取样 后，不用做什么处理就可以直接进行HPLC测定吗,我的方法学已经建立好了， 标准品是在纯水中溶解的，HPLC用的分析柱是阴离子交换柱～谢谢您在百忙 之中解答我的提问～ . 173 ―梦幽草‖网友: 你好～在研发阶段、由于溶出度工作量十分巨大，为事半功倍，可在取样后 (1~2ml即可)，如用肉眼观察不到任何颗粒或浑浊等，即可尝试～ 祝试验顺利～ 上海药检所 谢沐风 2011-05-20 0票 票数 举报 • 【共享】2011年武汉国际超声心动图大会开幕式花絮 songqiaoli 2011-05-23 10:57 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 6 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 1 得票 尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员songqiaoli，对于“溶出度回释放”很感, 186 兴趣，为三类仿制药的普通片剂测定溶出度含量问题， 请问:原研药的溶出曲线有时四个拐点，五分钟释放2.5%，10min溶出量为丁当 65%，15min溶出量90%至30min溶出完全。目前我们的状况是:在测定我 , 博客们的样品时五分钟之后即可达到溶出80%以上，市售标准未见对溶出度有特殊空间 要求，只要求30min溶出80%以上。疑问:我们的产品研发目标是尽可能满足 市售品的溶出曲线的一致性还是满足于标准即可,如果我们的品种研发的溶, 出曲线与市售不相一致但符合标准，以后申报临床会不会有一定的难度, 0票 票数 举报 174 • 【技术产业】医药国企“红脸”背后有“江湖” yanqfcc 2011-05-23 19:36 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 0 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 0 得票 谢老师～您好～我是丁香园的会员yanqfcc。 , 55 非常感谢您严谨的工作态度和热心解答，在两年多的时间里您一直耐心对每篇 贴子进行详细解答，辛苦了～ 丁当 , 我刚具体接触这方面，这篇贴子改变了我对溶出度的看法，我原来以为溶出度 就是反映模拟人体环境药物的溶出情况，现在的看法是溶出度是对制剂溶出行 为区分的一个手段，不知道这样的观点对不对, 此外，还想向您请教一个问题，目前我们做的一个仿制药，原研是日本的，找 到了在CDE网站上公布的“日本药品体外溶出试验信息库”该品种的溶出标准和 四条溶出曲线，中国药典也对该品种进行了收载，如果我要做溶出曲线对比的 话，是不是应该用该标准中的方法来进行对比,可不可以直接用中国药典的方 法来进行对比, 原研标准是采用浆法50转(浆板法，沉降篮)，介质是磷酸氢二钠-枸橼酸缓 冲液(PH值是7.5)，90分钟取样;中国药典标准是篮法100转，介质是磷酸 盐缓冲液(PH值是7.2)，30分钟取样，溶出限度均为80%。 谢谢～ 0票 票数 举报 • 【请教】尿路感染不能口服铁剂, 175 yanqfcc 2011-05-23 19:38 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 0 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 0 得票 我这个品种剂型是胶囊。 , 55 0票 丁当 票数 , 举报 • 【求助】考上了协和临床博士----却要面临纠结选择 xiemufeng 2011-05-23 20:25 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 48 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 38 得票 songqiaoli wrote: , 661 尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员songqiaoli，对于“溶出度回释放”很感 兴趣，为三类仿制药的普通片剂测定溶出度含量问题， 丁当 请问:原研药的溶出曲线有时四个拐点，五分钟释放2.5%，10min溶出量为 , 65%，15min溶出量90%至30min溶出完全。目前我们的状况是:在测定我 们的样品时五分钟之后即可达到溶出80%以上，市售标准未见对溶出度有特殊 要求，只要求30min溶出80%以上。疑问:我们的产品研发目标是尽可能满足 市售品的溶出曲线的一致性还是满足于标准即可,如果我们的品种研发的溶 176 出曲线与市售不相一致但符合标准，以后申报临床会不会有一定的难度, 网友songqiaoli: 您好～请仔细阅读该专栏内的文章和该贴中的内容后即可知晓。 祝研发顺利～ 上海药检所 谢沐风 2011-05-23 0票 票数 举报 • 大内科303专业知识与专业实践能力部分真题回忆 xiemufeng 2011-05-23 20:31 分享到哪里, , 复制网址 , 新浪微博 , 48 , 豆瓣社区 , 腾讯微博 积分 , 开心网 , 人人网 , 38 得票 yanqfcc wrote: , 661 谢老师～您好～我是丁香园的会员yanqfcc。 非常感谢您严谨的工作态度和热心解答，在两年多的时间里您一直耐心对每篇丁当 贴子进行详细解答，辛苦了～ , 我刚具体接触这方面，这篇贴子改变了我对溶出度的看法，我原来以为溶出度 就是反映模拟人体环境药物的溶出情况，现在的看法是溶出度是对制剂溶出行 为区分的一个手段，不知道这样的观点对不对, 此外，还想向您请教一个问题，目前我们做的一个仿制药，原研是日本的，找 到了在CDE网站上公布的“日本药品体外溶出试验信息库”该品种的溶出标准和 四条溶出曲线，中国药典也对该品种进行了收载，如果我要做溶出曲线对比的 话，是不是应该用该标准中的方法来进行对比,可不可以直接用中国药典的方 法来进行对比, 177 原研标准是采用浆法50转(浆板法，沉降篮)，介质是磷酸氢二钠-枸橼酸缓 冲液(PH值是7.5)，90分钟取样;中国药典标准是篮法100转，介质是磷 酸盐缓冲液(PH值是7.2)，30分钟取样，溶出限度均为80%。 谢谢～ 网友yanqfcc: 你好～感谢褒奖。 溶出度试验是区分不同来源制剂内在品质差异性的必要手段。 现今仿制药的研发思路:购买来原研品，采用溶出曲线循序渐进般剖析(剖析 时可参照既有质量标准的一些s测试参数，如桨板法/50转、加沉降蓝)，如 既有质量标准或参考资料与验证结果一致，参照这些标准;如不一致，重新拟 定。 望斟酌～祝研发顺利～ 上海药检所 谢沐风 5/23/2011 8:34 PM 我是丁香园会员zengyisme，非常感谢谢老师多次对于溶出度研究的答疑。最近一直在忙变更规格的品种的累积溶出度对比研究，有一事需请教谢老师。 通过试验所得:原规格制剂在四种不同溶媒中(桨法75转)15分钟溶出度为80-85%，20分钟达到最大溶出;现变更规格后的制剂在四种不同溶媒中(桨法75转)15分钟溶出度为85-90%，20分钟达到最大溶出。 目前我想采用相似因子f2进行变更前后溶出度的对比，依据您关于《溶出曲线相似性的评价方法》那篇文章中关于f2因子计算时的时间点的确定，我的对比数据符合3.1 参比制剂在15-30min内平均溶出率达85以上:比较15、30和45min三个时间点。但在《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》附录一药物溶出/释放比较研究基本方法中关于相似因子的比较必须满足以下条件:在溶出率85%以上的时间点不多于一个。 如果我选择比较15、30、45分钟三个点，则与溶出率85%以上的时间点不多于一个相矛盾，对于如何比较及选择哪几个时间点比较迷惑。 回复:很高兴看到您的提问。回复如下: 当参比制剂在15~30分钟溶出量达85%以上时，《日本仿制药指导原则》拟定以上时间点进行f2因子计算，我亦一直深感不解。去年，经征求一些业内同仁、尤从事出口制剂研发人员，综合下来建议采用以下两种评判法: (1) 如采用f2因子，比较5或10、15、30分钟三个时间点。 (2) 或采用直接比较法:对应于参比制剂平均溶出率分别为60,和85,两个时间点，两者平均溶出量差均在?15%范围内。 178 只要满足以上两法任何一个即可。 本人曾计算过具体事例，两法结果几近一致。 祝研发顺利～欢迎继续讨论„„ 上海药检所 谢沐风 5/25/2011 7:42 PM 我在做一个6类仿制药，原研药FDA标准溶出介质是pH=4.5缓冲液，0.45%SDS，500ml，在溶出考察时，选择1000ml，pH=4.5时，原研药15分钟已85%以上，降低SDS浓度至0.1%时，原研药溶出仍然15分钟达到85%以上，降至0.05%SDS时，溶出不完全。但我们原料考察溶解性时0.5% SDS不能全部溶解，在处方筛选时以0.1%SDS介质，45分钟溶出70%左右，0.45%SDS中时和原研药一致，其它不同pH中也这样，原料和原研药晶型一致，请问，是否可以筛选处方时用0.45%SDS的介质进行,这样会使区分力降低，您看还有其他方法吗, 您好～一个十分具体的问题。 还是强烈建议:取原研品，用溶出度试验循序渐进般剖析，若与参考资料/既有质量标准一致，参照执行;若不一致，合理修改(彰显“仿产品不是仿标准”精神)。因为既有参考资料/质量标准可能当时受到许多因素影响，有一定局限性，故必须取原研品进行剖析方能明了其“真实面目”(最好是市场上流通的、不同时间点的多个批号)。 您的产品已证明以上理念，故应使用更具区分力的0.1%SDS介质进行处方研究与溶出曲线比对。望斟酌„„ 上海药检所 谢沐风 2011-05-26 1、”日本仿制药指原导原则中“对于肠溶制剂，要求比较PH1.2、PH6.0、PH6.8三种溶出介质，请问: 如果对肠溶制剂进行了酸中释放量或耐酸力的测定，且肠溶制剂本身在酸中不溶，是否还有必要在PH1.2中进行释放曲线的比较;仿制药也仍需要在水中进行释放曲线的对比吗, 2、对于仿制药与参比制剂的多条溶出曲线比较，根据各条曲线的特点采用f2相似因子来评价，相似程度总有一定的差别，特别是在不同转速情况下，究竟整个药物在不同介质、不同转速条件下释放曲线的相似性该如何评价呢, 期盼老师回复，非常感谢～ 你好～建议如下: 肠溶制剂酸中释放量一般要求2小时不得过10%，故该介质中无需进行溶出曲线比较，仅测定、两者皆满足上述要求即可。 水中释放曲线仍需进行全程测定(直至释放量达85%以上、并出现平台期)和比较，因其pH 179 值为5.0~7.0间。 溶出曲线比较并非比较所有转速，从50转起板开始比较即可。 祝研发顺利～ 上海药检所 谢沐风 2011-05-31 您好～ 我是丁香园的会员jlj5319，我对溶出度技术很感兴趣。 我现在在一个仿制药，没能买到原研制剂。购买了国内最早的生产厂家的产品，采用美国溶出度数据库中的溶出方法(转速:桨法25;介质:900ml水，取样时间:5, 10, 15 and 30 )进行溶出曲线研究，结果30分钟时只溶出了56%。我想问下能不能把转速改成50, 你好～ 强烈建议不要采用国内产品作为参比制剂，一定要购买来原研制剂，若确实无法购得，建议放弃该项目。 祝好～ 上海药检所 谢沐风 6/1/2011 180