【doc】 卡马西平的精神科使用近况
卡马西平的精神科使用近况
?
242?
5.HealyD.Reply.PsychotherPsyehosom,2003;72:359—360.
6.KhanZ,ShirinRK,RobynM,eta1.Symptomreductionand
suicidriskamongpatientstreatedwithplaceboinantipsychotic
第32卷第4期,2005
clinicaltrials:Ananalysisofthefoodanddrugadministration
database.AmJpsychiatry.2002;158:1449—1454.
(收稿日期:2004年7月10日)
卡马西平的精神科使用近况
喻东山.李广路
【摘要】本文回顾了卡马西平治疗情感性精神障碍,酒精戒断和其他精神障碍的机制和疗
效,并综述了卡马西平的不良反应,药动学和药物相互作用.
【关键词】卡马西平;情感性精神障碍;酒精戒断;不良反应;药物相互作用
【中图分类号】R971.6【文献标识码】A【文章编号】1673—2952(2oo5)04-0242—04
卡马西平虽为老一代抗抽搐药,但作为心境稳
定剂.已在精神科广泛使用,与使用频度相比,对
它的性能讨论相对贫乏.本文拟对卡马西平的精神
科使用近况作一回顾.
一
,情感性精神障碍
(一)躁狂发作
1.机制:当Na通道打开时,Na进入细胞,
细胞去极化.引起儿茶酚胺释放,其中去甲肾上腺
素(NE)激动B受体,p受体经腺苷酸环化酶而促
进环.磷酸腺苷合成,引起失眠和躁狂.卡马西平
阻断Na通道…,抑制NE和环磷酸腺苷两者,引
起镇静和抗躁狂效应.鉴于卡马西平抑制基础环.
磷酸腺苷仅10%,20%,而抑制福斯高林
(forskolin)激动的环,磷酸腺苷达40%,50%,故
镇静作用弱,抗躁狂效应强.
2.疗效:美国食品药品管理局尚未批准卡马
西平治疗双相障碍,但双相障碍病人单用卡马西平
治疗确实有效[.对52例双相障碍病人研究3年,
第1年将病人随机分配服卡马西平或锂治疗,次年
两药对换.第3年两药联合治疗,结果发现,”显
着”或”中等”改善率锂为33%,卡马西平为
31%,联合组为55%,但无显着差异J.在缩短
躁狂症状的持续时间,降低躁狂严重度和减少躁狂
发作次数方面,锂比卡马西平效果好.故卡马西平
谈不上是抗躁狂的一线药物l4J,需联用锂,丙戊酸
钠或奥氮平才足以治疗急性躁狂和混合发作l5J.
卡马西平的抗躁狂剂量约为600,700mg/d.
多中心,双盲研究发现,卡马西平缓释剂(平均剂
量分别为756mg/d和666mg/d)均优于安慰剂,
且耐受性良好J.
(二)抑郁状态
1.双相抑郁:抑郁症的五羟色胺(5.HT)能
和.氨基丁酸(GABA)能低下;卡马西平增加
5.HT能和GABA能…,抗抑郁.开放研究表明,27
例双相抑郁病人服卡马西平21天,17例(63%)
抑郁缓解.
Kleindienst等对171例双相障碍病人比较了锂
和卡马西平的功效达2.5年,发现在双相I型病人
(114例)锂比卡马西平有效;而在双相?型障碍
或其他非特定双相障碍病人(57例),卡马西平比
锂倾向有效l4;在降低自杀行为方面,锂倾向比卡
马西平有效,服锂组无1例企图自杀,而服卡马西
平组有4例企图自杀j.
2.难治性抑郁:Post等给35例难治性抑郁病
人(24例双相.11例单相)服卡马西平,12例
(34%)明显改善,给改善病人换成安慰剂,抑郁
再次复发l7J,提示卡马西平对难治性抑郁有效.
Kramlinger和Post给卡马西平部分有效的病人添加
锂.46%的有效J.
南京市跨世纪学科带头人后备人员专项基金项目(20028055);
[作者工作单位]1.南京医科大学附属脑科医院(南京210029);2.河北赵县范庄医院脑系科.
[第一作者简介]喻东山(1960一),男,湖北黄梅人,副主任医师,主要从事精神药理和临床精神病学研究.
国际精神病学杂志
3.快速循环:Calabrese等对23个研究再
表明,卡马西平预防快速循环性抑郁的有效率为
57%,预防快速循环性躁狂的有效率为59%,两
者疗效相似,而丙戊酸钠预防快速循环性抑郁的效
果只是预防快速循环性躁狂的1/2(35%:75%),
故当快速循环障碍以抑郁发作为主时,宜选用卡马
西平;以躁狂发作为主时,宜选用丙戊酸钠.
4.总效果:卡马西平适用于抗抑郁药无效的
抑郁:以人格解体为特征的非典型性抑郁症,双相
抑郁,焦虑和抑郁混合状态.
二,酒精戒断
1.生理基础:正常情况下,神经细胞膜外
Na多,膜内K多,形成外正内负的膜电位,称
为极化状态.当刺激时,Na通道打开,Na内流,
膜电位去极化,神经元兴奋.在神经细胞膜上有一
种7.氨基丁酸A受体,该受体上有一种cl一通道,
当该受体兴奋时,cl’通道打开,cl一进入细胞,增
加细胞膜的外正内负电位,进一步极化,称为超级
化.此时需更多地Na内流才能去极化,故去极化
难度增大,神经细胞难以兴奋,趋于抑制.
2.病理机制:酒精促进了7.氨基丁酸A受体
上的cl一内流,相当于拟7.氨基丁酸能,抑制神经
元.长期用酒精衰减了拟7.氨基丁酸能,证据是
7.氨基丁酸A受体复合物上的苯二氮草位点在海马
降低30%,在前额皮质降低25%.当酒精戒断时,
拟7.氨基丁酸能骤降,谷氨酸能脱抑制性兴奋,
表现为精神症状(焦虑,激越,失眠,幻觉和错
觉),神经症状(震颤和癫痫发作)和植物神经症
状(脉搏增加,出汗,恶心和呕吐).
3.后果:酒精戒断如不治疗,中枢兴奋时产
生大量自由基,过氧化物酶,升高细胞ca2浓度,
损害神经元,破坏皮质,边缘和脑干功能”,导致
1%的病人死亡.
4.敏化:反复戒酒增加了谷氨酸受体数量,
从而增加神经细胞的兴奋性损害,故多次戒酒比首
次戒酒的症状重,癫痫发作频率高,预后差,死
亡率高.
,
5.苯二氮革类药物治疗:苯二氮草类药物作
为酒精戒断的一线治疗,已有40多年历史了.机
制是苯二氮革类药物激动7.氨基丁酸A受体上的
苯二氮革位点,增加cl一通道打开次数,从而增加
cl一进入细胞的频度,这与酒精促进cl内流的效
应相同,故可替代酒精,衰减酒精戒断症状.
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243?
但苯二氮革类药物治疗酒精戒断有四个顾虑:
?苯二氮革类药物联合酒精可致死,即使在相对低
的酒精浓度时也是如此;?苯二氮草类药物与酒精
相互强化,可引起运动损害;?酒中毒病人长期用
苯二氮草类药物时,苯二氮革类药物的依赖可代替
酒依赖;?苯二氮革类药物撤除时易出现反跳症
状,而反跳症状可促进再饮酒.
6.卡马西平治疗:卡马西平拟7.氨基丁酸能,
与酒精促进cl一内流的效应相同,可代替酒精,衰
减酒精戒断症状.一项研究给第一组病人服卡马西
平,头4天200mg,一日三次,第5天仅服
200mg,一日一次.第二组病人服氯羟安定,头4
天2mg,一日三次,第5天2mg,一日一次.结果
发现,卡马西平改善焦虑和睡眠的效果比氯羟安定
好.在既往戒酒一次以内的病人中,服卡马西平7
天内每天饮酒不到一次,而服氯羟安定则每天饮酒
3次.在既往戒酒2次以上的病人中,服卡马西平
7天内每天饮酒不到1次,而眼氯羟安定则每天饮
酒5次,故卡马西平治疗酒精戒断的效应优于氯羟
安定.
三,其他
1.情感不稳和冲动:一般认为,情绪不稳和
冲动者5.HT能低下.边缘性人格障碍以情绪不稳
和高度冲动为特征,伴有持久的空虚感和厌倦感.
卡马西平拟5.HT能,故对情绪不稳和冲动可能
有效.
2.攻击:唤醒水平取决于谷氨酸与7.氨基丁
酸的平衡,当谷氨酸能大于7.氧基丁酸能时,引
起过度兴奋,促进攻击行为?.,卡马西平拟7.氨
基丁酸能u,抑制攻击行为.临床上,卡马西平对
精神分裂症和分裂.情感性精神病的兴奋攻击有效,
对阿尔茨海默病的激越和精神发育迟滞的情绪不稳
有效.可是,一双盲研究表明,卡马西平400,800
mg/d治疗22例行为障碍儿童,血清水平
5,9mg/L,其改善攻击效应并不优于安慰剂”.
3.可卡因依赖:卡马西平通过拟GABA能而
抑制神经元放电,假设能降低可卡因嗜好.对32
例无治疗动机的可卡因嗜好者进行卡马西平.安慰
剂交叉试验,发现卡马西平治疗期间能中度降低可
卡因的尿标本阳性率,当卡马西平血浓度在4p.g/ml
以上时,这种效果更明显.但另一研究发现,卡马
西平400mg/d降低可卡因的尿标本阳性率比800
mg/d为好.
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4.苯二氮革类药物样效应:卡马西平拟7一氨
基丁酸能,故有苯二氮革类药物样效应,可治疗创
伤后应激障碍的闪回和恶梦,衰减苯二氮革类药物
的戒断症状.
四,不良反应
(一)抗环一磷酸腺苷效应
1.内分泌:甲状腺刺激素经环.磷酸腺苷激动
甲状腺素释放.卡马西平抑制环一磷酸腺苷,降低
甲状腺素水平,但不引起甲状腺机能减退.抗利尿
素通过激动环一磷酸腺苷而促进肾小管的钠重吸收,
卡马西平抑制环一磷酸腺苷,故能抑制肾小管的钠
重吸收,引起低钠血症.
2.畸形:卡马西平抑制环.磷酸腺苷,从而抑
制胎儿发育.妊娠头3月服卡马西平,引起小儿脊
柱裂的危险性比对照组为高(5%.,10%o:0.3%0),
但比丙戊酸钠组为低(5%.,10%.:10%.,50%o).
3.体重:&受体经激动环一磷酸腺苷而分解脂
肪,卡马西平抑制环.磷酸腺苷,故能抑制脂肪分
解,增加体重.但增加程度比丙戊酸钠和碳酸锂为
轻.这是卡马西平的一个优点.
4.脱发:卡马西平抑制环.磷酸腺苷,藉此抑
制发根部代谢,引起脱发,出现率不足6%,比锂
为低.
(二)神经递质和离子效应
I.神经递质效应:首先,卡马西平抑制NE能
和拟GABA能,引起思睡和共济失调,比锂常
见…,思睡能抑制记忆,思维和运动功能,当抑
制不全时,皮质抑制,皮质下脱抑制,引起激惹,
激越,失眠和情绪不稳,共济失调则能抑制操
作机能;其次,卡马西平增加5-HT能,引起头痛,
恶心,呕吐和窦性心动过缓;第三,卡马西平有抗
胆碱能,引起视力模糊,口干和便秘.
2.离子阻断效应:首先,卡马西平有ca”拮
抗性能,即异搏定样效应,故可抑制窦房结和房室
结功能,引起窦性心动过缓和房室传导阻滞;其
次,卡马西平阻断Na内流,有I型抗心律失常药
样效应,可致房室传导阻滞.
(三)过敏和毒性
1.过敏反应:?皮肤:服卡马西平10,12天
可出现皮疹,红色,隆起和瘙痒,还可见光敏性皮
炎,皮肤色素沉着,少数发生剥脱性皮炎,结节性
红斑,系统性红斑狼疮和毒性表皮细胞坏死,可致
死,需立即停药处理.常见的良性皮疹可能预示将
第32卷第4期,2005
发生罕见的严重皮疹H,应特别注意;?肝脏:
20%的出现肝功能异常,罕见发热,发疹和腹部触
痛等症状,多于服药头一月内出现,可致死,故当
转氨酶升高时应停药.
2.毒性:卡马西平可抑制骨髓,其中10%的
病人引起一过性白细胞减少,已有粒细胞缺乏症的
报告;5%的病人引起轻度贫血;2%的病人出
现血小板减少症,五万分之一的病人出现再生障碍
性贫血,可致死.卡马西平已有再生障碍性贫血和
粒细胞缺乏的警告.故疗前应查血常规和血小
板,疗后2周复查血常规和血小板”,以后每半
年复查一次.如治疗过程中出现喉痛,发热,口腔
溃疡和皮疹,应即时复查.如白细胞降至
3000/mm,血细胞比容低于32%,血小板低于10
万/ram,网状细胞低于0.3%,应立即停药,伴感
染者应作相应治疗.
(四)妊娠
1.致畸种类:卡马西平也是一种人类致畸药,
致畸率5.7%,被归为D类药物,相反,结构类
似的奥卡西平却被归为c类药物,可能是后者使
用较少之故H.妊娠头3月服卡马西平,生出的孩
子可见抗抽搐药面容(11%,26%),发育延迟
(20%),指甲发育不良(26%),脊柱裂(3%),
唇/腭缺陷,出生体重降低250克,小头畸形和
心脏畸形.
2.抗抽搐药面容:妊娠8—20周服卡马西平
或丙戊酸钠,可引起抗抽搐药面容,表现为轻度面
部发育不足,短鼻伴鼻孔前倾,上唇长,联合用药
的发生率比单一用药高,故应避免联合用药,特别
是有神经管缺损家族史者.
3.严重不良反应:妊娠后始服卡马西平,其
严重不良反应危险性比妊娠前已服卡马西平的为
大,因为严重不良反应多发生在治疗头8周内,
包括粒细胞缺乏症,肝功能衰竭和史蒂文斯.约翰
逊综合征.(严重的多形性红斑).
4.维生素K:维生素K对面中部生长和凝血
功能是必要的.卡马西平引起胎儿维生素K缺乏,
增加面中部生长异常和出血危险性.故多数专家推
荐:服卡马西平的妇女在妊娠最后一月应口服维生
素K20mg/d,新生儿应肌内注射维生素K1mg.
5.哺乳:乳汁卡马西平浓度为母体血清水平
的7%,95%,哺乳婴儿的血药浓度是母体的6%
,
65%r平均30%)?.美国神经科协会和儿科协
国际精神病学杂志
会主张,服卡马西平期间可以哺乳.但有病案
报告,哺乳婴儿有思睡,易激惹,大声哭喊,过度
兴奋,癫痫样活动,一过性肝中毒和进食差.
Iqbal等推荐,应监测母体血浆和乳汁及婴儿血浆
的卡马西平和10,11一环氧化物代谢物浓度,如临
床上有任何不良反应,应中断哺乳.
(五)其他
1.比碳酸锂:观察144例双相障碍病人2.5
年,服锂的病人轻,中度不良反应比服卡马西平的
明显为多,但因不良反应而断药的比卡马西平少
(4例:9例),两组对不良反应的满意率相似(80%
:85%).
2.心境与耐受性:正常心境或抑郁心境病人
比躁狂病人的不良反应耐受差,因此起始量应更
低,增量过程应更慢.
五,药动学和药物相互作用
1.药动学:服卡马西平的达峰时间为4小时,
治疗躁狂的有效血药浓度为6,12mg/L,预防
躁狂的有效血药浓度为6mg/L,也有认为双相障碍
的疗效与卡马西平的血药浓度无关H.短期服药的
半衰期为34小时,长期服药可能是诱导肝药酶的
代谢能力增强,半衰期减为l7小时.卡马西平的
酮基衍生物为奥卡西平(Oxcarbazepine),至少一个
公开研究显示奥卡西平能减轻躁狂症状?.
2.卡马西平联合氟哌啶醇:尽管卡马西平和
氟哌啶醇互相降低其血药浓度,但卡马西平联合
氟哌淀醇能治疗躁狂或伴精神病症状的躁狂,疗效
肯定.
3.卡马西平联合利培酮:卡马西平可大幅增
加利培酮血药浓度,当两药联合抗躁狂时,可能
增加利培酮的不良反应机率.
4.卡马西平不可联合氯氮平:理由是?两者
都抑制白细胞;?卡马西平和氯氮平相互降低其血
药浓度;?联用已有恶性综合征和扑翼样震颤的
报道.
5.卡马西平联合氯丙咪嗪:卡马西平升高氯
丙咪嗪血药浓度,鉴于氯丙咪嗪有心脏传导阻滞危
险性,故该联用可能增加这种危险性,应避免.如
果联用,氯丙咪嗪剂量宜低(如50mg/d).
6.卡马西平联合丙戊酸钠:卡马西平能降低
丙戊酸钠血药浓度,而丙戊酸钠则能升高卡马西平
血药浓度,卡马西平联合丙戊酸钠倾向引起较宽的
血药浓度波动,服药数周后才趋于稳态.
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245?
7.卡马西平联合大仑丁或氯硝安定:卡马西
平与大仑丁互相升高其浓度或效应,应避免联用.
卡马西平和氯硝安定相互降低其血药浓度,联用时
宜考虑这一因素.
8.其他:氟西汀,甲氰咪胍,大环内酯物
(如红霉素),异烟肼,异搏定和酮康唑(Ketocon—
azole)能升高卡马西平血药浓度,而奥氮平,阿普
唑仑,丁氨苯丙酮和口服避孕药则能降低卡马西平
血药浓度.卡马西平联合锂可增加神经毒性,故
宜小心;卡马西平衰减口服和皮下避孕药的效应,
故慎用于孕龄期妇女.
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(收稿13期:2005年1月413)
大麻使用障碍的治疗进展
付培鑫’吕秋霖王红星
【摘要】大麻作为一种精神活性物质,其使用也越来越多.本文介绍
大麻使用障碍在普通
人群,青少年和精神疾病者中的治疗新进展,为临床医生提供治疗依
据.
【关键词】大麻;精神活性物质;认知行为治疗;心理干预;药物治疗
【中图分类号】R971.7.【文献标识码】A【文章编号】
1673.2952(2oo5)04.0246.04
大麻是一种草本植物,作为一种精神活性物
质,其主要活性产物是四氢大麻酚.大量研究
表明,大麻是全世界范围内用得最多的非法物质,
尤其多见于青少年群体?,国内新疆地区使用者较
多.长期使用大麻可造成依赖,导致大脑高级认知
功能损害,如注意力,记忆力,精细认知功能,复
杂信息的组织和整合能力受损等.大麻还可引起躯
体器质性损害,包括呼吸系统损害,引起类慢性支
气管炎及组织病理学改变,成为癌症发生的高危因
素.此外,大麻使用者的共病现象也很普遍,如合
并焦虑,抑郁等.不仅如此,许多使用大麻者还同
时合用烟草,使大麻和烟草的负面效应累积.大麻
引起的急,慢性效应,常使青少年,孕妇,患有呼
吸系统和心血管系统疾病的患者以及大麻使用共病
人群的病情加重,所以大麻的使用越来越引起重
视?.
大麻同其它精神活性物质一样,长期大量使用
可导致依赖和相关问题,又称为大麻使用障碍
(cannabisusedisorder,CUD).国外对CUD干预的
报道仅有10多年的历史,国内有关该方面的报
道也甚少.本文综述CUD在普通人群,青少年和
精神疾病者中的治疗新进展,为临床医生提供治疗
依据.
一
,国外CUD的治疗现状u
目前,全球范围内CUD治疗的人数渐增.
1999年,美国官方报道22000名首次大麻使用者得
到公共基金资助并进行了相应治疗,该数字的比例
占所有享受公共基金资助的住院者人数的14%,
比1993年增加了一倍.2000年,美国大麻使用者
住院人数占所有青少年住院人数的61%.从1995
年到2002年,美国在册寻求治疗的大麻使用者人
数总体上增加了139%.随着大麻相关问题的出
现,美国治疗的人数也增加了一倍,占大麻使用者
总数的21%.在欧洲,大麻使用者治疗的比例从
葡萄牙的2.5%到德国的24%高低不等.
二,CUD的治疗
1.普通人群
(1)药物干预:目前没有药物治疗CUD的随
机对照研究.有关布普品缓释片(sustainedrelease,
SR)对CUD治疗的临床应用,只有Harney(2001)
等的研究证实布普品对CUD者的戒断症状有控制
作用,且提示大麻戒断阶段比一般想象的长,持续
长达12天.针对奈法唑酮对CUD的研究结果表
明,奈唑酮维持治疗对CUD的急性期症状无影响,
但能有效减少部分戒断症状如焦虑和肌肉疼痛者的
比例.有关碳酸锂在啮齿类动物的研究初步表
明,系统地给成年雄性鼠注射心境稳定剂锂盐,其
血浆锂浓度水平与临床治疗效应相关,能预防大麻
[作者工作单位]1,北京市安康医院(北京,102406);2.上海市第二医科大学精神医学教研室(上海,200030)
[第一作者简介]付培鑫(1975一),男,河南人,主治医师,研究方向:药物依赖与成瘾.