槲皮素对慢性肾脏疾病的影响

槲皮素对慢性肾脏疾病的影响 摘要:慢性肾脏病的发病率在我国和全球都呈逐年增高的趋势,已经成为一个全人类面临的重大公共卫生问。研究明槲皮素可通过降低血糖、抗氧化应激、抗炎及抑制肾脏纤维化等机制对肾脏起保护作用。本文旨在通过对其相关研究进行综述,为慢性肾脏疾病的防治提供一定的临床思路。 关键词:槲皮素;慢性肾脏病;降血糖;抗氧化刺激;抗炎;纤维化 Quercetin on development of Chronic kidney disease YUAN Haobin, DAI Enlai, MA Li, ZHAO Li Abstract:The incidence of chronic renal disease in our country and the world is increasing year by year. It has become a major public health problem facing all mankind. Considerable data have indicated that quercetin treatment caused a reductionin glycemia, ameliorated inflammationoxidative stress and fibrosis, there is protection of kidney. The purpose of this paper is to provide a clinical thinking for the prevention and treatment of chronic kidney diseases through a review of related studies. Keywords:quercetin; Chronic kidney disease; hypoglycemic; antioxidant stimulation; Anti-inflammatory; fibrosis. 慢性肾脏病(Chronic kidney disease,CKD)是大多数肾脏疾病的统称,具有发病率高、发现率低、合并症多、病程漫长、治疗成本高、致残率和致死率高等特点。据有关流行病学调查[1],CKD的发病率在我国和全球都呈逐年增高的趋势,已经成为一个全人类面临的重大公共卫生问题。截止2012年12月31号,我国CKD患者维持血液透析和腹膜透析的患者分别达到244121例和37942例,并且以后每年的CKD透析人数还将以20%-30%的速度增长, 2012年中国首个CKD流行病学多中心调查结果显示,我国CKD总患病率为10.8%。从全球来看,2002年的透析病人总数为1,100,000,并且这一数据还将以每年7%的增长率升高。慢性肾脏病的防治任重道远。 槲皮素(quercetin,QU),是一种多羟基黄酮类化合物,化学名为3,3’,4’,5,7-五羟基黄酮,具有多种生物学活性及很高的药用价值。槲皮素广泛存在于植物的花、叶、果实中,已知有100 多种中草药中含有槲皮素,如槐米、槐花、丹皮、菊花、田基黄、车前子、桑寄生、仙鹤草、杠板归、绞股蓝等。槲皮素不仅在自然界中广泛分布,其药理作用也很广泛,它具有抗氧化及清除自由基的作用,还具有抗癌、抗炎、抗菌、抗病毒、降糖降压、免疫调节及心血管保护作用等[2]。研究[3],槲皮素可通过降低血糖、抗氧化应激、抗炎及抑制肾脏纤维化等机制对肾脏起保护作用。 1.槲皮素对于慢性肾脏疾病的降糖作用 糖异常与慢性肾脏疾病中糖尿病肾脏病的发生发展密切相关。长期高糖环境导致肾固有细胞分泌多种炎症因子及促纤维化因子,进而使细胞肥大、增生,促进肾间质纤维化发生[4]。Alam M M等[5]实验结果显示:将糖尿病大鼠随机分为2 组,与空白对照组相比,槲皮素治疗组大鼠空腹血糖水平显著降低。高血糖导致蛋白质的非酶糖基化增强,形成过多糖基化终末产物( AGEs),AGEs在肾小球及肾小管中积聚,降低蛋白质对消化酶的易感性,从而导致在肾小球系膜沉积,引起肾脏损害[2]。蛋白激酶C(PKC)在糖尿病肾病的发生及发展过程中起着非常重要的作用,徐向进等[6]实验动物表明,糖尿病大鼠经槲皮素治疗后, 各项指标均有明显改善, 表明槲皮素可以通过抑制PKC活性, 达到改善高血糖状态引起的肾脏形态和功能损害, 其下调TGF-β1表达, 减少细胞外基质形成, 延缓肾脏肥大进程, 对糖尿病肾脏病变有保护 作用。陈晶波[7]研究发现,QU能够减轻2型糖尿病大鼠肾脏病理改变,延缓糖尿病肾病进展与其能改善糖脂代谢、降低24小时尿蛋白以及减少肾脏泛素。Ma Jin 等[8]实验结果表明,槲皮素能够在不影响脂肪生成的情况下改善前脂肪细胞对葡萄糖的摄取,发挥与罗格列酮作 为PPARγ激动剂相似的功效。 2.槲皮素对于慢性肾脏疾病的抗氧化应激作用 氧化应激过程中体内高活性分子如活性氧自由基和活性氮自由基产生过多,氧化系统和抗氧化系统失衡,最终导致组织损伤和疾病发生发展。肾脏作为氧化应激高度敏感的器官之一,在慢性肾脏疾病发生、发展的病理生理机制中,氧化应激起着非常重要的作用。 Tang DQ 等[9]研究发现,槲皮素一方面作为抑制TGF-β1/Smads信号的抗氧化剂,但另一方面抑制TGF-β1表达,减轻氧化应激,这两个方面都可以抑制肾小球系膜细胞的积累和细胞肥大。SOD是生物体内重要的抗氧化酶,广泛分布于各种生物体内,如动物、植物、微生物等。SOD 具有特殊的生理活性,是生物体内清除自由基的首要物质。王兴红等[10]动物实验研究表明可以降低肾组织丙二醛(MDA)含量,提高超氧化物歧化酶(SOD)活力并减少尿素氮( BUN)、肌酐(Scr)、24h蛋白尿,抑制肾内一氧化氮合酶活性和一氧化氮(NO)水平,抑制糖尿病肾脏早期的高灌注、高滤过。Pouraboli I等[11]通过对糖尿病肾脏病模型大鼠喂食槲皮素(300mg/kg), 14d后对大鼠血清进行测定,结果显示糖尿病肾病大鼠血清谷胱甘肽含量显著增加,超氧化物歧化酶与过氧化氢酶活性明显升高(P<0.05)血糖与肌酐、尿素氮水平明显降低,尿白蛋白含量减少。 3.槲皮素对于慢性肾脏疾病的抗炎作用。 NF-KB是炎症调控的中心环节,它具有发动炎症反应,促进肾小球系膜细胞增生,介导单核细胞产生细胞因子,表达黏附分子等多种生物效应。王兴红等[10]动物实验研究表明槲皮素能通过抑制NF-KB来减少炎症因子IL-6,TNF-α,hs-CRP,PAI-1表达,进而减少肾组织低度炎症反应,发挥抗纤维化作用从而产生对肾组织和肾功能的保护作用。王蓝天等[12]通过动物实验研究表明腺嘌呤引起的实验性慢性肾衰大鼠(CRF组) 肾脏出现大量浸润淋巴细胞(Lc)和多形核白细胞(PMN)浸润,随之产生很多肾脏细胞破坏死亡,可能因为大量腺嘌呤结晶沉积[13],引起异物性炎症,从而出现大量炎性细胞浸润;浸润的炎性细胞及其产生的炎 性介质作用于肾组织,造成大量细胞破损、死亡,由此造成肾功能受损、衰竭。QU组大鼠肾脏浸润的Lc和PMN 较CRF组显著减少,证明槲皮素对腺嘌呤引起的肾脏炎症具有防治效果。而QU组肾间质和肾小球破损、死亡细胞数量较CRF组显著减少,证明槲皮素可防治腺嘌呤引起的肾脏实质细胞损坏,保护肾脏细胞及其功能[11]。王兴红等[14]动物实验表明QU抑制肾内TLR4的表达,进而切断TLR4介导的多种介导炎症及急性期反应的细胞因子形成,从而减轻肾脏炎症的损害。NLRP3 作为胞内模式识别受体,可被细胞释放的尿酸等内源性危险信号或尿酸盐晶体激活,在炎症反应中起重要的调控作用[15]。槲皮素通过调节肾脏NLRP3 炎症体各组分的表达,降低高果糖饮食致高尿酸血症大鼠血清及肾脏中IL-1β、IL-18 的量,进而起到缓解肾脏炎症及损伤的作用[16]。还有研究表明,槲皮素通过抑制NLRP3 炎症体的激活,缓解链脲佐菌素致糖尿病大鼠的肾脏炎症反应[17]。长期给予槲皮素50mg/kg,能通过活性氧(ROS)介导的MAPK和NF-κB通路下调肾脏中TNF-α、IL-1β等炎症因子的水平,进而逆转肾脏铅损伤[18]。 4.槲皮素对于慢性肾脏疾病的抗纤维化作用 肾小管间质内ECM的大量积聚、成纤维细胞大量增生、小管萎缩及间质炎性细胞浸润是肾间质纤维化的主要特征,是各种原发或继发性肾脏疾病进展到终末期肾衰竭的共同途径[19]。王天然等[13]通过实验分组研究结表明, 槲皮素干预对大白鼠实验性慢性肾功能衰竭具有明 显防治效果。表现为:①干预组动物死亡率显著低于肾衰组;并且干预组存活动物体重和健康状况显著优于肾衰组。②干预组肾脏相对体重的肿胀程度、水肿程度与病理学变化都显著低于肾衰组。③干预组肾脏组织纤维化程度显著低于肾衰组。④干预组肾脏细胞内NF-KBP65 的丢失明显低于肾衰组。张晓暄[20]报道,QU可以减轻单侧输尿管梗阻模型(UUO)大鼠肾间 质纤维化病理改变,降低UUO大鼠梗阻侧肾脏组织匀浆羟脯氨酸( Hyp)含量以及减低UUO大鼠 肾脏组织中TGFβ-1、结缔组织生长因子(CTGF)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达,从而减轻UUO大鼠肾间质纤维化,其作用机制与抑制肾小管上皮细胞转化成肌成纤维细胞有关。 5.槲皮素对于慢性肾脏疾病的其他作用 研究表明槲皮素有降压的作用并且可以直接作用于肾脏,肾脏不仅是高血压的靶器官, 同时也可以通过平衡肾素-血管紧张素系统(RAS)以及肾小管上皮细胞钠通道(ENaC)等途径发挥其调节血压的作用。H?ckl等[21]用槲皮素预处理后的离体动脉环能显著降低对缓激肽及血管紧张素Ⅰ(Ang I)的收缩反应, 具有与ACEI类药物卡托普利类似的效应, 表明其可以通过抑制血管紧张素来发挥降血压效应。Aoi等[22]研究发现, 槲皮素可以降低DaS高血压鼠的收缩压,并分析其机制可能与下调肾脏α-ENaCmRNA 的表达有关。此外,Mackraj等[23]证实, 槲皮素可以增加尿排出量、促进尿钠排出、降低醛固酮和血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1a)mRNA水平。 研究表明槲皮素具有显著抗凋亡活性的作用,有效减轻STZ诱导的肾组织细胞毒性,并对糖尿病小鼠的肾脏起到保护作用具有防治糖尿病肾病(DN)的作用[24]。 6.小结 综上所述,槲皮素对慢性肾脏疾病的防治有一定的作用。槲皮素通过降糖作用,提高细胞的抗氧化能力来减轻氧化应激反应,以及通过对炎性因子的抑制来减轻炎刺激,抑制肾小管上皮细胞转化成肌成纤维细胞来延缓纤维化,从而起到在一定程度上保护肾脏的作用。由于慢性肾脏疾病的发病机制复杂,各机制间的相互作用尚未明确,以及目前关于槲皮素临床应用效果的报道尚不充足,临床实验与动物实验还存在一定的差异,内在和外在环境的干扰因素较多,我们期望能将槲皮素应用于临床治疗中,槲皮素的降低血糖、抗氧化应激、抗炎及抑制肾脏纤维化等机制对临床慢性肾脏疾病的的防治作用可进行进一步研究。 参考文献: [1]刘东伟.慢性肾脏病流行病学和危险因素变迁及其系统评价[D].郑州大学,2015. 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