他汀类药物(1)

他汀类药物他汀类药物概述✓动脉粥样硬化性心脏病是人类，特别是中年以后常见心血管病，血脂异常是动脉粥样硬化最重要的发病因素，他汀类药物是目前使用比较广泛的一类调脂药物。✓目前国内现有他汀类药物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀以及匹伐他汀。他汀类药物药理作用•他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶（HMG-CoA）还原酶，阻断细胞内羟甲酸代谢途径，是细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜面（主要为肝细胞）低密度脂蛋白（LDL）受体数量和活性增加，使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少含甘油三酯、脂蛋白的合成和分泌。常见他汀类药物的异同点比较1.药动学结构特点常见他汀类药物的异同点比较1.药动学结构特点常见他汀类药物的异同点比较1.药动学结构特点水溶性他汀水溶性他汀有两种药物，普伐他汀和瑞舒伐他汀，与脂溶性他汀相比，水溶性他汀对肾上腺、性腺、心脏、大脑等部位的胆固醇合成影响极低，仅选择性作用于肝脏抑制胆固醇的合成，因此，既有效的降低了血清胆固醇的水平，又避免了对肝外组织的不利影响，防止相关不良反应的发生。脂溶性他汀西立伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀的环链上都是甲基，因此具有高度亲脂性。脂溶性他汀能够穿过全身各组织细胞的脂质层，对所有细胞发挥抑制胆固醇合成的作用，因此引起肌酶升高的可能性明显高于水溶性他汀。普伐他汀与其它他汀类药物不同，其开环的环状部分含有一个羟基，因而成为亲水性HMG-CoA还原酶抑制剂。常见他汀类药物的异同点比较1.药动学结构特点脂水双溶他汀阿托伐他汀是由共价连接三个芳香结构（苯环）的吡咯环组成。西立伐他汀的撤市后，美国FDA对辛伐他汀的肌肉安全性提出警告，使人们认为，脂溶性他汀存在更多肌肉安全性问题。但脂溶性的阿托伐他汀有较好的肌肉安全性，这与其独特的分子结构有关。阿托伐他汀的苯环结构在CYP450酶的作用下发生羟基化生成的邻/对位羟基活性代谢产物，增加了阿托伐他汀的水溶性。脂溶、水溶的平衡，减少了脂溶性他汀细胞膜相关的肌肉安全性问题。2.降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）幅度特点➢根据循证医学的证据，LDL-C是调脂治疗的首要目标，多项随机双盲一级和二级预防临床试验表明，他汀类药物能够有效降低LDL-C水平，随着LDL-C水平幅度降得越低，药物疗效越好，心血管事件发生率越低。➢对于稳定性冠心病患者LDL-C的目标值＜2.6mmol/L（100mg/dl）。对于极高危患者（确诊冠心病合并糖尿病或急性冠状动脉综合征），治疗目标LDL-C＜1.8mmol/L（70mg/dl）。注：高强度：他汀类每日剂量降低LDL-C≥50%；中等强度：他汀类每日剂量降低LDL-C：30%～50%；低强度：他汀类每日剂量降低LDL-C＜30%。3.他汀类与其它药物的相互作用•他汀类与氯吡格雷的相互作用氯吡格雷在肝脏经CYP2C19及CYP3A4代谢为活性产物后，才能发挥抗血小板活性。但临床上没有观察到这种作用对预后的影响。因此两药可以联用。另外，有研究表明，氯吡格雷和他汀类药物联用对非ST段抬高心肌梗死者可产生有益的协同作用。•他汀类与华法林的相互作用华法林主要由CYP2C9、CYP3A4和CYP1A2代谢，可能与他汀类药物发生相互作用。因此他汀类药物与华法林联用时，应适时监测患者的国际化比值（INR），相应调整药物。相对来说，氟伐他汀与华法林相互作用最大，应避免联用。•他汀类与钙拮抗剂的相互作用非二氢吡啶类钙拮抗药地尔硫卓和维拉帕米是CYP3A4抑制剂，但目前研究认为两者合用较为安全。但建议服用氨氯地平的患者，一天服用辛伐他汀的量不得超过20mg。•他汀类与抗抑郁药的相互作用氟西汀、氟伏沙明、奈法唑酮、舍曲林抑制CYP3A4酶。如必须应用抗抑郁药，可选择不抑制CYP3A4通路的帕罗西汀或文拉法辛。或者选用不经CYP3A4代谢的他汀类（氟伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀）。•他汀类与胺碘酮的相互作用胺碘酮是CYP3A4的强抑制剂。服用胺碘酮时，如果必须应用他汀类药物，可选择普伐他汀或瑞舒伐他汀。•他汀类与贝特类药物的相互作用他汀类药物可有效降低低密度脂蛋白水平，而贝特类药物可降低甘油三酯水平，提高高密度脂蛋白水平。但两类药物均可致肌病发生，联用可能导致该不良反应叠加，故需谨慎联用。不建议吉非贝齐与他汀类联用，因为联用可导致肌病风险大大增加。非诺贝特可与他汀类联用，若需联用，他汀类优选普伐他汀。另外，若联用，贝特类药物应在早晨给予，他汀类药物应在晚上给予，以减少峰剂量时的相互作用。2种药物均应从小剂量开始，逐渐加量，并定期复查肝功能及血清肌酸激酶（K）。•他汀类与地高辛的相互作用地高辛是P-糖蛋白抑制剂，可能使他汀类血药浓度升高。且他汀类药物也可能影响地高辛的代谢。两药联用时应监测地高辛血浆浓度。•他汀类与环孢素的相互作用环孢素使所有他汀类药物血浆浓度升高，在联用时选择氟伐他汀和小剂量辛伐他汀相对较安全。普伐他汀和氟伐他汀内源性肌肉毒性小。因此，对于在使用普伐他汀或氟伐他汀以外的他汀类药物时发生他汀类药物相关性肌病（除了横纹肌溶解）的患者，停药后一旦症状得到消退，可改用普伐他汀或氟伐他汀中继续治疗。4.他汀类的安全性他汀相关肌肉症状（SAMS）表2他汀相关毒性表型横纹肌溶解CK比正常值上限高10倍，且没有其它原因导致的肌肉损伤。更为权威的诊断标准为类似的CK升高以及肾功能损伤。然而，他汀治疗期间，并不是所有的情况下CK显著升高都提示横纹肌溶解，如一些没有接受他汀治疗的CK水平长期升高患者或特发性高CK血症患者。因此，他汀治疗前是否需要测定基线CK水平存在争议。运动也能够显著增加CK水平。而他汀治疗能够放大运动引起的CK升高。因此，他汀治疗患者表现有CK升高时，应当考虑是否是运动引起的。《他汀类安全性评价专家共识2014年》临床处理《他汀类安全性评价专家共识2014年》他汀与肝脏安全性《他汀类安全性评价专家共识2014年》《他汀类安全性评价专家共识2014年》《他汀类安全性评价专家共识2014年》《他汀类安全性评价专家共识2014年》他汀与新发糖尿病他汀类对心血管疾病的总体益处与新发糖尿病风险之比是9:1，他汀类药物对心血管疾病的保护作用远大于新增糖尿病风险。如有患者在他汀类药物治疗过程中确诊糖尿病，强调减肥和降糖药。《他汀类安全性评价专家共识2014年》他汀对神经系统的影响机制：可能与直接抑制CNS胆固醇合成或间接抑制参与认知功能的物质有关，如抑制类异戊二烯生成、减少类异戊二烯发尼基焦磷酸。同时，他汀类药物也能减轻神经炎症和β淀粉样蛋白含量。《他汀类安全性评价专家共识2014年》他汀类与肾脏损害《他汀类安全性评价专家共识2014年》他汀类药物安全性比较阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他听普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀匹伐他汀普伐他汀>辛伐他汀>氟伐他汀>瑞舒伐他汀>阿托伐他汀HuseyinNacietal.CircCardiovascQualOutcomes.2013服用他汀药物的时间•肝细胞内HMGCoA还原酶活性变化的特点，服用他汀药物的最佳时间是在晚上。•而在白天服用他汀类药物时，其降脂作用的强度低于同等剂量的他汀类在晚上服用。•夜间是人体胆固醇合成的高峰期