慢性肾功能衰竭55

慢性肾功能衰竭 武汉大学人民医院肾内科 杨定平 慢性肾脏病的定义(K/DOQI) 肾脏损伤(结构或功能异常) ≥3月,有或无GFR下降,可现为下面任何一条: 病理异常或肾损伤表现:血 尿成分异常或影像学异常 GFR<60ml/min/1.73m2 ≥3月,有或无肾损伤证据 慢性肾衰竭（chronic renal failure, CRF）是指各种原因导致肾功能持续性、进行性降低，直至衰竭，从而出现代谢产物潴留，水、电解质酸碱平衡紊乱以及全身各系统受累等一系列临床症状综合征。各种肾脏疾病如持续进展，最后均可导致慢性肾衰竭。 慢性肾脏病的分期 分期 描述 GFR （ml/min/1.73m2） 1 肾损伤 GFR正常或 ↑ ≥90 2 肾损伤GFR轻度↓ 60~89 3 GFR中度↓ 30~59 4 GFR严重↓ 15~29 5 肾衰竭 <15 一、病因 慢性肾脏疾病的年发病率约为2‰～3‰，尿毒症的年发病率约为100～130/每百万人口。在西方国家糖尿病和高血压是CRF主要原因，约为50％。我国仍以慢性肾小球肾炎为主，依次为高血压肾小动脉硬化症、糖尿病肾病、系统性红斑狼疮性肾病。 二、发病机理 慢性肾衰竭持续进展的原因基本上有以下学说 ： （ 一）肾小球高滤过学说 当处于高压力、高灌注、高滤过的血流动力学状态下，大量ECM积聚，加以高血流动力学引起肾小球形态和功能异常，使肾小球进行性损伤，最终发展为不可逆的病理变化即肾小球硬化。 （二）矫枉失衡学说 Bricker提出在钙磷代谢调节中，以PTH在其中作用最典型。肾单位毁损以后，血磷水平上升，机体分泌较多的PTH减少肾小管对磷的重吸收，以增加肾小管对磷酸盐的排出，可暂时纠正了高磷所诱发的血钙下降。但是长期的甲状旁腺功能亢进又可以骨髓钙盐大量动员到周围血液，最终导致肾性骨病的形成。 （三）肾小管高代谢学说 肾脏病变发展到一定程度均可出现明显的肾小管代谢亢进，肾小管上皮细胞增生和肥大，肾小管滤过系数增加，ATP酶活性增加，磷脂酶和蛋白激酶C活性增强，肾小管上皮细胞耗氧量明显增加，细胞内钙离子浓度升高，氧自由基及脂质过氧化反应增强，肾组织出现进行性损伤。 (四）细胞介质、生长因子与肾脏病进展 各种细胞介质、生长因子构成复杂网络体系，参与慢性肾脏疾病进展。包括促炎性分子，血管活性物质 ，生长因子和基质促进物质 ，ECM与蛋白酶等 促进肾脏病进展的主要细胞介 质、生长因子 促炎性分子 补体激活产物（C5a、C5b-9） 促炎症细胞介质（IL－1、TNFα、IFNγ、MIF） 化学介质（MCP－1、IL－8等） 骨桥蛋白 组织因子 血管活性物质 缩血管物质（AngⅡ、ET－1、血栓素）扩血 管物质（NO、前列腺素）   生长因子和基质促进物质 PDGF、bFGF、IGF－1、TGF－β ECM与蛋白酶 IV型胶原 MMPs（MMP－2、MMP－9） 核心蛋白聚糖 调凝蛋白－1 （五）蛋白尿学说 蛋白尿本身具致病作用。近端肾小管上皮细胞吞噬和（或）吞饮肾小球滤出的大量白蛋白后可介导肾小管间质损害。细胞培养也证明近端肾小管上皮细胞摄取白蛋白后可导致前炎性分子 （proinflammatory molecules）表达和 （或）活性增加。尿蛋白对肾小球系膜细胞亦有毒性作用。 （六）尿毒症毒素 CRF时，体内有200种以上物质的水平比正常人增高，其中有些物质具有毒性作用。这些物质在体内积聚，是引起尿毒症症状、代谢紊乱和系统功能失调的主要原因。 尿毒症毒素依据其分子量大小可分为3类：①小分子（分子量<500dal）：如尿素和肌酐,尿酸，酚类，胍类，胺类；②中分子物质（分子量500-5000dal）：多肽类；③大分子：如β2微球蛋白（β2－m），PTH等。 （七）其它促使肾功能不全进展的因素 原发疾病未控制 ， 各种肾脏疾病共同的危险因素（如未控制的高血压、感染、药物、梗阻等）， 其促进肾小球压力/流量增加的因素(脂质紊乱，持续性大量蛋白尿（>3.5g/24h），吸烟，种族因素，肥胖等 临床表现 （一） 水、电解质酸碱平衡紊乱 1.失水或水过多 2. 低钠血症和高钠血症 3. 低钾血症和高钾血症 4. 低钙血症、高磷血症和肾性骨病 5. 高镁血症和低镁血症 6. 代谢性酸中毒　 肾性骨病 骨病在临床上有症状者不多，晚期肾衰患者有骨病症状如骨酸痛、行走不便等不及10％，但作X线骨照片时有35％可发现异常，而骨活体组织检查90％可发现异常。骨组织学改变最早，X线改变次之，临床表现出现最晚。故早期诊断需依靠骨活检。 肾功能不全时发生的骨病是由于：①PTH产生增加；②活性维生素D3生成减少；③慢性代谢性酸中毒；④铝中毒和铁负荷过多。肾性骨病分为以下三种类型：①高转化型肾性骨病：主要的发病机制是继发性甲状旁腺功能亢进，骨活检主要表现为纤维性骨炎，成骨细胞和破骨细胞增生活跃，骨重建增加，矿化加速，小梁形成和排列不规则，骨面积大量增加，纤维增生； ②低转化型骨病：以骨生成减少与骨矿化障碍为突出表现，骨活检的改变可分为软骨病及动力障碍性骨病两型，软骨病以骨钙化障碍为突出表现，动力障碍性骨病以骨生成减少为表现 ③混合性骨病：兼有以上两型骨损害特点。 （二） 消化系统表现 消化系统症状是CRF最早和最突出的表现，常为CRF的诊断线索，早期表现为厌食、食后胃肠饱胀感；随着肾衰竭进展，可出现恶心、呕吐、腹泻；上消化道出血在尿毒症人群中十分常见。 （三） 心血管系统表现 心血管系统疾患是CRF常见并发症，亦是尿毒症期的首位死亡原因。 1. 动脉粥样硬化 2. 高血压:90%容量依赖型, 10%肾素依赖型 3. 心包炎　 4. 心肌病与心力衰竭 　 （四）呼吸系统表现　 除酸中毒所致的深大呼吸外，由于抵抗力下降，肺部易于合并感染。特别值得重视的是，近年来CRF病人肺结核发生率比一般人群增高，常伴有肺外结核 。尿毒症时可出现肺间质炎症，称为尿毒症肺 。CRF病人亦可出现尿毒症性胸膜炎。 （五）神经精神系统表现 CRF神经精神系统并发症主要包括：中枢神经系统、周围神经系统和植物神经系统以及精神改变等几个方面。长期透析病人可出现独特的精神病变，透析痴呆综合征，见于透析至少一年以上的病人 。 （六）血液系统表现 贫血：促红细胞生成素（EPO）相对或绝对不足是引起CRF贫血的基本因素，但其发病中亦有其它多种因素参与 出血：出血的原因是多方面的，主要与血小板功能障碍、某些凝血因子（如因子Ⅷ）不足、血液粘滞度下降、毛细血管缺陷等因素有关 白细胞功能异常 （七）内分泌系统表现 CRF时内分泌功能可出现紊乱。血浆肾素可正常或升高，血浆1，25（OH）2D3、EPO则降低。肾是多种激素的降解场所，如胰岛素、高血糖素及甲状旁腺素等，在肾衰时其作用可延长。性激素也时常紊乱，性功能常有障碍。 （八）免疫系统表现 由于营养不良、酸中毒、氮质血症等多种因素使尿毒症病人体液免疫和细胞免疫功能均低下，故易合并感染。严重感染占尿毒症死亡率约13.1－35.7%。 （九）皮肤变化 瘙痒是CRF病人的常见症状，与尿毒症毒素和神经末梢感觉异常。 （十）代谢异常 1. 糖代谢障碍 2. 脂肪代谢障碍 3. 蛋白质和氨基酸代谢障碍 实验室检查 1. 贫血 2肾功能受损 3酸碱平衡及电解质紊乱 4双肾B超：可有双肾萎缩长径，肾血管阻力指数增加。 诊断与鉴别诊断 一、诊断 典型病例的根据慢性病史、生化检查、双肾B超等，诊断不难。慢性肾衰竭的诊断一般包括四方面： （一）基础疾病的诊断 （二）肾衰竭程度诊断 （三）并发症的诊断 （四）引起肾功能恶化的诱因 二、鉴别诊断 与急性肾竭衰（ARF）相鉴别，后者贫血常不明显或轻微，心脏、眼底、骨营养不良病变少，肾脏大小正常或增大，指甲肌酐正常。 与相应系统疾病鉴别:肾竭衰病人存在血液系统（贫血、出血），消化系统症状（恶心、呕吐），神经改变（表情淡漠、嗜睡、烦躁、烦谵妄）等改变，应与相应系统疾病鉴别。 可逆性尿毒症:在诱因的作用下,原有慢性 肾竭衰突然加重,去除诱因后部分可恢复至原 促使肾功能不全进展的因素 原发疾病未控制 共同的危险因素: 未控制的高血压 梗阻/返流 感染 止痛剂或其它肾毒性药物，如NSAIDs 钙与尿酸沉积 其它促进肾小球压力/流量增加的因素 高蛋白饮食 糖尿病 长期肾脏血管舒张药物治疗，如糖皮质激素 妊娠 脂质紊乱 持续性大量蛋白尿（>3.5g/24h） 吸烟 种族因素 肥胖 治疗原则 早期 中期: 应用一些积极合理的措施，在减轻症状的同时尽可能延缓病程进展。晚期: 主要依靠替代治疗，提高病人存活率并改善其生活质量。 治疗措施 一、非透析治疗 1. 治疗基础疾病和防止肾衰恶化 2. 营养疗法 3. 纠正水电解质紊乱和酸碱平衡失调 4. 对症处理 （1）恶心呕吐 （2）高血压 （3) 心力衰竭 （4）贫血 （5） 肾性骨病 （6）神经精神症状 5. 中医中药 6. 肠道吸附剂 饮食疗法 限制蛋白质摄入是传统的疗法，可改善尿毒症症状，减轻健存肾单位的高灌注情况，降低尿蛋白排泄量，从而延缓肾衰进程。目前多主张对早期尿毒症患者，每天进食高质量蛋白质低于0.6g/kg，磷低于750mg(24.2mmol)，补充钙和维生素。同时补充EAA或EAA与相关的酮酸混合制剂。对晚期尿毒症患者，蛋白质应限制在每天20～25g以内，磷应低于600mg(19.4mmol)，同时提供充足的热量（30-35Kcal/Kg.d）、钙和维生素。 实验与临床观察证明：低蛋白饮食0.3-0.4g/kg .d + a-酮酸疗法可停止或减慢肾衰发展速度，纠正氨基酸代谢紊乱，降低血尿素氮，改善氮平衡和营养状态，从而使患者症状减轻。 高血压的治疗 目前主张CRF高血压患者的目标血压应为130/80mmHg，对存在蛋白尿的病人可能需要达到更低的目标血压：125/75mmHg（平均动脉压92mmHg）。但不宜使血压下降过快，以免肾血流量突然减少和肾小球滤过率突然下降，导致肾功能急剧恶化。 ACEI、ARB慎用于 ①肾动脉狭窄；②血容量不足；③使用非皮质激素类消炎药；④严重肾功能减退（Scr>5mg/dl,442umol/L)等情况下应避免使用。此外，使用ACEI应注意血钾升高，当血钾水平>5mmol/L时应避免使用。关于应用ACEI过程中出现的咳嗽主要与此类药物引起的激肽类和P物质增加有关，必要时可更换成ARB。 贫血的治疗 如血红蛋白<60g/L，则应予小量多次输血 应用重组人类红细胞生成素（简称EPO）其初始剂量为每周150U/kg，分2～3次，皮下注射，有效率达90%以上。应每月查一次Hb和HCT，如每月Hb的增加<10g/L和HCT<0.03，则需增加EPO的剂量25U/kg，直至Hb上升至110g/L或HCT达0.35左右。在维持上述目标的前提下，EPO剂量可逐渐减少。铁剂治疗后的最佳水平为血清铁蛋白200－500μg/L EPO的副作用 23.3%～37.5%的患者可发生高血压。严格控制Hb或HCT上升速度和水平，可减少甚至避免EPO的副作用。 肾性骨病的治疗 首先应纠正钙磷代谢紊乱：①限制饮食中磷的摄入，②磷结合剂的应用，③增加磷的透析清除率。肾性骨病对1，25（OH）2－D3或Iα（OH）－D3治疗敏感，维生素D及其代谢产物对甲状旁腺的细胞有直接抑制作用，并能剂量相关性降低PTHmRNA的表达。治疗过程中要定期监测血清钙、磷水平。对于内科治疗无效，有明显X线，生化及组织学表现，并无铝中毒性骨病的继发性甲旁亢患者，可采用甲状旁腺切除术，或经皮注射无水乙醇（化学甲状旁腺切除术），临床资料显示，后种方法效果显著，但手术技术难度较大。 二. 血液净化治疗 腹膜透析和血液透析是的主要肾脏替代治 CRF方法 国内: Ccr<10ml/min, Scr>707umol/L 国外：Ccr<15-20ml/min）（观点，K/DOQI） 肾移植 同种肾移植是治疗终末期慢性肾衰竭最为理想的方法。 四. 延缓CRF进展的策略 (1) 阻断肾素－血管紧张素系统（RAS） (2) 纠正脂质代谢异常 (3) 应用还加氧酶2（COX- 2）抑制剂 阻断肾素－血管紧张素系统 ①降低全身血压， ②显著减少肾小球巨噬细胞和单核细胞浸润； ③抑制系膜细胞增殖和基质蛋白产生 ④抑制前列腺素的合成，使PGE2产生减少 ⑤降低肾小球系膜细胞内皮素mRNA的表达，减少内皮素的合成，抑制内皮素介导的促系膜细胞生长作用 ⑥改善Na＋－K＋－ATP酶活性。 诸多实验性研究证明，低密度脂蛋白（LDL）特别是氧化性LDL（oxLDL）可直接促进系膜细胞及肾小管上皮细胞增生，引导细胞凋亡，促进炎症反应，抵抗一氧化氮（NO）的作用，从而对肾脏产生直接的致病作用。而且持续oxLDL的存在可以在体内形成oxLDL抗体，后者可促进CRF病变的进展。 五、预防 一级预防（primary prevention）：是指对已有的原发性肾脏疾病（如肾小球肾炎），或可能引起继发性肾脏损害的疾病（如糖尿病、高血压病），进行有效的治疗，防止慢性肾衰的发生。 二级预防 （secondary prevention）：是对早、中期慢性肾衰的及时治疗，防止尿毒症的发生。 三级预防 （third prevention）：指对早期的尿毒症病人及时治疗，防止尿毒症并发症的发生，提高病人的存活率和病人的生活质量。