CDE专家的解答汇总

CDE专家的解答汇总，绝对好资料！ 1、对已有国家标准的药品，如申请人对该标准进行了完善，并获得注册标准，请问上市后其它部门（如药检所不知道该注册标准），如何执行？ 答：对已有国家标准的药品，申请人可以根据实际情况对国家标准进行提高完善；上市后，其它部门（如药检所）可以根据品种的文号，查询该品种执行的是国家标准还是注册标准，如执行注册标准，药检部门可通过一定方式得到该质量标准。当然企业也可主动告知相关部门该品种的执行标准情况。 2、药品生产中使用了较多的二类溶剂，经对大生产的数批产品证明，工艺中使用的有机溶剂已检不出，是否在申报生产的质量标准中保留对这些有机溶剂残留的检查？ 答：在药品生产中使用的二类溶剂，经过对大生产的数批产品证明，如工艺中使用的有机溶剂已检不出，在申报生产时，质量标准可不保留这些有机溶剂残留的检查，但应提供较为充分的数据积累的结果。 3、有关物质检查时，辅料在HPLC图谱中有峰，按不加校正因子的自身对照品法计算约为0.1％，有关物质的限度为1.0％，若用辅料空白进行扣除时，是扣辅料峰保留时间相同的峰？还是扣除空白辅料峰的面积？ 答：应该扣除空白辅料峰的面积。此种方法适用性较差，最好进一步完善方法，避免辅料的干扰。 4、对于国外尚处于I期临床阶段的新药，其质量标准往往只对含量进行规定，而对有关物质等其它项目均无规定。（1）对这类情况下的新药，在我国申请I期和临床试验的批准，CDE如何评价其质量标准？（2）只有一批样品是否可以？ 答：国外尚处于I期临床阶段的新药，其质量标准并不只对含量进行规定，对有关物质则进行更加全面的研究。国内对这类新药的质量标准，在批准I期和临床试验的时候，在保证质量可控、安全可控的前提下，有些问题是可以在临床期间完善的，但对于与安全性相关的指标（有关物质、有机残留、杂质检查等），在批准临床前必需做到安全、可控。只进行含量研究是不可行的。  鉴于与国外研究相比，目前国内相关方面的研究明显不足，在进行质量研究时，应至少采用三批样品进行研究。 5、某一原料药标准规定，含量〉96％，有关物质（TLC法）不大于8％，现在仿制过程中拟改为HPLC法测定，含量〉96％，有关物质（HPLC法）是否必需不大于4％；或更宽？制剂过程中有关物质有可能增加，其有关物质可否放宽？ 答：若在仿制过程中原料药拟改为HPLC法测定，含量〉96％，有关物质（HPLC法）应该不大于4％；该限度不能随意放宽，应以规范的质量对比研究为依据，以确定其限度。制剂的有关物质应根据被仿品种的有关物质和自身产品长期稳定性试验数据进行确定，一般其杂质数量和总量均不能多于被仿制药。 6、某一化合物内含2分子结晶水，已有国家标准，其含1分子结晶水化合物性状与2分子结晶水的性状不同，可否按新药申报含1分子结晶水的化合物，同时按几类药申报？ 答：按现行法规，目前含1分子结晶水化合物不能按新药申报。 7、请介绍新抗生素标准品标化方法。 答：请咨询该专业相关专家（如中检所相关部门）。 8、2005年版药典中个别品种有关物质检查采用HPLC法，对相对保留时间提出了要求，主要目的是什么？ 答：2005年版药典中个别品种有关物质检查采用HPLC法，并对相对保留时间提出了要求，目的在于对已知杂质进行控制，与辅料等其它色谱峰区分开，更好的控制质量。 9、指导原则中提及能证明已上市品种辅料及生产工艺一致的，可免相关研究；事实上目前几乎无法获得上市品种完整的原辅料及工艺资料，有什么办法可以提供上述证明或者以此进行对比研究吗？ 答：如申报单位不能证明本品与已上市品种辅料及生产工艺一致，则应按照相应技术要求进行系统的药学研究。 10、仿制原料时，无法买到被仿品时，被仿品可否从市售制剂中提取？ 答：一般可以，但其意义有限。如果此原料药为难溶性药物，就可能存在多晶型现象，如用不同溶剂从制剂中提取的原料药的物理性质可能存在差异。 11、2005版药典收载的原料品种，溶媒法、冻干法制备的产品为同一标准，若市售无冻干原料，可否用溶媒法原料作为被仿制品进行质量对比？ 答：因工艺的差异，两者在质量上有一定不同，如溶媒法提取的原料的有机残留物会与冻干法制备原料不同，一般应采用冻干原料进行质量对比；若市售无冻干原料，采用溶媒法原料作为被仿制品进行质量对比，其意义有限，应该进行相关的药学研究。 12、化学药品复方制剂（多种活性成份）如何建立有关物质检查方法，尤其是检查干扰明显时？ 答：请参考中心电子期刊中关于《化学药物复方制剂杂质研究的考虑要点》一文。 13、对于已有国家标准的化学药，在原标准中已有含量、有关物质等的限度和方法，根据什么条件来判断是否还需要进行方法学验证？ 答：虽然已有国家标准的化学药，其含量、有关物质等在原标准已有规定，但是因采用的合成路线、处方工艺、辅料等的不同，使得方法的物质基础不同，因此仍应进行方法学验证工作。 14、在方法学验证中，药典中所要求的方法学研究，如专属性、线性、重复性是否必须做？ 答：应按照药典要求进行相应的方法学研究。还可参考相关的技术指导原则。 15、在注册申报6类药品时，若中检所暂无该品对照品出售，是否会要求申请人同时申报注册对照品？ 答：在注册申报6类药品时，若中检所暂无该品对照品出售，申请人应同时提供注册对照品的纯化方法和对照品的质量标准。 16、如临床研究结束后需对处方工艺进行调整，应进一步进行哪些研究？ 答：对于口服固体制剂，如果处方工艺调整变化不大，一般来说应进行新旧处方的体外研究，如溶出度、释放度研究等，在多种（一般至少为三种）条件下进行溶出/释放的对比研究，如新旧处方的溶出/释放行为均相当，则可不做其他进一步要求；如处方工艺调整变化较大，或者是缓控释制剂的一些关键调整（如骨架材料的调整）则除了体外研究，还应进行新旧处方的生物等效性研究，根据两处方是否生物等效来判断处方工艺调整的合理性。 对于注射制剂，如为均相体系，则一般处方工艺的调整基本上是为了提高产品的质量，此时应注意新旧处方的质量研究方面和稳定性方面的差异，如对新处方工艺产品的有关物质进行研究以确定有关物质种类和量的改变情况，如研究结果显示两者无明显差别或新处方工艺产品有一定的质量提高，安全性有保证，则可不做其他进一步要求；如研究结果显示新处方工艺产品质量偏低，则不能认可处方工艺的调整。如注射制剂为复杂体系，如脂质体等，考虑到新旧处方工艺产品在吸收、组织分布等方面都可能有所不同，就需进行两产品的药代对比研究，根据结果判断处方工艺调整是否合理。 对于局部应用制剂，如为局部应用局部起效制剂，则应提供相应体内外资料证实调整处方工艺没有造成疗效的降低，必要时可能需要进一步进行新处方工艺药品的临床试验；如为局部应用全身起效制剂，则应进行两产品的药代对比研究以判断处方工艺调整是否合理。 17、稳定性研究如果要增加新的考察项目，那么原有的稳定性研究资料如何对待？是否仅进行对新增考项目的考察？ 答：由于需要，稳定性研究中可能要增加新的考察项目，以全面反映产品的稳定性。原有的稳定性研究资料仍然很有意义，反映了前一阶段产品的稳定性。在后续进行的稳定性考察中，不应仅进行新增项目的考察，而是应进行所有项目的考察，只有这样得到的结果才能全面反映产品的稳定性。 18、稳定性试验已进行了一年半，期间分析方法有所改变，那么稳定性试验是重做，还是继续用旧方法做？数据还具有可比性吗？ 答：稳定性研究期间，如果分析方法有改变，则需要首先验证新方法的合理性，同时应对新旧两种方法的试验结果进行对比研究，以判断两种方法测定结果有何不同。然后可以决定采用新方法继续进行稳定性考察，由于已经有了两种方法的对比结果，因此前后得到的数据是具有可比性的。 19、化学合成药的每步反应产物是否都需进行必要的结构确证？这是必须的还是建议？最终产物进行结构确证时有对照品或标准图谱，而中间体一般没有，如对中间体进行结构确证，需做光谱分析中的哪些能说明问题？ 答：在打通合成路线的阶段，为验证每步反应是否成功，研发人员需根据对每一步反应熟悉掌握的程度及文献资料的充足程度，对反应得到的中间体进行必要的结构确证。在此所说的“必要的结构确证”是指我们要根据该步反应的目的选择结构确证的方法，例如，某步反应是将原料中的羟基氧化成羰基，则在验证该反应是否成功时，只需做一个红外图谱，即可达到目的。这一结构确证的步骤无论从理论上还是实际操作中都是必须的，但注册申报资料中没有明确要求报送，除非是为了辅助说明原料药的结构或其它原因。至于哪些分析能说明问题，已在昨天的讲座中做了详细的说明：需根据该中间体结构特征、文献资料等情况选择针对性强的分析方法。 20、请问多晶型药物对不同晶型的命名的依据是什么？有无这方面的依据？ 答：国内外均无这方面的依据。之所以给不同的晶型命名，如α、β、γ等，主要是为了区分不同的晶型。如果是自己首先发现的晶型，可以自行选用方便的名称，但如果是文献中已有报道的晶型，其名称应与文献一致，以免造成不必要的混乱。 21、口服液160mL/瓶，三批中试规模样品（化学药）的批量要求有多大？ 答：首先应明确中试放大的目的是为了将小试研究出来的处方与工艺平稳地过渡到工业化生产，以保证工业化生产的产品质量与小试、中试生产的质量一致。基于此目的，中试放大的设备（设计要求和操作原理）、流程应与工业化生产基本一致，能够反映工业化生产的实际情况，包括原材料的质量、过程控制及终产品的质量。其批量一般不得小于工业化生产规模的1/10。所以判断中试规模的关键不是看其批量是否达到某一个具体的数量，而是看该工艺能否全面反映工业化生产的实际情况。也就是说判断比较的基础是工业化生产，这与中试放大的目的是一致的。 22、结构确证时买不到对照品怎么办？ 答：对此问题我们一定要牢固树立这样一种观念：结构确证用对照品并非确证结构时所必须的，有对照品只是能减少我们结构确证研究的工作量及难度。因此，没有对照品时，我们只需根据结构确证的一般原则：在全面分析所需确证结构的化合物结构特征的基础上，结合其制备工艺、文献数据等已有的研究信息，选择针对性强的分析方法，同样可以确证该化合物的结构。 23、新产品上市后，在贮藏过程中发现有关物质超过质量标准的限度，在质量标准转正时可以放宽有关物质限度吗？是不是质量标准的修订只能更严？ 答：有关物质的限度应有安全性的依据，也就是说只有在安全性有保障的前提下，才可以考虑工艺水平、流通、贮藏、使用过程的影响。而不能以贮藏过程中有关物质超标来放宽有关物质的限度，因为此种放宽没有安全性依据。除非进行了规范的安全性试验（包括临床前和临床试验），证实该限度的有关物质可以保证安全性和有效性，才可以调整有关物质的限度。 24、研制已有国家标准的复方制剂，国家标准中没有订入有关物质检查项，复方中两个成分的有关物质检查方法分别为HPLC法和TLC法，在进行质量研究时，是否一定要找出一种方法，比如HPLC法，来同时测定两种成分的有关物质？分别采用HPLC法和TLC法来研究控制各自的有关物质是否可行？ 答：首先，国家标准中没有订入有关物质检查项，研制单位在进行此类品种的质量研究时就应自己建立有关物质的检查方法。对复方制剂，可以采用一种方法同时研究控制全部的有关物质，也可以采用两种或多种方法分别研究控制有关物质，关键是采用的方法可行，可以对有关物质进行有效的控制。 25、研制已有国家标准的药物，在质量研究的方法学验证方面与新药相比是否可以简化或免做？ 答：研制已有国家标准的药物，在方法学验证方面与新药相比可以简化，不能免做，具体可参考方法再验证的。 26、已有国家标准注射剂的质量标准中未制订内毒素限值，是否必须做细菌内毒素研究？同一品种不同的质量标准中内毒素的限值不同，如何确定合理的内毒素限值？ 答：对于静脉用注射剂，必须对产品中的细菌内毒素进行研究，并在质量标准中规定内毒素限值。关于同一品种不同的质量标准中内毒素限值不同的问题，研制单位应根据说明书中的用法用量（最大用量）及人体最大内毒素耐受量进行计算，确定质量标准中内毒素限值。 27、请详细介绍一下新药对照品的标化方法？研制已有国家标准药品，如果中检所没有该对照品，是否可以仿制？ 答：关于对照品的问题，《药品注册管理办法》中明确规定，注册申请人在申报生产的同时，将对照品报送中国药品生物制品检定所，由其进行标化分发。也就是说，上市后药品检验的对照品应购自中检所。如果对照品暂时未买到，仍然可以研制已有国家标准药品。至于新药研发过程中所用的对照品，应由专业人员进行制备并标化。外购的对照品，应有来源，并应明确对照品的适用范围。 28、新产品上市后，在贮藏过程中发现有关物质超过质量标准的限度，在质量标准转正时可以放宽有关物质限度吗？是不是质量标准的修订只能更严？ 答：关于有关物质限度的问题，有关物质的限度应有安全性的依据，也就是说只有在安全性有保障的前提下，才可以考虑工艺水平、流通、贮藏、使用过程的影响。而不能以贮藏过程中有关物质超标来放宽有关物质的限度，因为此种放宽没有安全性依据。除非进行了规范的安全性试验（包括临床前和临床试验），证实该限度的有关物质可以保证安全性和有效性，才可以调整有关物质的限度。 29、在采用紫外分光光度法测定药物的溶出度时，药物的吸收度值如果在0.15－0.20之间，但线性和回收率均较好，是否需要改变溶出介质的体积以使药物的吸收度值为0.2－0.7？ 答：采用紫外分光光度法测定药物的吸收度，一般考虑其吸收度值在0.2－0.7之间，这是因为朗伯－比尔定律本身的缺陷，超出0.2－0.7之外吸收度的线性不好。故为了保证测定结果的准确，通常使吸收度在这个范围之内。如果药物的吸收度值在0.15－0.20之间，且线性和回收率均较好，则不需要改变溶出介质的体积使药物的吸收度值为0.2－0.7。另，如果药物的吸收度确实太低，还可以考虑采用视差分光光度法，以减少仪器的测定误差。 30、阴道凝胶剂归属哪类剂型？如申报克霉唑凝胶剂，而后再申报克霉唑阴道凝胶剂，是否是重复申报？ 答：凝胶剂系药物与能形成凝胶的辅料制成的稠厚液体或半固体制剂。凝胶剂可用于皮肤、体腔（如皮肤、阴道和直肠）等给药途径。阴道凝胶剂属凝胶剂的一种。如果先申报克霉唑凝胶剂，而后再申报克霉唑阴道凝胶剂，若先前申报的克霉唑凝胶剂是限定用于非阴道途径，则再申报克霉唑阴道凝胶剂不是重复申报；若已申报了可用于阴道的凝胶剂，再申报同品种的阴道凝胶剂就属重复申报。 31、辅料与主药相容性研究中，具体试验方法是什么？如主辅料比例为多少？稳定性影响因素试验的具体要求？这部分试验的过程及数据必须列入工艺申报资料中吗？ 答：主药与辅料相容性研究是处方前研究工作中的一项重要内容。相容性研究的具体试验方法应根据制剂品种的具体情况确定。例如对于口服固体制剂，可选若干种辅料，如辅料用量较大的（如填充剂等），可用主药：辅料＝1：5的比例混合，若用量较小的（如润滑剂等），则用主药：辅料＝20：1的比例混合，取一定量，按稳定性影响因素试验方法，分别在强光（4500±500Lux）、高温（60℃）、高湿（相对湿度90±5%）的条件下放置10天，用HPLC或其他适宜的方法检查含量及有关物质放置前后有无变化，同时观察外观、色泽等药物性状的变化。必要时，可用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。 稳定性影响因素试验的具体要求在稳定性研究技术指导原则中有详细介绍。主药与辅料相容性研究是药物制剂处方工艺研究工作的重要内容，其试验的过程及数据是处方工艺研究资料的重要组成部分。 32、改变处方中某种辅料，是否需做临床？ 答：改变处方中辅料，应明确改变的原因并提供相关研究结果（处方工艺研究、质量研究及稳定性研究等），若辅料的改变可能影响到药品的安全有效性，必要时需做临床研究。 33、对于缓释制剂，只改变辅料用量，不改变辅料种类，是否需做临床？既改变辅料用量，又改变辅料种类，是否需做临床？ 答：改变制剂中辅料需按补充申请申报。对于缓释制剂，只改变辅料用量，不改变辅料种类，需视辅料用量的具体改变情况及相关研究结果，确定是否需做临床研究。缓释制剂既改变辅料用量，又改变辅料种类，会对缓释特性等制剂性能有较大影响，单用体外研究方法不能完全反映制剂的体内释药行为，一般需通过临床研究（与改变前制剂进行生物利用度比较研究）进行验证。 关于制剂改变辅料问题，在《化学药品补充申请技术指导原则》（送审）（见CDE网站）中有详细阐述，可参阅。 34、“易氧化的药物制备溶液剂时，宜将溶剂（水）加热放冷后再溶解药物”。对于易氧化药物的这种措施是否没有加抗氧剂更有效？ 答：易氧化药物制备溶液剂时，宜将溶剂（水）加热放冷后再溶解药物,是为了避免水中溶解的氧对药物稳定性的影响。这种措施以及加入适当的抗氧剂，目的均为防止易氧化药物氧化降解，保证药物的稳定性。若采用加热驱除溶剂中溶解氧的措施可满足需要，则可不加入抗氧剂。否则，可结合使用适当的抗氧剂以保证药物的稳定性。 35、临床应用时加入葡萄糖注射液或生理盐水中静脉给药的小容量注射剂是否可不考虑等渗剂？ 答：临床应用时加入葡萄糖注射液或生理盐水中静脉给药的小容量注射剂一般可不加入等渗剂，因为小容量注射剂体积小，加入大容量输液（葡萄糖注射液或生理盐水）后对后者渗透压影响小，不会因渗透压问题影响用药的安全性。 化学药物研究与评价药理毒理问题（2005年-2007年） 1、普通注射液改成注射用脂质体、脂肪乳等制剂时进行药理毒理研究方面的考虑？ 答：普通制剂改成脂质体或脂肪乳后，脂溶性或粒径等方面的变化可能导致药物的药代动力学行为和组织分布的变化，进而影响药物的有效性和安全性。此时，应考虑进行改变前后的药效学比较试验，以及药代动力学和组织分布的组织试验。如果药物的药代动力学行为和组织分布确实发生明显的改变，应考虑进行制剂的一般药理、急性毒性和长期毒性试验，必要时应进行生殖毒性试验。 2、国外已上市制剂引用的外文文献需翻译其摘要或主要内容吗？（国外已上市制剂引用的外文文献除提供原文外，文献是否应全部译成中文，或仅提供摘要译文；是否需对文献进行综述？） 答：需要。（当引用外文文献时，至少应将摘要译成中文。） 3、国外已上市制剂，无法查到其长毒文献资料，但有大量的临床应用的文献，能否用临床资料代替长期毒性研究资料？ 答：一般情况下，在能够确定产品与国外已上市制剂在药学方面基本一致的条件下，如果临床试验资料在研究目的、病例入选标准、病例数、用药剂量、频率和周期等方面能够达到要求，多中心临床试验资料或多篇临床试验资料的汇总可以代替长期毒性试验文献。但应注意临床应用文献和临床试验文献是有区别的，描述性和观察性的临床应用文献对于药品注册价值很有限。 4、滴眼剂的非临床研究内容中三致毒理研究是否可以免做，药代动力学研究如何开展？ 答：考虑到三致毒性需通过全身吸收后产生，是否可免除三致试验要结合是否存在该药三致毒性担忧和是否已有相关信息两个角度来考虑，前者是指结合本品活性成分的化学本质和给药途径的特点角度考虑，是否有必要提供该方面信息（如体内已有天然物质，吸收量很少），后者是指在有必要提供的前提下检索是否已有该药（活性成分）口服和/或注射系统给药的相关毒理文献信息，如果能检索到符合要求的相关文献，应该是可以免做该研究的。当然是否可以免做仍应是一个需要结合适应症性质、用药人群等因素，以利弊权衡来综合考虑的复杂问题。 药代动力学的开展要结合开发本滴眼剂的立题（如是否需达到缓释作用或改变局部分布）和治疗的靶部位（如眼底）等来合理设计。 5、关于说明书中药理毒理内容取舍问题，毒理研究文献“宽进”的原则是什么？“宽进”的结果导致新说明书中毒理信息增加，使人感觉其毒性大于已上市毒副作用更大的老药，造成患者不敢用，企业不敢生产，如何解决此类矛盾？ 答：毒理研究文献“宽进”的原则是只要是与本品临床用药安全性相关的信息（或有助于临床安全用药，把握用药风险性的信息）都应该收入毒理研究中（有时即使是同类药安全性信息）。当然，对于不同性质和来源的信息我们要进行适当地描述，以免误导。 对于“使人感觉其毒性大于已上市毒副作用更大的老药，造成患者不敢用，企业不敢生产”的问题，这确实是目前新旧说明书版本存在的问题，是一种专业信息未完全公开的现象。随着今后说明书内容的不断规范和各种宣传工作的加强，这个问题会逐步得到解决。患者应该听从专业医生的意见，而非凭感觉用药。 6、如何理解“注册分类3的化学药品，其遗传、生殖和致癌试验无法用临床研究文献代替”？ 答：属注册分类3的化学药品，其药效学、一般药理学、急性毒性、长期毒性试验可以用符合要求的临床试验文献代替，但由于临床试验在伦理学、用药周期方面的局限性，临床试验不能反映药物的遗传毒性、生殖毒性和致癌性，故此三项试验的文献资料必须是体外/动物试验文献。 7、6类外用药，21号资料能否仅提供文献资料，需要试验资料吗？ 答：原则上已有国家标准的药物主要通过药学方法进行质量控制，但从目前我国仿制药的情况看，仅以药学方法尚难以保证仿制品与被仿制品完全一致，比如辅料、工艺等，因此仿制品的安全性特征可能与被仿制品不同。对于注射剂可通过局部安全性试验来提示制剂的安全性特征，故应提供该项资料。 8、在进口药品注册中，如果已有相同活性成分的品种已在中国上市，以后再注册有相同活性成分的改剂型品种，是否可仅报药理毒理综述资料？ 答：视不同情况而定。如果改变给药剂型导致给药途径的改变，如口服制剂改为静脉注射制剂，则应根据药物的暴露形式、药代行为、分布特征该改变情况，判断是否带来安全性担忧和/或有效性问题，从而确定是否提供及提供哪些资料。 9、外文文献资料中有个别药理毒理试验未得到预期的结果，如未达到预期药效，我们是否将这些资料进行翻译并提供原文？ 答：药物的开发过程是一种不断探索的系统过程，通过资料的整理可呈现研发的思路与过程。在研发过程中可能是遇到一些非预期的结果，但这也可能是研发过程的一种佐证，可能会提示重要的信息。如果有这样资料，应予以提供。 10、外文文献资料的药理毒理试验常常附有大量的个体动物数据（表格、图形），我们是否要将这些个体数据翻译？是否要整理到我们的申报资料中？ 答：国外研究资料在申报时附有大量的个体动物数据，这也是FDA、EU等的要求。很多情况下需要参考个体动物的具体数据进行综合判断分析，因此原文个体动物数据需要报送。但对于个体动物数据通常可先不翻译。 11、我国注册法规中规定的资料若在国外没有进行研究，如何处理，可否用文献代替？ 答：首先应当尊重我国的注册法规要求。审评中也会结合考虑文献资料的价值。 12、在讲稿中提到“进口药品药理毒理综述资料不是对国外相关资料的机械翻译”，请问：申请人可以根据自己的理解整理综述资料吗？这会使中、英文资料的内容不一致？ 答：申请人应该根据中国相关法规和指导原则的要求整理综述资料。“中、英文资料一致性”指的是各项的中、英文意思一致，而不是通篇翻译，格式也完全一致。 13、已有人工合成多肽类药物上市，现采用DNA重组技术生产，药理毒理研究的重点是什么？ 答：重点在于人工合成产品和DNA重组产品在药理毒理方面的对比研究。 14、毒理学试验是否必须在GLP实验室完成？ 答：根据《药品注册管理办法》第16条，药物安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》，但目前尚未规定安全性评价必须在经过认证的GLP实验室完成。 15、啮齿类动物长毒试验中病理检查中，对照组动物是否需要检测全部动物和所有脏器，是否可以只检查部分动物和主要脏器？ 答：不可以。 16、怎样把握病理组织学资料，如自发性病变、器官的检查和数量？ 答：组织病理学检查对判断动物的毒性靶器官或靶组织具有重要的意义，病理学检查报告应经检查者签名和病理检查单位盖章，如发现有异常变化，应附有相应的组织病理学照片。非啮齿类动物对照组和各给药组主要脏器组织均应进行组织病理学检查；啮齿类动物对照组和高剂量给药组动物，以及尸检异常者应详细检查，如某一组织发生病理改变，其他剂量组动物该组织也应进行组织病理学检查。 在分析试验结果时，应关注给药组和对照组的差异、病理变化的剂量－反应关系、病变性质和性别差异、国内实验动物常见的病理变化，同时综合考虑药物的作用机制、相关的其他毒理学指标的检测结果，分析其中的关联和原因。关于需进行病理检查的器官可参见《化学药物长期毒性试验技术指导原则》。 17、急性毒性试验应采用什么样的样品？ 答：急性毒性试验应采用能代表临床研究及上市药品质量的样品，指导原则中进行了明确说明。 18、尾静脉注射给药的注射速度有无具体要求，常规静脉推注时间是多少？ 答：尾静脉注射给药速度无特殊要求，也无规定时间。静脉注射的速度快慢会影响动物的毒性表现，同一次试验中应保持相对稳定的速度。 19、对于一个由两个已上市的单方药物组成的新复方制剂，一定要提供该复方制剂的急性毒性试验资料吗？ 答：任何问题绝对化可能是不合适的，是否提供急性毒性试验资料应视现有安全性信息如何而定。如果两个药物在临床上联合用药的较少，已有的临床经验已经不能提示新复方的安全性时，应进行该复方的急性毒性试验。 20．大容量注射剂，原料＋葡萄糖或氯化钠，原料无刺激、溶血、过敏试验，是否不用做安全性试验？ 答：局部安全性试验主要是考察制剂的处方、辅料、生产过程的控制等情况，上述制剂应进行安全性试验。 21.无菌分装制剂，是否可免做刺激性、过敏性和溶血性试验？ 答：同上述理由，需考察生产过程的控制等情况，上述试验一般不免。 22.阴道用制剂如何进行刺激性试验？ 答：一般来说，采用制剂放入家兔阴道中，观察对家兔阴道粘膜的影响。如有的制剂太大，可以按照主药、辅料比例不改变，制成小的制剂，进行试验。 23.6类局部治疗牙周炎的药物，需要进行局部刺激性、过敏性试验吗？ 答：治疗牙周炎的药物需要进行局部刺激性试验，如制剂无特殊的辅料，可考虑免做过敏性试验。 24.一般药理试验中，受试物是外用药物和注射剂，但一般药理剂量设置有低、中、高剂量，那么是提高制剂浓度还是提高给药体积以满足临床高剂量的要求？ 答：一般来说，用制剂进行试验，如药物浓度达不到，可用提高制剂浓度的方法来满足临床高剂量的要求。 25.安全性药理研究中，数据多用自身对照，是否一定要设溶媒或/空白对照？ 答：如无特殊的溶剂或辅料，可以不用设溶媒或/辅料对照，但空白对照要设。 26、化药注册分类5中的普通制剂改缓释制剂，若剂量不变，可否免做动物药代？若剂量改变，但安全范围很宽，可否免做动物药代？ 答：考虑是否要进行缓释制剂的动物药代试验时，除安全性方面的因素外，还应考虑立题合理性的问题。在剂量不变的情况下，为何要将普通制剂改为缓释制剂？改为缓释制剂后，由于血药浓度的下降，在安全性提高的同时，有效性是否也会降低？这些可能需要一定的药代数据来支持。另外，安全范围是否宽要有规范的临床研究文献或大量的临床应用数据来支持，在进行判断时应谨慎。 27、药时曲线最后几个点的血药浓度已经不在线性范围内时，这些数据是否可以不用？ 答：在线性范围以外所得出的数据已不准确，评价价值不大，可以不采用。 28、药时曲线中采样点数据是否为雌雄动物合在一起，若雌雄动物数据有较大差别，是否要增加动物数？ 答：根据指导原则，当数据无明显性别差异时，可合并处理；当雌雄动物数据差异较大时，应分开处理，并相应增加动物数。 29、最大耐受量的含义？ 答：在动物毒性试验中的最大耐受量是指动物出现一定毒性反应，但未导致动物死亡的最大剂量。 30、在方法学确证时，发现所采用的混合血浆每次做出来的峰形及峰的个数均不一致，如何解决？ 答：若是采用多只动物混合血浆，做出来的峰形及峰的个数不一致，建议采用一只动物血浆，选用更灵敏的检测方法，或进一步探索从血浆中提取受试物的方法。 31、如何通过单次给药的药代参数确定多次给药药代的剂量、间隔、给药次数？ 答：进行多次给药药代设计时没有固定的方法。一般可根据单次药代提供的药物半衰期，结合临床拟用方案、同类药物用法用量、受试药物的有效浓度，综合考虑，确定多次给药的试验设计。 32、生物利用度和生物等效性对照药的质量证明应由什么单位提供？是原生产厂还是仿制厂家自行提供？ 答：都可以。指导原则中未明确由谁来提供证明，主要是考虑到可操作性问题。因为事实上很难要求原发厂出具此证明。如果有第三方权威机构如药检所提供，是比较可靠的。但我们没有权利要求药检所提供这样的“服务”。其实由谁来提供证明不重要，最重要的是仿制企业应当关注对照药的质量，避免研究失败。 33、同时申请几种剂量规格的普通片剂时，应每个规格分别进行生物等效性研究，还是选择其中一种剂量规格进行研究即可？ 答：同时申请不同剂量规格，其BE要求与补充申请增加规格的原则是一样的。如果在申请的剂量范围内存在线性关系，不同规格的处方组成比例一致或在允许的变更范围内，可以仅采用一种进行生物等效性研究，推荐高剂量规格。其余规格利用体外溶出等效比较的方法来考察。 34、口服颗粒剂、糖浆、口服液等无体内崩解过程，是否可不进行BE研究？ 答：BE等效性研究的作用重在考察制剂在体内的释放吸收行为。申请已有国家标准药品时，由于后研发产品和已上市产品在处方、工艺、产地、设备等方面不尽相同，因此有可能导致制剂的释放溶出行为不一致，引起安全有效性差异，因此口服固体制剂需要进行BE研究验证制剂质量。对于口服糖浆、溶液剂型，由于不存在释放溶出这一环节，因此可以不要求BE研究，但前提是处方中不能加入有可能促进主药吸收的辅料，对于颗粒剂型，虽然服用时都是用水冲服，但并非都是以溶液形式进入体内，有些情况下可能是以混悬液形式，因此需要不同情况不同对待。 35、生物等效性试验是否必须由国家临床试验基地完成？ 答：生物等效性试验也属于临床研究范畴，都必须在国家认定的临床研究基地完成。 36、已经建立的方法学分析数据是否可以用于下一次相同品种的生物等效性研究？ 答：可以借鉴，但不能完全替代。因为不同时间，不同仪器，不同人员的操作都可能影响到测定结果。原已建立的方法并非能完全适用于下一品种。因此，必须重新进行必要的方法学研究。但对于稳定性研究资料，如果是同一实验室建立的数据，在同样的储存条件，同样的样品处理方法，应该是可以代替的。 37、妇产科药物能否用男性受试者来进行生物利用度研究？ 答：如果不存在性别吸收差异，可以采用男性受试者来考察制剂的吸收情况。 38、维生素类及人体内源性物质，很难测得其血药浓度，是否可以免除BE研究？ 答：人体内源性物质在进行生物等效性研究时，由于内源性物质的干扰，影响其检测。因此在建立方法时必须排除内源性物质的干扰。但并不能因此而不进行研究。目前在中心达成共识的是如仿制仅仅用于补充体内物质的作为OTC药使用的维生素类制剂可以不要求进行BE研究。   化学药物研究和评价临床问题（2005年-2007年） 1、注册分类5和6缓控释制剂如何进行临床研究问题？ 答：如属于注册分类5的产品，如果参比制剂（如：缓释片）与新开发制剂（如：缓释胶囊）具有相同释放特点（如：同属24小时缓释），则可仅进行单次给药的生物等效性研究。否则，需完成单次、多次给药的药代动力学比较研究和不少于100对的临床试验。 属于注册分类6的产品，参比制剂必须选择相同释放特点的被仿产品，进行生物等效性研究。 2、属于注册分类5的脂质体品种，已做药代动力学研究，100对临床是否足够？ 答：具体问题具体分析。在药代动力学特点变化比较大的情况下（如因粒度而致分布有很大变化可能导致安全有效性的变化），应完成的临床研究就不仅仅限于100对的验证性研究。可能需要完成Ⅰ－Ⅲ期的所有研究。  3、分散片是否属于速释制剂，是否需要按特殊制剂进行临床研究。 答：多数分散片的开发依据为较普通片剂释放快，但实际的生物等效性研究结果显示与普通片剂生物等效，因此目前并未将分散片按速释剂型看待。  4、关于如何考虑开发提高生物利用度的产品？ 答：有些已上市产品其口服的生物利用度较低，申报单位以提高生物利用度为目的开发新的产品。对此，应首先考虑原产品是否为安全有效的药物，如果是，则应针对新开发产品的特点降低临床用药剂量，至于降到多少合适，则需要进行生物利用度比较研究、生物等效性研究乃至临床试验加以确认。  5、对Ⅱ期临床研究中探索剂量时病例数的要求，是否三个剂量组都需要做100例？ 答：Ⅱ期临床研究本身为探索性研究，需要进行多个试验，目前对某一个试验中各组的病例数并无统一要求，实验设计前需要进行深入的文献调研，综合考虑药品的适应证、剂量、用药周期、治疗窗的情况和是否得到统计学的差异综合考虑后确定。  6、注册分类6药物，哪些应进行生物等效性研究？ 答：就注册分类6药物哪些应进行生物等效性研究问题，请参照《药品注册管理办法》附件二化学药品注册分类及申报资料要求中“五、临床试验要求”的相关技术要求。  7、注册分类6药物，如儿童用药，是否可以基于伦理考虑免做生物等效性试验？ 答：注册分类6研究药物，如系儿童用药，可能基于伦理考虑不适于在儿童人群进行生物等效研究，但生物等效性研究的目的在于考察制剂的质量，该类研究可以在健康成人志愿者人群中进行。  8、注册分类6药物（口服制剂），在原药与代谢产物均有药理活性情况下，是否既要求测原药的血药浓度，又要求测代谢产物的血药浓度？  答：就原药与代谢产物均有活性情况下，测定原药或特殊活性代谢产物的问题，应具体问题具体分析。因为生物等效性研究的目的在于考察制剂的质量，所以，无论是测原药或是特殊活性代谢产物，只要能证实受试制剂口服后，体内药代动力学行为与参比制剂一致，本研究的目的即已达到。此种情况下，在进行生物等效性时应考虑原药在体内转化为活性代谢产物的情况，如转化速度快，原药在体内时间很短，应考虑测在体内驻留时间较长的活性代谢产物。  9、注册分类5、6药物，生物等效性试验结果不等效，如何处理？ 答：如果生物等效，其临床试验目的即已达到，即受试制剂与参比制剂具有临床可互换性。如果不等效，则不具有临床可互换性的前提条件，应对不等效进行分析。一般有以下几点考虑：首先要分析化合物自身的特点，如系高变异药物，则常规的样本量与置信区间的范围则不适应，需要进行相应的调整，追加样本量，外延置信区间。其次是分析生物等效性试验的设计与执行情况，如药物测定方法的验证情况，如该测定方法的特异性与敏感性如何，如方法学存在问题，是否考虑完善或变更药物的测定方法。如果该化合物的药代动力学特征无特殊，且试验设计合理执行情况良好，具备了可靠的可评价基础，而结果提示与参比制剂不等效，则可能是制剂的质量与参比制剂不一致，需要进行相应的药学方面的深入研究，如修改处方或工艺等。  10、某缓释胶囊，临床拟为一日1次，该品目前正在做生物等效性试验，参比制剂为国内已上市的该品有缓释胶囊，从初步结果看受试制剂与参比制剂生物等效，但12小时后受试制剂与参比制剂血药浓度均低于最低有效浓度，请问此种情况会不会影响将来批准生产？ 答：生物等效目的在于考察制剂，如果生物等效试验设计合理，试验过程有良好的质控，结果提示受试药物与参比制剂生物等效，则提示受试药物在体内与参比制剂药代动力学行为基本一致，达到了制剂学的要求，认为受试药物与参比制剂在制剂角度基本一致。  11、在研品种（如阿德福韦酯片）临床批件为化学药品一类，现该品国内外均已上市，本品临床试验是否可以按化药三类的要求进行临床试验，即是否药代动力学研究+随机对照临床试验就行？ 答：此种情况在《药品注册管理办法》中有明确表述，法规是申报单位与审评方共同遵守的准则。  12、为了加速创新药物在中国的同步上市，跨国公司希望通过参加GlobalⅡ期或Ⅲ期临床试验，《药品注册管理办法》对采用国际多中心临床试验结果用于注册目的时有明确要求，样本品量要求有满足统计学技术要求和最低病例数的要求。统计学意义只有在大样本临床试验中才能体现，而在小样本（中国参与的病例）中是不可能同时被满足的，问题是在中国多少病例是适宜的？ 答：由于国际多中心临床试验样本量大（符合统计学技术要求）且有循证医学的考虑元素，其价值毋庸质疑，用于国内注册时有非常重要的参考价值，基于对此类临床试验的重视，《药品注册管理办法》对28号申报资料进行了相应的技术要求。但是，采用国际多中心临床试验数据在中国申请注册，必需满足中国现行法规要求，即在国际多中心临床试验中，中国人样本品量应满足统计学技术要求和最低病例数的要求。  13、何谓“28号申报资料”符合要求？ 答：提供本药完善的临床试验研究与临床试验文献资料，并且在总结试验数据的基础上进行分析评价。原则上，必须报送该药品所在生产国家或者地区为申请上市销售而进行的全部临床试验的资料。  14、1.1类和3.1类进口药，28号申报资料是否需要提交单个试验报告？ 答：28号资料为临床试验或文献的综述性资料，其中包括该药品所在生产国家或者地区为申请上市销售而进行的全部临床试验的资料。该资料内容应包括完善的临床试验数据总结、分析评价过程，以及结论。根据评价需要决定是否提交独立的单个临床试验报告。  15、在28号申报资料中如何进行获益与风险评估？ 答：建议参考中心相关指导原则，其基本准则为获益必须大于风险。  16、完整的药代动力学研究指哪些研究？ 答：2005年发布的相应的指导原则已有详尽的描述，请查阅。对于进口化学药而言，完整的药代研究重要的是阐明药物在中国人的吸收、分布、代谢和排泄的整个过程，必要时还应进行食物对药物吸收的影响、特殊人群的药代研究、药物相互作用的药代研究等。  17、如果做PK，单剂量还是多剂量？ 答：这与药物的具体特性相关。（1）如果该药物的种种特性表明其存在种族差异的可能性较小，基本认为可仅进行单剂量药代研究。但因药物种族差异存在很多不确定的因素，故需对药物种族差异进行全面、审慎的分析。（2）如果分析表明药物存在明显的种族差异，则应进行全面的药代研究，单剂和多剂均应进行，必要时还要进行食物对吸收的影响、药物相互作用的药代研究等。  18、关于参比制剂的选择，包括无原创药时，如何选择参比制剂；控释片是否可以选择缓释胶囊做参比制剂；是选择原发厂不同剂型产品还是国内相同剂型产品作为参比制剂更好等。 答：因为生物等效性研究中，是通过比较试验药物与参比药物在吸收程度和速度上的一致性，是建立在参比制剂本身质量可控，安全有效的基础上来推测试验制剂的临床应用安全有效性的。因此参比制剂必须是已经经过临床使用充分证实了安全有效性的。所以一般要求必须采用原创药，当确实无原发厂产品时，也可以选择目前在临床使用的质量合格的产品作为参比制剂，并提供相关的质量证明。选择不同剂型的产品作为参比，可能引入误差因素，结果分析应慎重。如对于缓控释制剂，如选择了不同缓控释机制的产品进行对比，可能出现不等效结果，结果很难评价，仅依靠BE研究是很难判断其临床实际效果的。  19、同时申请进口三种剂量规格的普通片剂时，应每个规格分别进行生物等效性研究，还是选择其中一种剂量规格进行研究即可？ 答：同时申请不同剂量规格，其BE要求与补充申请增加规格的原则是一样的。如果在申请的剂量范围内存在线性关系，不同规格的处方组成比例一致或在允许的变更范围内，可以仅采用一种进行生物等效性研究，推荐高剂量规格。其余规格利用体外溶出等效比较的方法来考察。  20、口服颗粒剂、糖浆、口服液等无体内崩解过程，是否可不进行BE研究？ 答：BE等效性研究的作用重在考察制剂在体内的释放吸收行为。申请已有国家标准药品时，由于后研发产品和已上市产品在处方、工艺、产地、设备等方面不尽相同，因此有可能导致制剂的释放溶出行为不一致，引起安全有效性差异，因此口服固体制剂需要进行BE研究验证制剂质量。对于口服糖浆、溶液剂型，由于不存在释放溶出这一环节，因此可以不要求BE研究，但前提是处方中不能加入有可能促进主药吸收的辅料，对于颗粒剂型，虽然服用时都是用水冲服，但并非都是以溶液形式进入体内，有些情况下可能是以混悬液形式，因此需要不同情况不同对待。  21、对于出现生物不等效的情况有那些处理办法？ 答：当出现了生物不等效情况时，首先应考虑的是分析产生不等效的原因，是否存在实验设计方面的失误导致的不等效，比如参比制剂是否质量合格，例数是否足够，取样点是否合适，研究过程是否严格控制，研究方法是否灵敏可靠，是否存在偏离方案的受试者出现了偏离较大的参数等，在排除了实验因素后，确实为制剂因素，则应考虑下一步研究方向，寻找制剂工艺或原料药方面（原料药的质量不同也可能导致差异）的因素进行调整，，或者调整给药剂量，寻找合适的临床用量，是否要调整临床用量等，具体研究内容需要根据企业的研究目标而定。  22、关于3.1类新药随机对照临床试验的定义，归属于Ⅱ期还是Ⅲ期临床试验，有否具体定义？ 答：Ⅱ期、Ⅲ期临床试验是针对1类及2类新药而言，3.1类新药随机对照临床试验属于验证性质的试验，本身没有具体定义，在试验设计时可以参考Ⅲ期临床试验的原则，但由于3.1类新药已有一定的上市基础，因此病例数要求为至少100对，而不是Ⅲ期临床试验的至少300例。  23、对于两个适应症的药理机制一样的药物，一个适应症为对症治疗、一个适应症为影像学诊断治疗用药，在临床试验中是否可仅进行一个适应症的试验？ 答：建议进行两个适应症的临床试验。  24、对于临床批件的理解问题，批件中“同意进行临床试验”，是否一定要做100对随机双盲，若盲法困难，作开放是否须先经批准？ 答：申报者应首先明确自己的品种属于进口药申请中的具体分类，按照具体分类的临床试验要求进行。对于盲法困难、欲进行开放试验的，应在申请临床时即提出申请，同时要说明理由。  25、在多中心试验时如何做到各中心的病例数差距较小，如因进度的问题可否将个别中心的病例数转移至其他中心？ 答：本问题应属于试验过程中的实施GCP的问题，请参照GCP相关要求执行。  26、3.1类新药随机对照临床试验，一个或多个适应症时病例数的问题。 答：如仅进行一个适应症的研究，病例数最少为100对；如进行多个适应症的研究，每个适应症的例数最少为60对。  27、药品用于预防性目的的临床试验，与治疗性目的的临床试验要求有何主要不同，体现在病例数上有何不同？ 答：二者在原则上是基本相同的。对于预防性目的的临床试验，在设计时要以是否发病为主要终点，要了解准确的发病率数据来具体计算例数，试验结果要看到发病率的差异，因此病例数一般较之治疗性药物要大许多。  28、关于临床试验的病例数：主要针对多适应症时病例数问题 答：不同的适应症试验设计应为不同的临床试验，病例数应分别计算，同时满足法规要求。  29、关于多中心临床研究的随机化问题 答：多中心临床研究可采用分层随机，一般各中心间病例数不一定完全相同，但各组病例数的比例一般应相同。  30、临床试验中安全性观察指标的实验室检查异常，但无临床意义者，是否需要随访至正常。 答：一般应随访至正常，以了解受试者指标的最后变化状况。  31、观察指标问题：有提问临床研究中有些安全性指标数据缺失而疗效观察指标完整，可否纳入PP分析。 答：是否可纳入分析应在试验设计阶段进行定义，重要的安全性观察指标也不可缺失，甚至是三大常规，有时也是非常重要的指标。  32、评价问题（统计学意义与临床意义）：有关于临床试验中某些指标的变化是否具有临床意义的问题，如：SGPT升高但在正常值范围内。 答：临床试验中，作为安全性观察时，SGPT无需计算平均值并进行统计学处理，一般仅记录异常病例情况，判断其升高是否有临床意义。  33、对于申报临床的药品，尚未进行人体试验，而申报资料要求提供说明书，此时依据什么拟定用法用量，报生产时是否应根据临床试验时说明书进行修改？ 答：此种情况特指国内外均未获准上市的创新药品，在申报临床阶段说明书中尽量涵盖已知信息，如确系缺乏推荐剂量信息，暂不拟定具体内容，在申报生产时拟定。  34、说明书中特殊人群用药（孕妇及哺乳期妇女、儿童、老年人）项下，需要撰写有效性和安全性数据，如果没有相关数据，该如何撰写？ 答：与普通患者一样，特殊人群（孕妇及哺乳期妇女、儿童、老年人）同样存在用药需求，为指导该类人群合理、科学、安全用药，注册申请人应重视说明书中相应项下内容的撰写。其有效性数据应有证据，安全性数据应全面。在没有相关数据情况下，应注明：本品在该人群的安全有效性尚未确立。  35、仿制药品，现有信息及上市品说明书的信息均达不到说明书指导原则的要求，如何处理？ 答：已有国家标准品种说明书不完善，注册申请人有责任对药品信息进行整理，并及时提出修订说明书的申请。  36、进口药品说明书中有完善的国外临床试验资料，仿制进口药品，是否可以沿用国外临床资料？ 答：国外临床试验资料，是该品在国外的安全有效性的证据基础，其中重要内容在临床试验项下简述。国内在仿制该品时，说明书中不需要增设“临床试验”项及项下内容。  37、药品说明书药学部分，新增一项“执行标准”，请问此标准为质量标准或是其他标准，如何撰写？ 答：此标准为质量标准，撰写应包括执行标准的名称、版本及编号。如：《中国药典》2000年版二部，国家药品标准WS－10001（HD-0001）－2002或者进口药品注册标准JX20010001。  中药研究与技术评价药理毒理问题（2005-2007） 1、增加适应症，不改变给药途径、服用时间及服用剂量，原药物疗程是3个月，只做3个月的长毒试验，现在新增适应症也是3个月疗程，是否要补充长毒试验？ 答：如果新增加适应症的临床实际用药疗程与原来适应症相同，仅就长毒试验而言，原来适应症的疗程可以做为参考，不必补充长毒试验。  2、治疗脂肪肝，药效试验选择何种阳性药？ 答：药效试验选择何种阳性药，依据受试物的作用特点而定。原则上，应该选择药理作用机制相一致的、已经上市的药品。 3、一个治疗胆囊疾病的药物，现增加治疗其他适应症，药品名称是否要改变？ 答：增加适应症不须改变药品名称。 4、透皮贴剂长期毒性试验的动物如何选择？怎样处理好药物透皮吸收与动物长毛问题？侧重考察哪些指标？ 答：皮肤给药应选择与人类皮肤吸收特性相近的动物，同时要考虑动物的生理特性及要满足拟进行试验的要求。目前长毒试验多采用家兔、豚鼠、大鼠等动物进行长毒试验。考察指标根据有关新药研究要求、具体药物的作用特点进行确定。至于动物长毛问题，应使其不影响药物的吸收。如何处理，需要向有经验的动物试验技术员进行咨询。 5、中药品种处方中含有细辛、千里光等药材，如果在药典规定的日服生药量内，是否可以不进行安全性试验？ 答：有关含马兜铃酸药材的问题，SFDA已经出台了有关管理办法，建议参考执行。 6、中药注射剂仿制品种是否需要进行药理毒理试验？ 答：常规应进行制剂安全性试验。是否需要进行其他药理毒理试验，要结合具体品种进行综合评价。 7、中药注射剂肌肉注射改为静脉注射应进行哪些药理毒理试验？  答 ：应按照改变给药途径品种的有关要求提供相关研究资料。 8、如何依据药理试验依据确定临床治疗周期？  答：临床治疗周期的确定与适应症有关，如感冒，疗程一般不超过1周；而某些疾病，如高血压、糖尿病等，可能要长期甚至终生服药。临床前的药理试验一般也应根据拟定适应症受试物的作用特点进行设计。 9、中药注射剂拟治疗周期为1个月，长毒试验需要几个月？  答 ：一般长毒试验周期应是临床疗程的3-5倍。但如果临床实际应用需要多疗程、长期给药，则应进行最长周期的长毒试验。 10、注册分类8改变剂型所说"工艺无质的改变"，其中"质的改变"包括哪些？由于剂型需要增加辅料（含酸、碱），而处方、提取等过程不变，这种情况如何判断？  答：工艺是否有质的改变，需要对申报单位提供的资料进行审评后判断。"质的改变"包括导致药物的安全、有效性改变的所有方面。常规情况下，成型前的工艺不变，仅成型工艺不同，且剂型因素对药物的吸收、利用影响不大的情况下，可以认为是工艺无质的改变。  11、中药小针改大容量输液，是否不用进行药理毒理试验？  答：如果属于普通的改规格，非临床研究要求提供制剂安全性试验。12．一般药理学实验动物的等级是否有明确规定？ 答：一般药理学研究一般应执行GLP规定，所用动物应符合国家有关药物非临床安全性研究的要求。 13、 剂型改变的制剂（外用），如工艺无质的改变，是否需做局部刺激及过敏性试验？ 答：工艺无质的改变的前提下，改剂型的外用制剂是否需要做局部刺激及过敏性试验，即制剂安全性试验，还需要根据改剂型后辅料是否有变化而确定，若辅料发生了改变，则建议进行制剂安全性试验。 14、皮肤给药制剂及直肠、阴道用制剂，是否均需做皮肤刺激性和粘膜腔道刺激性？如一个治疗痔疮的复方中药软膏剂（6.2类），其给药方法为肛门涂抹或直肠涂抹，需做哪些刺激性试验？ 答：皮肤给药制剂应进行皮肤刺激性试验，直肠、阴道给药制剂应进行相应的腔道刺激性试验。治疗痔疮的复方中药软膏剂，应进行直肠刺激性试验，还需进行过敏试验。 15、制剂安全性试验是否只需做一个批次中试样品的制剂安全性试验？ 答：建议溶血性试验做三个批次的试验。 16、中药灌肠剂的安全性研究应包括什么项目，是否与直肠用制剂相同？ 答：中药灌肠剂安全性研究与直肠用制剂不完全相同，除应进行直肠刺激性试验外，还应进行包括急性毒性和长期毒性等其他安全性试验项目。 17、过敏试验中采用原药液浓度（未做稀释），动物未出现过敏反应时还需采用几个剂量或浓度吗？ 答：按指导原则中的相关内容，建议进行三个浓度或剂量的过敏试验。18、含有毒性药材的复方制剂改剂型后，是否必须做药理和临床试验？ 答：如成型前的工艺与原剂型不同，则应进行相关的毒理学研究。如成型前的工艺与原剂型相同，对于普通口服制剂，一般情况下，都是采用成型前的提取物进行毒理学试验，可不要求进行毒理学研究，但对于特殊制剂，如胃溶与肠溶的互改，口服与外用的互改，口服与注射的互改，应进行毒理学研究。对于含毒性药材的外用制剂的互改，如制剂因素会导致药物的吸收明显增加，且该制剂因素的影响可通过动物实验来反映，也应进行毒理学研究。此外，对于非口服给药的制剂，应进行制剂安全性试验，考察药物的刺激性、过敏性，注射剂还应考察溶血性。 19、长毒试验中需进行组织病理学检查的脏器、组织中“小肠和大肠”项，是指不用再细分“十二指肠、回肠、结肠等”吗？提供病理照片时必须脊髓三段分开单独提供吗？犬长毒必须进行体温和眼科检查吗？其中体温检查是每天例行吗？ 答：关于组织病理学检查，首先应进行大体尸检，对于病变部位必须做详细的病理检查；其次，应根据药物的作用特点对重点脏器进行检查，如对胃肠作用较为明显的药物，应对胃及小肠、大肠各段都做详细的病理检查；再次对于无肉眼可见病变，则可根据情况取材，取材部位应尽可能对检测的脏器具有代表性。 关于组织病理学照片，如无病变可不提供，需要提供的是出现了病变的脏器的照片，对于可疑的病变均应提供可反映实际问题的组织照片。故在照片取景时应特别注意取景范围。 犬长毒必须进行体温和眼科检查。对于体温，不一定每天检查，如未发现动物异常，一周1－2次即可。   中药、天然药物研究与评价临床问题（2005-2007） 1、关于改剂型品种免临床相关问题： 答：根据法规规定，工艺无质的改变的改剂型中药品种，可减免药效毒理及临床研究。我们考虑是否属于工艺无质的改变时，主要考虑其提取、纯化、浓缩、干燥等工艺是否引起了所含物质成分的改变，以及制剂因素是否明显影响了所含物质的吸收与利用。由于中药的提取、纯化、浓缩、干燥等工艺影响因素较多，我们一般根据具体问题具体分析的办法对品种进行讨论后确定；对制剂因素影响其吸收与利用的处理，参照药品审评中心网站电子刊物《药物成分不变的中药改剂型品种临床相关问题专题讨论会纪要（修改稿）》中确定的原则执行。 需要说明的是，判断为工艺无质的改变的改剂型品种，并不一律均全免药效毒理和临床研究，可根据需要，减少部分药效毒理或临床研究工作，或全部免除。 2、关于改剂型品种，如果工艺有质的改变需要做临床研究，其适应症如何确定，是否可以增加适应症。 答：根据法规规定，改剂型品种其适应症原则上与原剂型一致，如果部分适应症无法用药效和临床研究加以证明者，需提供研究资料。 如果在改剂型申请中需增加适应症，需同时符合《药品注册管理办法》附件四中关于增加适应症补充申请的有关要求。 3、关于中西复方制剂，在撰写方解时，该不该考虑西药成分？ 答：中西复方制剂中的中药部分需要符合中医理论，应根据中医理论对处方进行合理性论述；对加入的化学药品，应阐明加入该成分的目的和意义，并用实验结果证明，以说明其处方的合理性（包括配伍、剂量关系、对安全性和有效性的影响等）。 4、注射液改为滴眼液，能否免临床？ 答：属于改变给药途径，不能免临床。 5、关于临床基地事宜。 答：建议咨询国家局安监司。 6、①请问，P值在什么范围才能在统计学上下结论？ ②在设计试验方案时，是否应在试验目的中明确是优效、等效或非劣性试验？ 答：①P值一般应0.05才能在统计学上下结论。 ②在设计方案时，建议在试验目的中明确是优效、等效或非劣性试验。 7、中药改剂型，以口服片改制成含片，对是否要做药理和临床不能把握，请解释一下。 答：口服片改口含片，若药物不能被口腔黏膜吸收，工艺也无质的改变，则可免做药理和临床研究。若药物能被口腔黏膜吸收，则口服片改含片就属改变给药途径，需要做药理和临床研究。 8、中药改剂型品种，从糖浆改制成咀嚼片，但本品种没有临床文献资料，也就没有办法完成临床资料综述，请问该品种是否要做药理和临床？申报资料没有临床资料综述怎么办？ 答：对于改剂型品种，若原剂型缺少临床文献资料，那么临床资料综述的撰写确实会遇到一些困难，建议申报单位通过文献检索收集原剂型上市后的有关信息。至于是否要做药理和临床，需要看工艺是否有质的改变而决定。 9、西药肝病国家临床研究基地是否可以作为中药肝病临床试验负责单位（组长单位）？ 答：一般要求中医肝病专业临床试验机构作为中药肝病临床试验负责单位（组长单位）。 10、实验药品服用方法为每粒胶囊0.4g，1次4粒，一日3次，可否采用服用方法为每粒胶囊0.3g，1次5粒，一日3次，治疗功能主治一致的对照药，如不行，可否采用安慰剂（治疗肝纤维化的中药复方）？ 答：试验用药与阳性对照药比，主要是规格与每次服用粒数的不同。建议申报单位与阳性对照药生产厂家联系，协商解决规格方面的问题。至于粒数方面的问题，可采用安慰剂模拟的办法加以解决。 11、中药的人体药代动力学如何进行？（中药多组份、多靶点、需要对多个组分进行检测吗？） 答：中药的人体药代动力学根据其药物组成的不同要求，有一定差别，如果是有效成分制剂，其人体药代动力学与化学药物相同；如果是有效部位制剂或中药复方制剂，需要根据药物组方成分的不同，具体情况具体要求。如果含有的几个成分均较清楚，则需要分别进行检测；如多数不清楚者，可对其成分清楚者进行检测，但从严格的意义讲，都应进行检测。 12、统计分析集的选择：对于临床研究中不符合纳入标准，符合排除或剔除标准的病例，有的主张进入FAS集，有的主张不进入FAS集，如何确定？ 答：对于不符合纳入标准的病例，不应进入FAS集。 13、主要疗效指标应采用两个数据集进行疗效分析，次要疗效指标应采用哪一个数据集进行分析？ 答：对于次要疗效指标，一般采用符合方案数据集分析就可以了。 14、安全性分析中，用药程度采用描述性统计分析，在两组间或各亚组间是否需要作统计学检验以进行组间或各亚组间的比较？“用药剂量”是指病例每日的用药剂量还是指整个治疗周期的用药剂量？ 答：安全性分析所采用的统计学方法与有效性分析所采用的方法有差异，前者更多地是采用描述性统计分析，更关注个例异常的报道。具体的做法可参考相关指导原则内容执行。 “用药剂量”通常指的是每一例受试者每日服药剂量的情况。在《中药、天然药物临床试验报告撰写原则》中，“用药程度”项下的“用药剂量”以中位数或平均数来表示，可以表示成每日平均剂量下有多少受试者数。 15、临床总结是否需要交各分中心生物统计学报告？是否只交各中心小结表即可？总的生物统计学报告需要吗？ 答：申报单位只需交临床试验报告和各中心小结表。生物统计学报告只需交总的报告即可。 16、基线指标治疗前有一个指标（次症）出现组间不均衡，这影响治疗后的疗效评价吗？ 答：若基线指标治疗前有一个指标（次症）出现组间不均衡，需具体分析，有时可能是统计学中的假阳性结果，在疗效统计分析时可通过协方差分析排除基线的影响。 17、在一个疗程较短试验中，III期病例只有1例剔除，无脱落病例，能否把FAS和PP合并一起分析，即只做PP分析（实际结果差别不大）？ 答：上述情况实际是FAS和PP数据集相等，这时确实只需做一个数据集的统计分析。 18、提交临床资料是否将统计和临床试验总结同时提交？提交临床试验方案是否同时提交统计分析计划书？ 答：提交临床资料时需将统计分析报告和临床试验总结同时提交。提交临床试验方案时需同时提交统计分析计划书。 19、申报中药保护品种时临床有何要求？可否减免？ 答：关于申报中药保护品种时的临床要求，请咨询中药品种保护办公室。 20、新药临床试验II、III期结果中，有效率和不良事件发生率总的趋势相一致，但数值上相差10%左右，是否允许存在？ 答：II、III期临床试验的结果在数据上不完全相同是正常的，主要是看两者的趋势是否一致。若两期试验结果的数据相差过于悬殊则需进一步查找原因。 21、产地变更（注射液制剂），国外申报提供的资料非常简单，无质量对比资料，如何处理？ 答：此种情况属于III类变更注册情况，质量对比的重点是涉及一些安全性和质量的关键项目，如PH、有关物质、细菌内毒素（或热原）等，即使无专门的质量对比资料，但从原产地注册资料产品质量研究及检验报告书中可以得到这些数据，从新产地产品检验报告及稳定性试验中也可得到新产地数据，这些可能作为评估的基础。当然，提供规范的质量对比资料是对注册最有帮助的。 22、中药复方制剂六类新药申请临床前，通过20、21号资料可以知道确定的功能与主治，包括中医的证及西医的病。后来通过与临床研究基地讨论制订临床方案时，临床基地认为西医的病不太合适，建议修改，而且临床批件上也要求进一步修订，完善临床方案及20、21号资料。请问在中医的证不变的情况下，西医的病有更充足的理由的情况下可以修改吗？要按什么程序修改？  答：临床研究应在批准的功能主治（适应症）范围内进行，如要变更或超出批准的范围进行临床研究，应经国家食品药品监督管理局批准。申报程序请咨询国家局注册司。 23、临床试验报告签名页中“主要研究者”是否包括各中心的主要研究者？  答：应该包括。 24、现在中药8类，如果原剂型已经为OTC药物，改剂型后生产工艺类同，在药品注册中已经标明同时申请为OTC的药物，请问在说明书的整理时，可否仅整理OTC药品说明书。  答：可以。 25、被仿制品未注明不良反应、注意事项，可否注明“尚不明确”？是否必须在说明书上注明“发布日期”。  答：如果被仿制品未注明不良反应、注意事项、也无可靠的文献依据，可以注明“尚不明确”；说明书上应该注明“发布日期”。 26、仿制一药品时，发现有一药品的贮藏条件，药典质量标准与国家食品药品监督管理局公布的说明书不一致，那么该以哪一个为准？  答：一般应该是一样的，如果确有不一致的，应该以现行版药典质量标准为准。 27、若企业名称变更，说明书发布日期是不是以企业名称变更再申请备案的日期为发布日期？  答：如果药品已经存在，仅仅企业名称变更，药品说明书的发布日期仍然需要按原来药品说明书的发布日期，不能以企业名称变更再申请备案的日期为发布日期。   变更研究和补充申请---化药部分（2009） 1、对于变更的I、II、III类，是不是I类和II类变更只要在省局备案或审评，III类变更才报国家局审批？ 【答】《药品注册管理办法》将补充申请根据事项进行分层申报、审批管理，分为国家局审批事项、省局审批事项和省局备案事项；SFDA发布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》按照变更程度将这些事项又分为I、II、III类变更，按照各种变更对产品质量、安全性、有效性可能产生的影响程度分类，指导申报单位按照变更程度大小进行相应的研究验证。 进行补充申请申报时是在分类的研究基础上按照事项确定执行哪种申报程序，目前不是按照I、II、III类变更程度确定申报程序。  2、确定可信度高的有效期应采取科学的统计方法，具体的指导原则是哪个？ 【【答】由于长期稳定性试验采用多批样品，需要考察多个项目，每一个考察项目都会有多个试验数据，一般地，制定有效期时需要对这些大量的试验数据进行统计分析处理。 SFDA发布的化学药品稳定性研究技术指导原则中规定：由于试验数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期，如差别较大则取其最短的为有效期。若数据表明测定结果变化很小，提示药品是很稳定的，则可以不做统计分析。 在ICH Q1E中，对稳定性数据的评价方法和有效期（货架期）的确定进行了更为系统和详细的阐述，针对不同的贮藏条件、长期试验和加速试验是否明显变化、数据是否具有随时间变化的特性、数据能否进行统计分析等不同层面进行了详细讨论。 3、变更工艺中都要求与原产品稳定性研究进行比较，但由于历史原因，工艺从大生产开始就做了变更，现在作补充申请，不作原产品比较是否可行？ 【答】在变更工艺、变更处方、变更规格等补充申请中，一般都需要对变更后的1-3批样品进行3－6个月的加速试验及长期留样稳定性考察，并与变更前产品的稳定性情况进行比较，以说明变更对药品稳定性是否产生影响。这里的稳定性研究比较一般是指与原稳定性研究数据、结果进行比较，当然，采用变更前后的样品同时进行稳定性考察所取得的数据更具有说服力。 在本问题所指情况下，需要关注原稳定性研究所采用样品的生产规模、所用分析方法和考察指标等，如与变更后的情况无可比性，则建议按照《化学药品稳定性研究技术指导原则》的要求对变更后的样品开展系统的稳定性考察，提交至少3批变更后大生产样品的加速试验、长期试验等稳定性研究结果，以支持变更后产品的包装、贮存条件及有效期。 4、提交变更申请时，完成了3个月/6个月的加速及长期稳定性试验后，是否仍需继续进行稳定性研究？如果已有的3个月/6个月的数据显示变更前后无变化，能否根据对产品的性质的了解及对变更的充分验证，不再继续进行稳定性研究。 【答】正如此次介绍的变更研究的技术要求中所述，在提交变更申请时需完成变更后产品3－6个月的加速和长期留样稳定性研究，并对变更前后的结果进行分析，分析变更是否成立。考虑到变更研究的实际可操作性、参考国外的管理体系，提出了这样的技术要求，但是其中的一个根本前提就是研究者需继续进行变更后产品的稳定性研究。一则是因为实际的长期留样稳定性研究结果最具有说服力，二则是某些产品的降解过程并非一级动力学过程，根据产品短期的稳定性研究结果预测长期结果存在一定的风险。所以，在提交申请后，仍应继续进行稳定性研究，直至拟定的有效期。如研究过程中出现异常情况，应及时向管理当局申报。 5、某胶囊剂，由PVC泡罩包装修订为PVC/PVDC泡罩包装，是否需做两种包装下的高湿影响因素对比试验，仅提供两包材的水蒸气透过量和氧气透过量检验结果比对是否可行？说明书中如何明确包材？ 【答】通过查阅包材的质量标准，就可知道两种包材具体的水蒸气透过量和氧气透过量数据，无需自行进行检测。如果变更包材的目的是为了进一步加强包装的防潮性能，那么进行高湿影响因素试验对比是有必要的，可以更为直接地验证变更是否达到预期目的。 对于说明书中包装项下不宜笼统表述为铝塑泡罩包装，而是列明具体的包装材料，例如铝塑（PVC/PVDC-AL）泡罩包装。笼统表述一则不科学，二则也无法反映产品的变化。 6、注射剂变更胶塞需进行哪些研究工作？ 【答】凡涉及注射剂的变更都一般都属于Ⅲ类变更。需进行的研究工作如下： （1）需明确拟更改的胶塞是否获得包材注册证，并提供相应的包材质量标准。 （2）需验证在原生产工艺条件下，采用拟更改的胶塞能否保证产品在生产、运输、贮藏期间的密封性。常规做法可对新生产的样品进行染料测试，证明在拟定的工艺条件下，胶塞和容器之间的密合度。对于贮藏期间的密封性，可采用培养基灌装模拟试验，在设定的工艺条件下，灌装培养基而非药液，然后倒置于含有较高浓度的菌液中，一般选用游动性比较好的细菌，如大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌或粘质沙雷氏菌，放置一段时间，观察培养基有无长菌情况。 （3） 进行相容性试验并在长期稳定性研究中进一步考察相容性。相容性试验可参考SFDA2008[765]号文中关于头孢类制剂相容性加速试验方法。长期稳定性研究中，为了考察药物和胶塞充分接触下是否有相互作用，可以将部分样品倒置，并与正立下的数据进行对比，分析两者是否有差别。 7、半通透性容器包括哪些？如PE、PVC是否属于此类？是否要做20％RH条件下的加速试验？ 【答】半通透性容器与玻璃材质的容器不同，因材质自身性质的原因，一般具有一定的透水透气能力，如PE、PP、PVC、非PVC共挤膜制袋等均属于半通透性容器。对采用半通透性的容器包装的液体制剂，如口服溶液、滴眼液、大输液等制剂，这种与外界进行水气交换的现象，可能会导致容器内药液体积的减少和浓度的升高，这对于临床的安全应用是一个不利因素。因此采用半通透性容器包装的药品，在稳定性研究中将其放置在低湿条件下，以加大容器内外溶剂蒸气压的差距，考察包装阻止蒸气外逸的能力，从而验证其对药品的保护能力。提供药品/包装在极端条件下的一些稳定性信息，以更全面地评价药品/包装保持其稳定性的能力。 8、对于原料药生产工艺的变更，要求提供外购中间体的合成路线，当无法获得中间体的合成路线，该怎么办？ 【答】对于药品而言，过程控制对于药品质量控制至关重要，对于外购中间体，需要提供的不仅仅是其简单的合成路线，更重要的是中间体的详细生产工艺、过程控制及质控标准等。作为药品质量责任主体的申报单位，应进行严格的原料供应商审计，从原材料开始全程监控药品的生产与质量，对外购中间体的生产过程具有有效的控制管理措施，以确保原料药的质量。如无法获得外购中间体的质控信息包括生产过程控制信息，导致外购中间体质量不能得到有效控制，应考虑自行制备中间体。 9、改变原料药制备操作过程，如增加或减少萃取、酸碱中和等操作步骤，属于几类变更？需要进行哪些研究？ 【答】对于原料药制备过程中操作步骤的变更，应属于III类变更的范畴，需按照变更研究技术指导原则中III类变更进行相应的研究，研究工作主要包括： 1）对变更所涉及的生产工艺进行详细的研究和验证；2）对变更前后该步反应产物（原料药）进行质量对比研究，特别需关注变更前后中间体（原料药）杂质的变化情况；3）对连续生产的三批原料药进行检验；4）对变更工艺后三批样品进行3－6个月的加速和长期试验，并与变更前原料药稳定性情况进行比较。 如工艺变更涉及最后一步反应中间体，则应根据剂型的情况对变更前后原料药的晶型、粒度等与制剂性能有关的物理性质进行比较研究。 10、变更处方及工艺按指导原则需考察变更前后的溶出行为。企业原标准中无溶出度检查项，仅检查崩解时限，比较性研究时是否需要建立溶出度检查方法并进行对比研究？ 【答】 对于制剂处方和工艺变更，研究工作的重要内容是对变更前后样品影响体内吸收和疗效的重要项目进行比较研究，对于口服固体制剂而言，对变更前后制剂的溶出行为进行对比研究是比较性研究的重要内容。因此，即使原质量标准中未规定进行溶出度检查，也应参照相关技术要求建立合理的溶出度检查方法，按照变更研究技术指导原则附件二的要求进行溶出行为的对比研究。 这个问题涉及的是标准中没有收载溶出度检查方法的情况。需要注意的是，即使质量标准中制订了溶出度检查方法，由于某些因素该溶出度方法可能存在一些需要修订完善之处（如转速过快，或溶出介质体积较少而导致溶出度检查条件过于剧烈，无法区分质量存在差异的制剂溶出行为的不同），此时在进行比较性研究工作前，还需依据相关技术要求首先对溶出度检查方法的合理性进行判定。 11、某缓释制剂大生产发现原处方制剂的释放度重现性差，生产工艺可控性差，无法达到质量标准释放度检查的规定。因此，重新研究了缓释制剂，从处方工艺设计、辅料选择、制备工艺都发生较大改变，不是在原处方工艺基础上的完善。对于这一补充申请，是否还需说明处方工艺变更的合理性？由于原处方放大生产不成功，是否还需进行变更前后制剂的比较性研究？ 【答】变更技术指导原则中要求对变更前后制剂影响体内吸收和疗效的重要项目进行比较研究，其前提是变更前获得上市许可的制剂的质量是可控的，安全性和有效性已得到充分的证明。 但是，对于这个问题中提到的情况，实际上变更前制剂的制剂质量是不稳定和不可控的，再选择与其进行比较性研究没有意义。此时，建议考虑选择质量可靠的上市制剂（如进口原研产品，或国内质量可靠的产品）进行比较性研究。 12、变更胶囊制剂的胶囊壳供货来源，需进行哪些研究？ 【答】 这个问题看似简单，但在实际工作中需要引起足够的重视。 不同生产企业的胶囊壳质量还是存在一定差异的，一些普通胶囊壳给药后在体内无法崩解；还有一些肠溶胶囊壳贮藏中囊壳破裂，无法使药物到达肠道释放。因此，变更胶囊壳供货来源时需注意对不同来源的胶囊壳质量进行认真考察，其变更研究工作可参照处方II类变更中变更辅料型号、级别的内容进行。 需要注意的是，如采用国外生产的牛源性明胶制备的胶囊壳，使用的牛不得来自局238号文中已发生疯牛病疫情的国家。 同时，在变更研究技术指导原则后续增订或修订时，我们会增加这一变更情况。 13、注射剂的原料药来源变更在省局备案即可，备案资料需要哪些？对于一种原料药的变更，如果多品种、多规格使用时，是否所有相关品种和规格都要进行稳定性考察？ 【答】改变国内生产药品制剂的原料药产地，属《药品注册管理办法》附件4变更事项34，是在省局备案的补充申请事项；然而，原料药来源变更与产地变更的内涵不同，原料药来源变更虽未列入附件4的变更事项，但是，其变更后可能因不同供应商生产的同一原料药所采用的生产工艺、使用的试剂和溶剂等的不同，导致终产品中的杂质种类和含量会有所不同，故应对不同供应商的原料药进行质量对比研究，考察二者是否存在质量上的差异，以及是否会引起分析方法的变更等，同时，还要对变更前后制成的制剂的质量进行对比研究，控制此变更不会对产品的质量产生影响。如果原料药来源变更后杂质谱发生了变化，应按照《杂质研究的技术指导原则》进行研究和控制。 对于一种原料药的变更，如果多品种、多规格使用时，所有相关品种均应进行稳定性考察，多规格可以参照《简略稳定性试验设计》进行稳定性试验设计并进行考察。 14、我公司有无菌分装的生产线，按GMP要求进行设备验证，环境监测、培养基模拟灌装试验，请问申报新的无菌分装品种时是否可以借鉴已有的验证资料？是否需要单独为申报新品种再做上述验证工作？ 【答】无菌分装工艺验证需进行培养基模拟灌装试验，培养基模拟灌装试验实际上是对整个生产线的系统验证，包括生产设备、环境和人员操作等，看起来与品种的关系不大。如果进行培养基模拟灌装试验采用最差条件，即瓶子最大，灌装速度最慢，人员最多，时间长于正常生产的时间，则可以不必进行每个产品、每个规格的培养基模拟灌装试验；如果不是最差条件，则应根据产品的实际情况进行培养基模拟灌装试验。 15、小容量注射剂原采用“100℃流通蒸气灭菌30分钟”，现企业变更为除菌过滤+无菌生产工艺，请问在此基础上是否可以增加流通蒸气辅助灭菌工序？ 【答】对未采用终端灭菌工艺的已上市的注射液品种，应按照二○○七年八月十日国食药监办[2007]504号“关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知”的要求进行变更研究和申报。经处方工艺研究确认主药对热稳定，应变更为最终灭菌工艺，F0≥8，保证产品的微生物残存概率＜10-6；对经处方工艺研究确认主药对热不稳定时，则应变更为除菌过滤+无菌生产工艺；如果在除菌过滤+无菌生产工艺的基础上增加流通蒸气辅助灭菌工序是鼓励的，其前提是产品可以耐受流通蒸气灭菌，并有质量研究的证据证明产品经过流通蒸气灭菌后各项质量指标符合安全性要求。 16、变更注射剂处方中的辅料，如何对非注射途径的辅料进行质量控制？ 【答】首先，注射剂中辅料选用应遵循如下原则：（1）符合注射用要求；（2）在满足制剂质量指标的前提下，所用辅料的种类及用量应尽可能少；（3）应尽可能采用注射剂常用的辅料。 按照“关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知（国食药监注[2008]7号）”，使用尚未经国家食药监局按注射途径批准生产或进口的辅料，除下述情况外，均应按新辅料与制剂一并申报注册。 （1）使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料，在申请临床研究时可暂不要求提供《进口药品注册证》，但须提供该辅料的国外药用依据、执行的质量标准及检验报告。在制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。 （2）对于注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料，可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。申报资料中应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究。 以聚山梨酯80为例，国内生产聚山梨酯80的多为化工企业，在中国药典2005年版二部收载的聚山梨酯80也不是注射用标准。需首先对聚山梨酯80进行精制处理，结合日本药典（JP）、欧洲药典（EP）和英国药典（BP）相关要求制订（供注射用）内控要求，同时注意以下问题： ①对聚山梨酯80反应物环氧乙烷及其含有的杂质二氧六环、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇总量应进行控制，残留溶剂检查增加环氧乙烷、二氧六环、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇总量的检查，限度分别为1ppm、10ppm、10ppm、0.25% ；含量测定油酸限度60.0％以上，其他脂肪酸限度和项目可参考BP。③ 由于聚山梨酯80的颜色和其质量关系密切，颜色过深可能与所含杂质有关(如不同脂肪酸残基混入、更高分子量高聚物的产生、降解产物等），需注意对其颜色进行控制（如可参考JP的颜色规定）。 其他非注射途径辅料的质量控制可参考国食药监注[2008]7号文的技术要求。需要说明的是，很多辅料组成复杂，制备工艺与辅料的质量控制关系密切，一些辅料的取代度和/或取代位置还可能影响辅料的作用。此时，对辅料进行进行精制处理尚不能保证其符合注射用要求，需根据辅料具体情况进行必要的研究工作，包括安全性评价。 17、对于注射剂变更包材的同时变更灭菌工艺条件，但F0值相同，是否为灭菌工艺变更，即应在包装容器变更同时申请工艺变更？ 【答】灭菌工艺变更包括灭菌设备变更、灭菌工艺过程变更和增加生产过程质量控制方法或严格控制限度。其中灭菌工艺过程变更包括变更灭菌条件、变更除菌工艺过程、变更灭菌柜中药品的装载量和装载方式，且变更的装载量和装载方式超过原验证范畴。 灭菌工艺条件变更，虽然F0值未变，仍属于灭菌工艺变更。因灭菌条件不同，可能对药品的质量和稳定性的影响不同，故应进行工艺条件变更前后产品质量的对比研究，并进行相应的灭菌工艺验证。即应在包装容器变更同时申请工艺变更，并提供相应的研究与验证资料。 另外，在欧盟灭菌方法选择决策树中明确要求：（1）无菌药品生产企业，首先应根据特定的处方选择最佳的灭菌方法，然后再选择包装材料；（2）使用热不稳定的包装材料不能作为选择无菌生产工艺的理由；（3）因其他因素选择的包装容器不能进行最终灭菌，药品生产企业仍有责任不断寻找可接受的替代容器，使得产品可以在可接受的时间范围内采用最终灭菌的方法；（4）任何商业考虑均不能作为不使用具有最高无菌保证水平的最终灭菌方法的理由。欧盟灭菌方法选择的原则，供申请人在变更包材时考虑。 18、小容量注射剂采用“100℃流通蒸气灭菌30分钟”是否会强制性要求改为更高的温度条件？ 【答】根据“关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知（国食药监注[2008]7号）”要求，小容量注射剂灭菌工艺选择原则为：（1）应首选终端灭菌工艺；（2）如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺；（3）对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺，对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺。 对采用“100℃流通蒸气灭菌30分钟”的小容量注射剂，应按照以上原则进行灭菌工艺的变更。申请人应根据药品的热稳定性，选择灭菌工艺，如果药品的热稳定性较好，则应采用最终灭菌工艺（F0≥8，产品微生物残存概率＜10-6）；如果药品的热稳定性较差，经充分研究确实不能采用最终灭菌工艺且为临床必需注射给药的品种，可考虑选择无菌生产工艺。同时应按照二○○七年八月十日国食药监办[2007]504号“关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知”的要求，进行变更研究和申报。 19、我公司的一个缓释胶囊，生产设备从包衣锅变更为流化床，变更前后药物释放行为等关键理化性质一致，这属于II类还是III类变更？是否还需要进行人体生物等效性试验？ 【答】根据变更研究技术指导原则，上述变更属于制备工艺III类变更的范围。依据处方工艺变更研究总体思路，该制剂属于缓释制剂，III类工艺变更可能会对产品的质量、疗效和安全性产生比较大的影响，需通过进行人体生物等效性试验证明变更前后产品的等效性。 此外，包衣锅工艺制备缓释微丸工业化放大生产难度大，如果原工艺无法实现工业化生产，无法得到变更前质量稳定的样品时，建议选择市售质量可靠的产品（如进口的缓释制剂等）作为参比品进行生物等效性试验。 20、国内药用辅料质量不稳定，不同批次质量有时波动很大，经常导致在生产时临时调整处方，如外用凝胶制剂使用的卡波姆等。如果申报变更可能每个月都会需要申报，遇到此种情况应如何处理？ 【答】这个问题在实际工作中比较有代表性。 生产中的确会遇到因辅料批次间质量波动大，需要对处方进行调整的情况。如果每次都申报处方变更是不具有可操作性的，也会导致变更申报数量的“急剧增加”。因此，建议实际工作中从以下几个方面考虑解决： 首先，在产品的研发阶段就需要加强辅料的质量控制研究，对市售辅料的质量和生产企业进行考察，选择质量稳定的辅料生产企业；同时，可以针对制剂质量控制的需要向辅料生产企业提出辅料质量的内控要求（如增加特定检测项目、严格某些项目的限度等），从源头加强辅料的质量控制。 在严格控制辅料的来源和质量的情况下，如果研究发现生产中仍需要对辅料量进行微小调整时，可以通过进行翔实的研究证明辅料在拟定的微小范围内变化对产品质量、疗效和安全性不会产生影响，并依据这些研究结果在注册申请时将处方中该辅料用量限定在研究确定的范围内，以减少上市生产后不必要的处方变更注册申请。 21、干混悬剂、栓剂（直肠栓和阴道栓）处方变更前后是否也需要进行溶出行为对比研究？ 【答】对于水溶解性差的原料药制备的干混悬剂，处方变更前后需要进行溶出行为的对比研究。如果原质量标准中未制订溶出度检查，可以参照同类产品自行建立溶出度检查方法，根据药物的渗透性情况进行一种或多种介质的溶出行为对比研究。 对于药物以混悬状态存在于基质中的栓剂，处方变更前后需要进行溶出行为的对比研究。由于栓剂的特殊性，溶出度试验操作有一些特殊性，具体可参考相关研究文献方法，如栓剂溶出度检查方法的研究（天津药学，2003年4月，第15卷第2期，p13）。 22、对于变更申请（包括变更处方、工艺、规格、包装材料等）的稳定性研究，原标准中未设置有关物质检查的品种，稳定性研究中不进行有关物质检查是否可行？ 【答】目前已上市产品质量标准中未设置有关物质的情况一般分为两种：一是该标准制定时间较早，当时要求较低，或受当时试验条件的限制，未设置有关物质检查项；二是产品经过稳定性研究发现在贮藏期间有关物质无增加。 无论是哪种情况，目前进行上市后产品的变更申请，都有必要进行有关物质考察的研究，对于产品的质量和稳定性而言，有关物质检查都是其中一个最主要的指标，需进行对比研究。 有关物质检查方法的建立需申报单位参考有关的技术指导原则进行。至于最终标准中是否设定有关物质检查项，需视产品剂型的特点及稳定性考察结果确定。如果需在质量标准中增加有关物质检查项，可同时进行质量标准的关联变更申请。 23、对于一个产品原批准剂型有水针和粉针，其中粉针是否还可以增加规格？ 【答】小容量注射剂灭菌工艺选择原则为：（1）应首选最终灭菌工艺；（2）如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺。根据药物的热稳定性情况，如果属于热稳定性比较好的药物，可以采用最终灭菌工艺（F0≥8，产品微生物残存概率＜10-6）的产品，那么现采用无菌生产工艺的产品应属于剂型不合理的品种。目前对于这种剂型不合理的产品不再批准相关的变更申请，故不再批准增加规格的补充申请。 24、本公司产品被批准的储存条件为冷处，但国家后批准的相同产品及国外产品的储存条件为阴凉处，是否可以直接将本公司产品改为阴凉处保存？ 【答】由于不同申报单位申报的相同品种可能存在处方、工艺的差异，有可能带来产品稳定性的差异，所以不进行相关的稳定性研究不可以直接套用其它产品的储存条件。 对于这种由冷处改为阴凉处保存的变更，属于放宽储存条件的变更申请，应提供变更前后两种贮藏条件下相同三批样品的稳定性对比研究资料，以分析药品稳定性的差异，考察指标需全面。只有通过稳定性研究证明这种放宽储存条件的变更不降低药品的稳定性，这种变更申请才能被批准。 25、变更包装材料/容器生产厂，属于几类变更，需进行哪些研究验证工作？ 【答】对于非无菌制剂/原料药，变更包材生产厂属于Ⅰ类变更，一般无需进行研究验证工作。但是由于目前包装材料的质量标准制定不够完善，仅仅通过检验说明包材符合国家标准的要求还不能证明不同厂家包材质量的一致性，故仍建议研究者在更换包材生产厂时，进行变更前后包材详细的质量对比研究工作，尤其是需要考察和产品特性密切相关的指标。 对于无菌制剂/原料药，变更包材生产厂属于Ⅲ类变更，需要进行详细的研究验证工作。首先要进行变更前后包材详细的质量对比研究工作，其次要进行新包装下的密封性考察，再者要进行新包装下的稳定性考察，其中需结合产品特点和包装材料特点考虑必要的相容性研究。 26、变更大容量注射液包材时，对于不同规格的同一产品，如何开展研究，是否需要进行所有规格的考察？ 【答】对于大容量注射剂，变更包材需考虑进行的研究工作有：包材和产品的相容性研究、新包装下的灭菌工艺验证、新包装下的稳定性研究。 对于相容性考察，可考虑采用其中一个规格产品进行。 对于灭菌工艺验证，热分布试验可采用其中一个规格产品进行，但是由于浓度不同热穿透能力会有差别，热穿透试验和生物指示剂试验需要采用能反映所有规格产品特点的极端规格来进行。 对于稳定性考察，如已知产品不同规格的稳定性基本一致或差异较小，可考虑采用括号法或矩阵法来进行稳定性设计。如已知不同规格产品的稳定性差异较大，则需采用各个规格的产品进行稳定性考察。 27、关于原料药工艺变更后杂质研究检测方法缺乏针对性具体指的是什么？假如某药品在中国药典上已有杂质检测方法，在这个品种发生工艺变更后是否可以用中国药典的检测方法对变更后的产品进行研究？ 【答】对于原料药来说，杂质来源有工艺杂质和降解产物，杂质研究需结合原料药具体的工艺以及产品的特点开展研究。原料药生产工艺发生变更后，产品中所含有的杂质情况可能会发生改变，杂质研究就需要根据变更后所采用的具体工艺展开相应的研究工作。杂质检测方法缺乏针对性指的就是没有基于具体的制备工艺对产品进行杂质研究，如未考察终产品与反应过程中所使用的原材料及其引入的杂质、所生成的中间体和副产物的分离度和检测灵敏度等。 如果中国药典收载有该产品的杂质检测方法，在不能确认在研产品所采用的制备工艺与药典标准一致时，不可简单的套用药典标准方法，还需进行全面、系统的方法学验证。如研究结果显示药典标准方法适用于在研产品，那么可以采用药典标准的方法；如研究结果显示不适用，则需按照有关的技术指导原则重新建立杂质检测方法。 28、某原料药原工艺为小试，无法进行大生产，现工艺变更，质量对比研究采用研究工作基础较好的上市品作为对照药进行对比研究，如仿制药一样，是否可以？ 【答】变更研究技术指导原则中要求对变更前后产品进行质量对比研究的前提是变更前已上市产品的质量是可控的，安全性和有效性已得到充分的证明。对于原料药来说，质量对比研究的重点就是原料药的物理性质和杂质情况。 但是，如果原工艺不可行，实际上变更前产品质量可控性难以保证，再选择与其进行比较性研究意义不大。可以考虑选择质量可靠的上市产品（如进口原研产品，或国内质量可靠的产品）进行对比研究。但对于原料药来说，往往难以获得已上市产品的制备工艺，所以杂质研究还需根据自行的工艺条件进行全面的考察研究。要选择或建立合理的、经验证的检测方法，对变更前后杂质情况（杂质个数、杂质量）进行比较性分析。 29、原料药发生III类变更后，对终产品已做全面的结构确证，包括四大光谱等，是否还需与原工艺终产品进行对比研究？ 【答】在原料药生产工艺变更的同时，可能会影响其结构特征，所以应对产品的结构进行必要的确证。此时，如果有原工艺的产品作对比，那么只需根据化合物的结构特点，选择针对性强的分析方法进行确证，如红外图谱、氢谱等。但如果对变更后的产品已进行了全面的结构确证分析，可以确证变更后产品的结构特征时，可不再需要与原工艺产品进行对比研究。   变更研究和补充申请---中药部分（2009） 1、蜜丸制剂如要进行辅料蜂蜜的变更，有何要求？ 【答】蜂蜜是一种含有多种成分，且具有药理活性的特殊辅料。中药蜜丸制剂，在使用蜂蜜时，无论是在制剂方面或是适应症、功能主治方面都有其具体的考虑。蜂蜜炼制后粘合力强，与药粉混合后，对药物的吸收、利用具有一定的影响；而且中医传统认为，蜂蜜具有润肠、润肺、防腐、解毒、滋润脾肾，“和百药”等功能，因此，要充分考虑到蜂蜜的功效应用，不能将其作为普通辅料简单对待，而应根据其适应症、治疗作用、用药人群等方面慎重考虑，并进行充分研究，以说明其变更对药物吸收、利用的影响，对药物安全性和有效性的变化，保证药物的安全、有效。 建议进一步参考中心网站相关论述。 2、某中药材在现行药典中没有含量测定等内容，企业自行建立了标准。若新版中国药典增加的测定方法与企业的不一致，是否需要与药典一致？变更企业内控标准要做对比研究吗？ 【答】现行中药材标准及制剂标准中质量控制指标较少，应逐步完善，以进一步控制中药材及制剂的质量。 企业所使用的中药材应符合中国药典的要求。企业制定的内控标准是根据制剂要求，对药典标准的进一步完善。 变更标准应有相关研究作为支持。 3、变更工艺中，将分煎改为合煎，药材有效成分之间不发生反应或沉淀，是否需做临床验证？ 【答】分煎改为合煎，可能引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，属于工艺的重大变更。此类变更一般需进行全面的研究和验证工作，研究工作可按照变更研究的基本思路和方法，对变更前后产品进行比较研究。一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料：变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性；变更所涉及的生产工艺研究与验证资料，必要时，需包括变更前后的物质基础的研究资料及相关图谱等；变更前后质量标准及其相关研究资料；变更后连续3批样品的检验报告书；稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较；根据需要进行相关的药理毒理试验研究，及Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究。 另外，对于变更申请（补充申请）中涉及需要进行临床研究的，其临床试验研究应经过批准后实施。即应该先提交申报资料（包括提交临床试验设计方案），取得临床试验研究批件后，开始临床试验研究；临床试验研究结束后，再提交临床试验研究资料；变更申请批准后，才能实施其变更。 4、“阶段性临床试验完成后，可以按补充申请的方式申请下一阶段的临床试验”请问向省局还是药审中心申报？以补充申请哪一项进行申报？申报内容包括哪些？ 【答】国家食品药品监督管理局2008年1月7日《中药注册管理补充规定》第十八条规定：新药的注册申请，申请人可根据具体情况申请阶段性（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）临床试验，并可分阶段提供支持相应临床试验疗程的非临床安全性试验资料。阶段性临床试验完成后，可以按补充申请的方式申请下一阶段的临床试验。批准其进行阶段性临床试验的为国家局，因此其补充申请应向国家局进行申请；补充申请事项按《药品注册管理办法》附件4中相关事项应归为－其他项。申报内容应结合批准内容提供相关研究资料。 5、Ⅱ期临床试验中变更工艺：合煎改单煎，提取时间延长，提取之前增加浸泡工艺，这样的变化属于几类变更，应提交什么研究资料？如通过药效对比研究，证实对有效性无明显影响，可否用变更的样品继续临床研究？ 【答】已进行到Ⅱ期临床试验变更工艺，应充分考虑其变更的必要性及合理性。如合煎改单煎等变化较大，仅进行药效学比较显然不够，还应提供相应的药学研究资料（包括工艺、质量标准、稳定性等研究资料），并进行相应的毒理学研究后，提出补充申请，待批准后，再进行临床试验。 6、中药清暑制剂，在日服生药量不变的情况下，减少辅料量（变更前稠膏与辅料比为1：11，变更后干膏与辅料比为1：9），这种辅料与干膏比按中国药典制剂通则的要求，会不会太高？这种变更会不会要求做临床试验？ 【答】象这种制剂，原来的辅料量较大，减少辅料用量是合理的。但减少多少辅料是合适的，应该进行研究，与现有的生产技术条件相适应。中国药典2005年版附录ⅠC颗粒剂通则所做的规定是基本能够达到的，可以作为参考。如果辅料用量与膏的比例太高，建议对辅料种类、用量做进一步研究。 此种变更属于变更药品处方中已有药用要求的辅料，是否需要进行临床试验研究，应结合变更的具体情况，变更对药品的影响程度，制剂的特性等考虑。对于一般的口服普通固体制剂，减少原来所用辅料的量可不要求进行临床试验研究。 7、一中药口服液产品，原为浸膏水沉48小时，现改为水沉48小时，离心过滤，再加水，调pH，再水沉24小时（总水沉时间为72小时），应属于哪类变更，是否需要进行临床试验研究？ 【答】此种变更，改变了原来的工艺路线，改变了药物的纯化方法，可能引起药用物质基础的明显改变，应属于Ⅲ类变更。根据《中药注册管理补充规定》第十三条规定：如生产工艺的改变会引起物质基础的明显改变，……应提供相关的药理毒理试验资料及Ⅱ、Ⅲ期临床试验资料。 另外，《中药注册管理补充规定》第十七条还规定：处方中含有毒性药材或无法定标准的原料，或非临床安全性试验结果出现明显毒性反应等有临床安全性担忧的中药注册申请，还应当进行Ⅰ期临床试验。  24号令专栏---中药部分（2007） 1）中药蜜丸的内标签塑料球上无法标注药品通用名称、规格、产品批号、有效期等内容，可否仅标注药品通用名称。此事项按补充申请经国家局审批程序过于繁琐，可否不再审批 解释：24号令规定药品的内标签上至少应标注药品通用名称、规格、产品批号、有效期等内容。考虑到中药蜜丸、糊丸等使用塑料球包装的品种内标签印制确实存在较大技术难度，药品生产企业可直接标注药品通用名称即可，不必再按补充申请申报。 2）我局24号令规定，药品说明书标签中的［药品名称］项下应包括“药品通用名称”和“汉语拼音”两个项目。部分早年批准进口中药品种并无“药品通用名称”，只有商品名。此类品种［药品名称］项如何标注 解释：目前只有商品名，没有药品通用名称的进口中药，在执行24号令过程中，可暂将［药品名称］项标注为“名称”和“汉语拼音”。药品再注册时应增加药品通用名称，取消商品名。 3）国家局规定中成药成份排序应与国家批准的该品种的药品标准一致，但与国家局原来发布的说明书排序不同，应如何执行 解释：中药处方药说明书成份项的排序应与国家批准的该品种药品标准一致。 4）国家局国食药监注[2006]283号文件规定，中药处方药说明书如增加［药物相互作用］、［药理毒理］、［临床试验］、［药代动力学］等项目的，应报国家局审批。生产企业已按要求向国家局提交了补充申请，如2007年6月1日前未获得国家局批准证明文件，此类品种说明书应如何执行 解释：对于此类说明书拟增加［药物相互作用］、［药理毒理］、［临床试验］、［药代动力学］等项目且已报国家局审批的中药处方药品种，药品生产企业应在获得国家局批准证明文件后按国家局核准的说明书执行。但考虑到此类品种的特殊情况，药品生产企业在获得国家局批准证明文件之前，也可在相关品种说明书中暂不列这些项目直接报省局审批。在获得国家局批准证明文件后，再按规定的程序更新说明书。 5）部分中药处方药品种质量标准中无规格项，说明书标签中规格项应如何标注 解释：对于部分质量标准中无规格项的中药处方药品种，其说明书及标签中的规格项应按该品种药品注册批准证明文件中的规格项执行，如药品注册批准证明文件中也无规格项，说明书及标签中可不列此项。 6）24号令规定内标签应至少标注药品通用名称、规格、产品批号及有效期等四项内容。对于采用异型塑料瓶包装的中药品种，内标签印制上述四项内容难度较大，可否参照大蜜丸的处理方式，仅标注药品通用名称。 解释：对于采用异型瓶（如异型塑料瓶、瓷瓶等）包装的中药，如由于包装瓶尺寸较小或包装瓶形状不规则等原因确实无法标全药品通用名称、产品批号、规格、有效期的，可仅标注药品通用名称。 24号令专栏---OTC及特药部分（2007） 1）放射性药品标签是否需要标注〔规格〕项 解释：由于放射性药品的特殊性，其说明书和标签都不标注〔规格〕。 2）未公布非处方药说明书范本的品种，药品生产企业应如何设计和印制包装和说明书 解释：未公布非处方药说明书范本的品种（润伊容口服液、润伊容胶囊、三七化痔丸、千紫红颗粒、米非司酮紧急避孕片、甘镁颠茄片、甘油灌肠剂、小儿复方贝诺酯咀嚼片），药品生产企业应按处方药的要求印制包装和说明书。 3）直接注册为非处方药的药品，如何印制标签和说明书 解释：非处方药说明书范本已全部公布。直接注册为非处方药的药品，按照《关于进一步规范非处方药说明书和标签管理的通知》（国食药监注[2006]610号）的规定，与公布的非处方药说明书范本在名称、剂型、处方、规格和含量上相一致的，应参照非处方药说明书范本规范说明书；不一致或无范本的，可参照注册审批时核准的非处方药说明书进行规范，也可参照给药途径相同品种的非处方药说明书范本进行规范。 4）直接注册为非处方药的药品，如注册批件未标注非处方药类别（甲类、乙类），如何印制标签和说明书 解释： 直接注册为非处方药的药品，注册批件未标注非处方药类别的，按照国家局发布的非处方药品种目录中相对应品种的类别（甲类、乙类）印制标签和说明书；无相对应品种的，按甲类非处方药印制标签和说明书。 5）非处方药说明书[用法用量]中“用法”可否在范本基础上进一步描述 解释：按照《非处方药说明书规范细则》的规定，用法可在范本用法用量范围内，根据药品的具体情况进一步描述。 6）药品标准或注册批件[规格]项下无内容，非处方药说明书[规格]项如何表述 解释：如药品标准或注册批件[规格]项下无内容，可按药品生产的实际规格表述。说明书范本[规格]项与注册批件或药品标准的[规格]项，内容相同但表述方式不同的，可按注册批件或药品标准[规格]项内容表述。 7）装量规格与公布的非处方药规格不一致，可否按非处方药印制标签和说明书 解释：液体制剂（包括软膏、乳膏、霜剂等）与公布的非处方药品种在处方和浓度（或含量）等方面相同，仅装量规格不同的，可按非处方药印制标签和说明书。 8）没有取得非处方药审核登记证书的非处方药品种，可否按非处方药提出标签和说明书变更的补充申请？ 解释：可以。 9）国家局公布的非处方药品种剂型为口服溶液（无糖型），口服溶液（含糖型）可否使用非处方药标签和说明书？ 解释：国家局公布的非处方药品种剂型为口服溶液（无糖型），口服溶液（含糖型）经省局审核处方、规格和含量与公布的非处方药品种一致，可使用非处方药标签和说明书，其说明书[注意事项]应增加“糖尿病患者应在医师指导下服用”内容。 国家局公布的非处方药品种剂型为口服溶液（含糖型），口服溶液（无糖型）经省局审核处方、规格和含量与公布的非处方药品种一致，可使用非处方药标签和说明书，[注意事项]内容亦可作相应调整。 10）同一品种处方、剂型、规格相同存在两个质量标准，如何印制非处方药说明书？ 解释：经核查，非处方药目录中麻仁软胶囊、活血止痛胶囊存在处方、剂型、规格都相同的两个质量标准，以上品种我们分别公布了两种非处方药说明书范本，两个质量标准品种可分别选择使用。 11）非处方药说明书范本文字有误，应怎么办？ 解释：根据有关反映，经相关单位核查，对以下品种非处方药说明书范本予以勘误： 　　1．复方氨酚葡锌片（含对乙酰氨基酚50mg和100mg）：［注意事项］增加“服药期间不得驾驶机、车、船、从事高空作业、机械作业及操作精密仪器”。 　　2．枸橼酸钙片：［用法用量］更正为“口服。成人一次1～4片，一日3次”。 　　3．枸橼酸铋钾口服溶液：[规格］项更正为“2.2％（以铋计）” 　　4．大黄碳酸氢钠片：［成分］项更正为“本品为复方制剂，每片含大黄0.15克、碳酸氢钠0.15克、薄荷油0.001毫升。辅料为：”。［禁忌］项下内容移入［不良反应］项下。 　　5．维生素C泡腾片（500mg）：［用法用量］中“儿童一日半片” 更正为“儿童一日1片” 　　6．肝精补血素口服液：[注意事项] 中“3.本品宜饭前服用” 更正为“3.本品宜饭后服用” 　　7．蛇胆川贝枇杷膏：[用法用量] 更正为“口服，一次22克，一日3次”。  　　8．小儿感冒宁糖浆：[用法用量] 更正为“口服，初生儿～一岁，一次5毫升，二～三岁，一次5～10毫升，四～六岁，一次10～15毫升，七～十二岁，一次15～20毫升，一日3～4次，或遵医嘱” 。 　　9．麻仁软胶囊：[规格］项更正为“0.6克/粒” 　　10．石榴健胃丸、散：[注意事项]第2项更正为“不适用于阴虚火旺者，症见口干、舌少津，或有手足心热，大便干等”。 12）药品生产企业要求在非处方药说明书范本基础上增加或变更适应症，改变用法用量，以及删减禁忌症、注意事项、不良反应内容，应如何办理？ 解释：按照《关于进一步加强非处方药说明书和标签管理的通知》（国食药监注[2006]610号）的规定,应按药品补充申请办理，由国家局审核批准。 13）补钙制剂非处方药说明书范本部分文字描述欠妥，应怎么办？ 解释：经相关单位组织专家进行研究，对补钙制剂非处方药说明书范本进行如下规范：删除[禁忌]项下“含钙肾结石或有肾结石病史者”或“肾结石患者”禁用内容，并在[注意事项]项下增加“肾结石患者应在医师指导下使用”内容。涉及品种如下： 　　（1）醋酸钙颗粒　　（2）二维葡磷钙咀嚼片　　（3）复方碳酸钙泡腾颗粒　　（4）复方锌铁钙颗粒　　（5）钙尔奇D300咀嚼片　　（6）钙尔奇D600片　　（7）枸橼酸钙咀嚼片　　（8）枸橼酸钙片　　（9）赖氨酸磷酸氢钙片　　（10）磷酸氢钙咀嚼片　　（11）磷酸氢钙片　　（12）牡蛎碳酸钙胶囊　　（13）牡蛎碳酸钙咀嚼片　　（14）牡蛎碳酸钙颗粒　　（15）牡蛎碳酸钙泡腾片　　（16）牡蛎碳酸钙片　　（17）葡钙维B1片　　（18）葡萄糖酸钙口服溶液　　（19）葡萄糖酸钙片　　（20）乳酸钙咀嚼片　　（21）乳酸钙颗粒　　（22）乳酸钙片　　（23）三合钙咀嚼片　　（24）三维钙片　　（25）三维葡磷钙咀嚼片　　（26）四维钙片　　（27）碳酸钙D3咀嚼片（原目录名：复方碳酸钙片）　　（28）碳酸钙胶囊　　（29）碳酸钙咀嚼片　　（30）碳酸钙颗粒　　（31）碳酸钙泡腾颗粒剂　　（32）碳酸钙片　　（33）维D2磷葡钙片　　（34）维D2乳酸钙片　　（35）维D钙咀嚼片　　（36）维磷葡钙片 以上品种未按上述内容进行变更，其说明书和标签符合24号令及相关要求的，仍可继续使用。 14） 颗粒剂装量规格与公布的非处方药规格不一致，可否按非处方药印制标签和说明书？ 解释：颗粒剂仅装量规格与国家局公布的非处方药规格不一致，其他（药品名称、剂型、处方、含量和用法用量等）均一致，经省局审核符合非处方药用药安全的要求，可按非处方药印制标签和说明书。 24号令专栏---综合部分（2007） 1）警示语涉及药品安全性信息或者根据国家局药品增加的，可否不再由国家局审批 解释：药品生产企业在药品说明书和标签上增加警示语，涉及药品安全信息的由省局审批；根据国家局要求增加警示语的，报送省局备案。 2）药品说明书中可否印制“总代理”、“总经销”等内容 解释：药品说明书中可以标注其具体内容，如具体的公司名称、地址、电话、邮编等，但不得出现“总代理”、“总经销”、“总监制”等字样。 3）  进口药品说明书和标签的备案日期以何为准 解释：进口药品说明书和标签的备案日期以国家局网站 “药品注册办理进度查询表查询结果”显示的“办理状态：已备案，备案结论：无异议”的“状态开始时间”为准。 4）  防潮用的透明聚乙烯膜或者不透明的复合膜袋，可否不印制内容，若需要印制，具体要求如何 解释：防潮用的透明聚乙烯膜或者不透明的复合膜袋，可以不印制任何内容，若印制内容应当符合药品外标签的要求。 5）  药品标签更改药品注册商标，是否需要提出申请 解释：药品标签使用或者更换注册商标的，无需申报，但需符合24号局令规定的有关字体大小和位置等要求。 6）  对新旧说明书的替换是否需明确规定 解释：由于说明书需修订的情况千差万别，原因和紧急程度变化很大，因此24号局令第十三条对新旧说明书的替换无法进行明确规定。但要求说明书在修订后，药品生产企业有义务和责任尽快将说明书修订内容通知到相关使用人群并尽早使用修订后的说明书。 7）  未经国家局发布过说明书的药品，说明书如何执行 解释：未经国家局发布过说明书的药品，其药品生产企业可以起草说明书，按照补充申请申报，国家局审批。 8）  24号局令第二十七条规定，药品说明书和标签中禁止使用未经注册的商标，是否可以理解为药品必须使用注册商标 解释:不是。该规定限制未注册商标在药品说明书和标签中使用，但并未要求必须使用注册商标。因此在未取得注册商标的情况下，药品可以不使用任何商标。 9）  根据国食药监注〔2007〕49号第六条，是否表明运输用的药品标签包括原料药标签可以自行印制，不再备案 解释:是。 10）  复方制剂的〔规格〕如何表述 解释:化学药品复方制剂说明书和标签可以不标注〔规格〕项或标注为“复方”，也可以按照药品注册证明文件中〔规格〕项内容标注。 11）  标签中是否必须标注〔成份〕项，如何书写 解释:药品外标签必须标注〔成份〕项，中药需列出所有药味、有效部位或有效成份，其他药品列出主要成份的名称。由于包装尺寸限制不能完全注明的，可以标注为“详见说明书”。 12）  注射剂和非处方药标签上的〔成份〕项是否需要列出全部辅料 解释:尽可能列出，由于尺寸限制不能注明的，可以标注为“详见说明书”。 13）  2005版化学药品和生物制品临床用药须知是否作为说明书的编写依据 解释:不可。 14）  由于按24号令要求补充申请办理进度问题，企业在取得补充批准前是否能用按要求修改的标签上市销售 解释:不可。 15）  药品内标签中〔产品批号〕、〔有效期〕项可否标注为“见外标签” 解释:24号局令第十七条规定，药品内标签至少标注产品批号、有效期等四项内容，四项应当标注其实际内容，不可标注为“见外标签”。 16）  安瓿上是否必须印有“产品批号”字样 解释:安瓿上无法印制“产品批号”字样的，可以省略，但必须印制批号内容。 17）  由于铝塑包装机模具问题，不能在产品批号的数字前加上“产品批号”，是否可以标注“产品批号见钢印”字样，钢印在铝塑的边缘 解释:可以。 18）24号令未对小盒【包装】项作出规定，是否可以印刷该项：例如 1×10粒/板/盒 解释:可以。 19）  注册批件、批件附件以及质量标准中注明的规格或者名称不一致的，按哪个执行 解释:应当一致，不一致的可以提出修订或更正。 20）  药品通用名称比较长的，药品内标签可否使用缩写的通用名称。如：地塞米松磷酸钠注射液缩写为“地塞米松磷酸钠” 解释:除采用塑料球包装的中药蜜丸品种外，药品通用名称不得缩写。 21）  药品的包装标签颜色、说明书和包装标签的尺寸变更，是否需要申报 解释:不需要，但必须符合24号局令等相关规定。 22）  既是商品名又是注册商标的，大小和位置如何要求 解释:可以按照商品名的要求书写，也可以标注注册商标标识。 23）  注册商标为其他公司授权使用，可否在说明书和标签中标注“ｘｘ由ｘｘ公司持有，授权ｘｘ公司使用” 解释:不可。 24）  49号文件要求药品适应症等项目应当标出主要内容并注明“详见说明书”。按此要求印制有困难 解释:国食药监注〔2007〕49号文件规定的是：适应症或者功能主治等项目难以标出主要内容或者标出主要内容易引起误用的，可以仅注明“详见说明书”。即适应症或者功能主治项可标注为“详见说明书”。用法用量、不良反应等项目也可按照上述原则执行。 25）  玻璃输液瓶标签，既是内标签又是外标签的，是否按照外标签标注 解释:是。 26）  有效期若标注到日，应当为起算日期对应年月日的前一天，若标注到月，应当为起算月份对应年月的前一月。举例说明 解释:例：某化学药品，有效期24个月，生产日期2006年6月1日，标签中有效期可表达为“有效期至2008年5月31日”或者“有效期至2008年5月”等形式。 27）  药品内标签如铝箔、运输用包装标签、原料药的标签以及说明书中的通用名称是否可以采用黑色或者白色以外的颜色 解释：可以。 28）  大输液尤其是多层共挤袋的标签套色印刷困难，如仅允许使用黑色（因包装本身接近白色），在流通使用过程中无明显颜色差异，极易引起混淆和差错，可否使用除黑色、白色以外的其他颜色 解释：为方便临床使用，大输液标签中的通用名称可以使用黑色、白色以外的其他与背景颜色形成强烈反差的颜色印制。 29）  药品内标签如铝箔、运输包装的标签或者原料药标签中通用名称是否可以不按照“横版标签的上三分之一范围内或者竖版标签的右三分之一”的要求标注 解释：可以。 30）  药品标签可否印制相关专利号 解释：可以。   注射剂无菌保证工艺研究与验证（2008）（上） 1、按照欧盟决策树的要求，不能达到121℃，15分钟灭菌，可选择F0≥8的残存概率法。请问，若产品能达到121℃，12分钟灭菌，是否就不能选择121℃，10分钟，同样，能达到10分钟，就不能选择8分钟，都是F0≥8的情况。 答：从微生物杀灭的数学模型可知，在初始污染相同的情况下，灭菌F0值越大，无菌保证水平越高。因此，显然为降低产品残留微生物的风险，尽量选择高的F0值是顺理成章的。  2、在产品质量稳定的条件下，均能满足121℃，8分钟和115℃，30分钟，哪个条件应该优先选择呢？ 答：不考虑产品理化质量稳定性，理论上这两种条件达到的F0值几乎相等，无所谓优选哪个。但实际生产中，还要考虑灭菌器内产品中热穿透的情况，灭菌器内不同部位的产品实际获得的F0值的差异，不同灭菌批次间产品的F0的差异等。应该选择热分布差异小，产品F0值差异较小的灭菌工艺。 2℃，灭菌30分钟”，这种表示法是否规范？(3、申报资料中的灭菌条件为“101℃  40min。(15min或 101℃(2℃，灭菌30分钟” 几乎不能计算F0值。灭菌条件的表示可以参照中国药典2005年版二部附录168灭菌法，121℃(2℃，灭菌30分钟”本身不能称为终端灭菌，因“101℃(2℃，灭菌30分钟”是否规范，因“101℃(答：暂不说灭菌条件为“101℃ 4、同品种10ml、20ml注射剂，采取相同的灭菌方式是否合适？ 答：同品种10ml、20ml注射剂，可以采取相同的灭菌方式，但应进行热穿透试验，考察不同体积样品的热穿透是否有一致，同时考虑采用的灭菌方式应能保证大体积产品的无菌保证水平。 5、选择最高无菌保证水平的灭菌工艺，可能会与产品的质量，如有关物质、稳定性等方面有冲突，如何平衡这一矛盾？另外，国外上市的是粉针剂，国内申报时是否还需要进行灭菌工艺的选择研究？ 答：实际上，在进行灭菌工艺选择研究过程中就应该进行不同灭菌条件下样品质量变化的研究，选择灭菌工艺的过程也是平衡无菌保证水平和（样品质量）理化指标的过程，在产品有临床需求的情况下，灭菌工艺的选择应以其自身能达到的最高无菌保证水平为原则。对国外上市的粉针剂，国内申报时也应对其采用粉针剂型进行研究，如主药确系对热、对水分不稳定，则可以采用与国外相同的粉针剂；如果主药不是对热、对水分不稳定，则应根据主药的性质选择无菌保证水平高的剂型。 6、最终灭菌工艺的选择原则是首选F0≥12，而不是F0≥8；还是只要达到F0≥8即可？ 答：可参考欧盟灭菌工艺选择的决策树。 7、决策树中残存概率法是否亦优先选择121℃的温度条件？ 答：不一定，要根据产品的稳定性确定，如果采用更高温度和更短的时间能满足残存概率法时，可能比较低温度，更长时间的灭菌条件对产品更有利。如果产品不能耐受121℃的高温，则可以降低温度，并保证微生物的残存概率小于10-6。 8、对热不稳定药品（如蛋白质类、生物制品等），应该直接进行无菌生产工艺的验证。 答：对热不稳定药品（如蛋白质类、生物制品等），首先应对采用的无菌工艺进行研究，是采用除菌过滤+无菌生产工艺，还是采用无菌组装工艺；然后再对无菌工艺进行验证。 9、是否在产品注册申报时就已形成本产品的完整的工艺规程中规定的各项参数的验证？ 答：药品注册管理办法规定，申请人在申报“药品注册申请表”后，经药品审评中心审评符合规定的，通知申请人向药品认证管理中心申请生产现场检查，现场检查目的是确认核定生产工艺的可行性，同时抽取1批样品，并规定样品的生产应当符合GMP要求。由此可见，申报产品注册时，应对用于正式上市产品生产的工艺有了足够的认识。这种认识是建立在产品和工艺开发，扩产、设备和系统的验证以及验证批的生产整个过程上的。验证批的目的是要证明在规定的工艺参数的范围内，工艺过程能始终生产出合格的产品来。因此，在进行验证批生产前，应已充分了解并能控制工艺中各种关键的可变因素。 10、在进行灭菌工艺验证时，一般会放置一个校验的探头在灭菌柜控制探头旁边，这两者之间的温度差异有什么要求？是否应按校样标准，只允许±0.5℃的偏差？ 答： 一般来说: a：灭菌器自带的独立的记录探头与监控探头就应完成足够的验证数据，然后对存在的偏差作修正； b：验证所用的测温探头的精度应优于灭菌器自带的记录探头和监控探头； c：验证本身的作用之一是对灭菌器自带的监控探头和记录探头进行修正，以便正常使用时达到较为准确的温度值。 目前没有找到“只允许±0.5℃的偏差”的说法。 11、在同一条大容量注射剂生产线上，如果有一台灭菌柜，需要进行多个规格产品（如250ml,100ml）以及不同灭菌参数产品（比如灭菌温度和时间不同）的灭菌，那么在进行验证和再验证的过程中，如何进行热分布以及热穿透的验证设计？是否各种规格、各种灭菌条件均需分别进行验证？ 答：一般来说，各种规格、各种灭菌条件均需分别进行验证。 不同规格混合装载的灭菌，除非能够确认很多的相关内容，否则不推荐应用。 12、在对湿热灭菌器进行验证或再验证过程中，进行热分布、热穿透的验证时，如果柜内设置12个或16个热电偶进行温度测试时，找到的冷点在3次验证中可能不同，如果出现这种情况该如何处理？ 答：一般来说，空载热分布的冷点应该是在确定的位置周围，否则就可能是设备、压力、空气置换不完全、蒸汽质量等原因引起。 对于装载热穿透，大容量注射剂（LVP，>100ml）冷点位于产品的几何中心和沿纵轴位于产品的底部，但需要验证确认。冷点的定位在小容量注射剂中并不典型，因为溶液加热的速率几乎与灭菌器相同。 还有，容器的方向也会影响冷点的位置，当容器旋转或翻转时，可能不存在可辨别的冷点。 如果装载不变，容量相同，蒸汽穿透不存在阻隔等，冷点仍然无法重现，则应检查设备、工艺、压力、蒸汽质量等方面可能存在的不确定性。 13、满载热分布和空载热分布对于灭菌效果上体现出的意义有何不同？ 答：两项试验都是测量灭菌腔室的温度分布情况，还不反映产品内的温度和热效益的情况，还不能直接反映产品的灭菌效果。但腔室情况显然会影响产品内的情况。验证中依次进行空载热分布、满载热分布、产品热穿透试验。采用这种试验的主要目的是用尽量少的试验次数，尽可能地揭示客观情况。前道试验的结果为后道试验提供信息。 14、满载热分布试验是用空瓶进行还是用装注射用水的输液瓶进行？ 答：满载热分布试验是用模拟样品进行。 15、如验证时的装载方式为半载或满载，在以后生产中处于满载和半载之间的是否需要验证？ 答：对于处于满载和半载之间的装载方式，建议使用模拟产品填充使其达到满载，从而确保生产时的装载方式与验证时一致。 16、热穿透试验怎么做？ 答：热穿透试验的目的是确定灭菌室装载中的“最冷点”，并确认该点在预定的灭菌程序中获得充分的无菌保证值，即菌种残余量≤10-6及各检测点温度与灭菌室内平均温度的差值≤2.5℃。对于可能影响灭菌效果的操作情况的变更应做相应的验证，确认操作方法。例如：当在每个灭菌盘上增加不锈钢盖后，实际产品（溶液）内部的升温时间要比不加盖时慢2分钟，因此要在灭菌程序设定时增加2分钟的时间。热电偶的放置与满载热分布试验规程一致，将标准热电偶放在灭菌溶液中心部位。 17、热穿透试验中的模拟样品是什么概念，是指实验室小批量样品吗？ 答：热穿透试验中的模拟样品是指热穿透性能与真实样品一致的样品，不是实验室小批量样品。 18、微生物挑战试验的生物指示剂的种类需要根据品种选择吗？如何选择？ 答：微生物挑战试验的生物指示剂的种类及选择可以参考中国药典2005年版二部附录169灭菌法。 19、灭菌前微生物污染水平的测定方法？ 答：滤膜过滤法是最常用的方法。使用前应通过验证。 20.产品的微生物限度检测结果为0CFU，没有发现耐热微生物，那么验证过程中能否采用D值稍低的枯草芽孢杆菌作为生物指示剂进行验证？ 答：1）、微生物限度的检测结果和选择D值稍低的枯草芽孢杆菌作为生物指示剂之间不存在因果关系。 2）、根据提问者的问题，可以认为其采用的是残存概率法的灭菌工艺。对于残存概率法的灭菌工艺可以选择生物指示剂进行残存概率测试，仅仅是因为产品或包装本身不能承受过度杀灭，从而选择比较严格的过程控制，加上产品的初始菌数量控制，或者再加上除菌过滤工艺等等，然后选择生物指示剂进行灵敏度测试，测出平均含菌量N0，再进行不少于4个梯度菌量、足够批次、数量的产品的灭菌前后微生物限度测试（若必需，对不同灭菌时间也要进行测试），寻找并得到大于下降6个对数等级的状态参数，在满足F0值在8~12之间的条件下，从而推算出D值。 21、请问灭菌前微生物污染水平和耐热性（D值）的测试方法？  答：微生物污染水平通常采用滤膜过滤法截留微生物，再将滤膜转移到固体培养基表面，培养并作微生物计数。应注意过滤的体积、截留微生物的数量，保证足够的检出率（足量的过滤量）和可计数性（截留的微生物太多就没法计数了）。 每批产品都进行的耐热性测试并非D值测试，而是所谓沸腾试验－一种定性试验。将截留了微生物的滤膜放入装有同种产品药液的试管中，进行水浴煮沸15分钟或更长时间，对该药液进行无菌检查，如阴性则通过，呈阳性，说明污染菌是耐热菌，则需要进一步测D值。99%以上的检品是非耐热菌。 D值测定相当复杂，请参考《药品生产验证指南》（蓝皮书，国家药监局编）第三篇第三章第一节，有详细介绍。 22、怎样根据D值计算接种量？ 答：芽孢接种量的计算： Ni＝10Do(lgNo+6)/Di 其中Ni为生物指示剂耐热孢子接种数量 No为预定产品中灭菌前污染微生物的限度 Do为污染微生物允许的最大D值 Di为生物指示剂耐热孢子在产品中的D值 23、对于选择残存概率法最终灭菌的产品，如果灭菌前每批检测微生物限度，而微生物限度检测时间为72小时，而实际连续生产的生产周期远远短于72小时，其检测结果仅是对灭菌后产品无菌保证水平的参考吗？ 答：显然灭菌前微生物含量检查的结果远远滞后于生产过程，其目的不是用于对当批产品的中间控制。 该检查的意义主要有两项：第一，用于评价该批产品的无菌保证水平；第二，长期积累了多批灭菌前微生物含量的数据后，可以对生产系统在灭菌前的各工艺步骤的微生物污染状况作整体的评估，从而指示该生产体系是否有效地将微生物污染控制在很好的水平，是否需要进行改进等。 24、请问微生物种类、数量研究的方法？所需的设备？如果采用残存概率法，是否在生产过程中必须对微生物水平进行测定，如果引入将增加多少成本？作为大输液生产企业，采用残存概率法，是否要建立专门的微生物实验室检测灭菌前药液微生物污染水平？ 答：微生物污染的程度－即数量的检查可以按照药典收载的微生物限度检查方法进行；微生物的种类即鉴别可以从以下几方面依次展开：1）通过肉眼观察菌落形态；2）镜检形态和运动性；3）一般生化试验：革兰氏染色或3％KOH试验；4）生化鉴定（即API试验）鉴别到种。 采用残存概率法时，应该检测产品灭菌前微生物污染水平，包括污染菌的煮沸试验（如100℃，15分钟）和微生物计数。 注射剂生产企业，微生物实验室是必不可少的，其基本功能应包括原辅料的微生物限度检查，产品灭菌前微生物污染量检查，产品无菌检查，细菌内毒素检查，生产环境动态检查（空气微粒、浮游菌和沉降菌计数）。有条件的实验室还可开展以下工作：微生物的鉴别试验（建议企业集团的中心实验室开展API鉴定），生物指示剂的标定（即D值测定，建议企业集团中心实验室开展该项工作）。 25. 对于过度杀灭法是否需要进行灭菌工艺验证？残存概率法的产品研发工艺研究与实际生产中验证有何区别？ 答：当然需要验证，欧盟CGMP附录第83条: 所有的灭菌工艺都应验证。 残存概率法是灭菌工艺的设计，本身就需要验证确认。 26、过度杀灭法是否确定不需进行微生物挑战试验？ 答：过度杀灭法的内涵是产品中的微生物下降12个对数，微生物挑战试验是证明微生物的残存概率不大于10-6，故过度杀灭法可以不进行微生物挑战试验。 27、最终灭菌产品是否每个申请注册的品种都要单独进行设备验证？是否可以只进行一次设备验证，其它品种可以通用？设备验证资料是否可不附在品种验证资料中，只作为存档备查？ 答：最终灭菌产品不一定每个申请注册的品种都要单独进行设备验证，如果注册品种采用相同的或更低的灭菌条件，可以只进行较高温度灭菌条件下的设备验证；针对品种灭菌条件的设备验证资料也应附在品种的验证资料中。 28、非溶液剂型、半固体或粉针剂的灭菌工艺可以计算出类似于F0值的数值吗？可以计算出SAL吗？具体规定是多少？ 答：非溶液剂型、半固体或粉针剂的灭菌工艺不可以计算出F0值，但可以计算出SAL，具体可参考欧盟灭菌工艺选择的决策树。 29、关于培养基灌装试验，是针对生产线验证的，还是针对申报产品进行的（每个产品都要灌装三批验证），请问：（1）生产线验证能否代替申报产品的灌装试验（同类品种）？（2）采用何种培养基，硫乙醇酸盐和改良马丁两种培养基都要吗？（3）GMP检查中不同包装规格是否都需要进行三批次的灌装试验？ 答：（1）培养基模拟灌装试验应根据产品、包装规格、包装形式的不同而分别进行。例如，如果产品是粉针剂，则培养基模拟灌装试验通常会先灌装液体培养基，然后再灌装模拟产品的无菌粉末（如PEG无菌粉）；如果无菌注射液或冻干粉针剂，则只需灌装液体培养基即可；如果包装的规格有2ml、5ml、10ml几种，则即便是同一种产品也需要分别进行各自规格的培养基模拟灌装试验；如果包装的形式有西林瓶或者其他形式（如预充式注射器、安瓿），因采用不同生产线需要分别进行培养基模拟灌装试验。 在具体工作中，考虑到培养基模拟灌装试验实际上是对整个生产线的系统验证，包括生产设备、环境和人员操作等，所以，如果进行培养基模拟灌装试验采用最差条件，即瓶子最大，灌装速度最慢，人员最多，时间长于正常生产的时间等，则也可以不必进行每个产品、每个规格的培养基模拟灌装试验；如果不是最差条件，则应根据产品、包装规格、包装形式的不同分别进行。 （2）一般采用广谱的培养基，能促进革兰氏阳性、阴性、酵母菌和霉菌的生长，如大豆胰蛋白胨培养基，厌氧培养基只在特殊情况下使用。 （3）只有在首次验证时，每种规格需要连续成功进行3次培养基模拟灌装试验，以后每年进行2次，每次进行1批次培养基模拟灌装试验即可。 30、培养基灌装试验中，培养基灭菌后、灌装前，再经滤膜除菌过滤，以观察滤器在消毒安装过程中的无菌效果，是否可行？ 答：培养基灌装试验是对包括无菌过滤在内的所有步骤的无菌性保证程度的考察，推荐配制培养基后直接用于无菌过滤及随后的灌装过程，实际操作中要注意防止不溶性颗粒堵塞滤器。 31、培养基灌装试验年度再验证每年两次，每次几批？ 答：对于某个产品的年度再验证，通常的做法是每年进行两次培养基灌装试验，每次一批。 32、中国药典2005年版无菌培养时间已变为14天，培养基模拟灌装后在两个温度的培养试验是否也需延长？ 答：总培养时间不得少于14天，可以分成两个温度（22.5度和32.5度）各培养至少7天，也可以一个温度（22.5度）直接培养。 33、培养基灌装试验合格标准置信限为95%，染菌概率0.1%，请具体解释一下使用哪个统计方法，如何计算查表得出。 答：有关计算公式的详细说明，可参照国家食品药品监督管理局药品安全监管司和药品认证管理中心组织编写的《药品生产验证指南（2003）》（化学工业出版社）一书第258页。 有两种计算方法。一种是采用泊松分布的近似值计算公式，即 P（X>0）=1－e-Np>0.95 其中，P为置信限，N为模拟分装瓶数或批量，p＝0.1％（污染概率） 另一种计算方法是更为精确的二项式计算公式，即 P(X>0)=1－（1－X）N 其中，P为置信限，N为模拟分装瓶数或批量，X= 0.1％（污染概率） 在书中的第259页，列有“可信限为95%时一次模拟分装中模拟分装量、污染数量与污染概率关系表”，可从该表查出模拟分装数量与污染数量的对应数值。 34、在讲义72页第59张片子中提到粉针剂、冻干粉针、小容量注射剂工艺验证的异同点中培养基灌装程序的差异主要是指什么，具体怎样做，起始点是哪里，从哪里开始到哪里结束？ 答：对于无菌粉针剂，培养基灌装的形式有一些特殊性，如要准备模拟的无菌粉末，分装后用注射器将液体培养基加入瓶中；或将无菌培养基粉末分装，结束后用注射器加入无菌注射用水。但目的仍是考察整个无菌分装过程的无菌保证程度。   注射剂无菌保证工艺研究与验证（2008）（下） 35、如何进行容器密封性验证？  答：容器密封性验证常采用物理和微生物学检测手段。物理检测有许多优点，如灵敏度较高、使用方便、检测迅速及低成本等。在产品有效期内，均可使用物理检测方法来确定包装完整性是否符合规定要求。进行包装完整性检测的一个重要原因是确保无菌产品始终保持无菌状态。因此，在产品包装的研发阶段，应考虑采用微生物侵入试验，或采用经验证过的并且比微生物检测更为有效的物理试验方法，来检测产品包装的完整性。但是，对效期内产品的稳定性试验来说，因进行微生物侵入试验较为困难，故建议采用物理检测方法。微生物侵入试验是对最终灭菌容器／密封系统完好性的挑战性试验。在验证试验中，取输液瓶或西林瓶(小瓶)，灌装入培养基，在正常生产线上压塞、压盖灭菌。然后，将容器密封面浸入高浓度运动性菌液中，取出、培养并检查是否有微生物侵入，确认容器密封系统的完好性。同时，需作阳性对照试验，确认培养基的促菌生长能力。 36、在采用微生物浸泡法进行容器密封性验证时，为什么要事先去除铝盖，请问除去铝盖后，是不是只剩胶塞，那么在试验过程中会不会发生药液泄露而影响验证结果？ 答：去除铝盖是为了造成一个更为严格的条件，讲课中以冻干粉针剂为例，通常容器内有较高的真空，不会造成漏液，试验者可根据自己产品的特点判断去除铝盖是否适用。 37、密封性验证中，如铝桶的验证，用培养基验证无法观察结果，是否有其他方法？ 答：对于无菌原料的容器，建议尝试物理的方法，如盐水渗入法。 38、密封性验证一般每次取样量是多少，再验证的周期是多少？ 答：可以从压盖线上从开始、中间、结束各取至少10瓶进行试验，起始验证应考察有效期内不同时间的密闭性，再验证一般一年可进行一次。 39、验证指南中对大输液产品的密封性验证有相关的要求，但对分装及冻干产品无要求，是否不需进行密封性验证？ 答：对大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂均应进行容器密封性验证。 40、容器密封性测试是否在安瓿、西林瓶等所有注射剂型中都必须完成？ 答：容器密封性测试在安瓿、西林瓶等所有注射剂型中都必须进行。但采用的方法不尽相同，安瓿一般采用物理测试方法，西林瓶则采用物理和微生物学检测方法。 41.无菌过滤验证目前国内厂家能够做到什么水平？哪种水平是国家认可的？ 答：根据国家局药品注册司于2008年1月10日发布执行的《化学药品注射剂基本技术要求（试行）》（二）制备工艺第4点有关冻干粉针剂的要求，除菌过滤系统适应性验证试验包括过滤系统相容性测试、过滤前后过滤膜完整性测试、必要时尚需要进行滤膜的微生物截留量测试。 关于灭菌工艺验证工作目前正处于推进过程中，以上是基于目前的认识所提出的阶段性的要求，还将随着对此问题的认知而不断完善。 42、对于滤膜的微生物挑战试验是否需对每一种特定产品进行？这部分试验既然交由生产商进行，对生产商资质是否有要求？即，如何判定供应商提供给我的检测报告是有效的？ 答：如果不同产品对于过滤器的通透性影响是不同的，从而导致截留效率的不同，应该对分别进行微生物挑战试验，反之则不需要。 目前，没有对过滤器生产商的资质有法定要求，建议选择已通过行业认证的，其产品在国际国内广泛应用，质量有保证，信用度较高的生产商。所选择的过滤器供应商是否可信是基于药品生产企业对于自己所要生产的产品的了解以及对于过滤工艺的了解。过滤器生产商是否法定资质并不是最重要的，最重要的是药品生产企业是否清楚自己选择的过滤器适用于所生产的产品，过滤器的材质是否符合安全性的要求，符合制药的要求，药品生产企业是否清楚自己研发的过滤工艺是否有效。也就是说，只有自己真正理解了过滤的专业知识，了解产品和工艺，才能判定供应商检测报告的有效性。 此外，还可以到过滤器供应商那里亲眼看看检测过程，对供应商进行质量审计，这也有助于增强判断的准确性。 43、除菌过滤使用二个滤芯串联，是否孔径一致？如对主药成分有影响，如何解决？ 答：串联的两个除菌过滤器，其滤膜孔径应一致，如果串联的两个除菌过滤滤芯是不同生产批号的，就更好。 如果滤膜对主要成分有影响，应根据过滤系统相容性测试的结果选用其他材质的滤膜，使其对主药成分没有影响。 44、请具体介绍一下过滤器完整性试验的测试方法，如“扩散流试验”。 答：过滤器完整性试验的测试方法应参照供应商说明书提供的方法。如果采用扩散流方法，请根据供应商说明书使用指定的介质润湿过滤器，再与扩散流法的专用仪器、压力气体（压缩空气或氮气）相连接，向过滤器提供供应商说明书确定的压力，专用仪器会自动打印出测试结果，表明试验通过还是不通过。 45、过滤器验证哪些是生产企业必须进行的？哪些是供应商提供的？ 有的老师在讲课中提到“微生物挑战性试验由供应商做，以避免污染产品”，有的老师在讲课中提到无菌过滤器微生物挑战试验，应该在实际的生产参数下进行验证，且微生物截留试验必须在药液中进行，这似乎只能由药品生产企业完成。如何理解？如何进行此项试验更能保证验证的科学价值？ 答：两者并不矛盾。过滤器生产厂家都应有自己的实验室，如Pall和Millipore，可以利用药品生产企业提供的药液，选择合适的过滤器并确定实际生产中的过滤参数，并在这些参数范围内进行微生物挑战试验。 46、过滤器使用前后起泡点测试中，使用以后是用注射用水冲洗后测试好，还是直接测试好？ 答：起泡点试验需要保持过滤器的充分润湿，在过滤器选择和验证时就应确定润湿的介质） 47、起泡点试验与前向流试验，在过滤器的完整性试验中，是只需选择一种，还是必须两种都作？ 答：选择一种即可，但应根据过滤器验证中确定的完整性试验的测试条件和标准进行） 48、如何补救吐温使滤膜孔径变大，以保证药品的安全性？ 答：企业应将产品的成分和特性等资料提供给过滤器生产厂家，过滤器厂家根据产品特性选择合适的过滤材质并进行无菌过滤验证） 49、无菌药品应如何监控中间产品的微生物和细菌内毒素污染情况？非最终灭菌？最终灭菌？通常微生物检测需要4－5天，而中间产品须当天完成才能决定是否可以进入下道工序。 答：在无菌药品生产过程中，不管是非最终灭菌还是最终灭菌工艺，尽管中间产品的微生物检测需要几天的时间，但是通常不用等微生物检测的结果，可直接进行下一步工序的生产。等中间产品的微生物检验结果出来后，可以根据检测结果采取相应的措施，如中间产品的检验结果合格，则产品可以继续生产直至最终方行，如中间产品的检验结果不合格，则产品不能放行。 50、生产环境的控制：（1）在生产过程中，无菌灌装线上沉降碟的放置是否应在所用操作开始前完成？ （2）沉降碟需要暴露多长时间？ （3）在讲义60页提到的无菌灌装区生产环境监控频率中测试项目“表面微生物”是指哪种检测项目，其内容和标准是什么，监测频率是否是每批一次呢？ （4）动态沉降菌检测中，等结果出来已经是2-3天后了，如何根据结果进行判断？ （5）压缩空气的微生物检测如何很好的进行？  答：（1）是，这样可以监测整个操作过程。（2）欧盟、FDA的要求是不超过4小时，目前我国的要求为30分钟，在新GMP修订时可能会考虑采用国际通行要求。（3）表面微生物测试是考察如墙面、地面、操作台面、设备等表面的微生物状态，一般采用接触碟或棉拭子的方法，相关的标准请参照欧盟GMP附录1和FDA有关无菌生产工艺的指南。（4）由于微生物培养的特点，批生产时进行的环境微生物监测的结果至少需要等待2-3天的时间，一旦发生超标，需要进行全面的分析和调查，以找出造成偏差的原因，并评估对产品的污染风险。（5）由于压缩气体有压力，一般的空气浮游菌采样仪较难直接测定，需要先进行减压，现已有商品化的压缩气体浮游菌采样仪。 51、请问如何建立警戒限或纠偏限？有无相关的计算公式或技术要求？ 答：应根据历史的数据，结合不同洁净区域的标准制订。如采用数理统计的方法，一般可以将平均值加上2倍的标准差作为警戒限度，加上3倍的标准差作为行动限度，限度设定以后，应定期回顾评价，如每年一次。 52、无菌检查不合格时，如有真菌不合格的情况，可能有哪些原因？最有可能的原因是什么？ 答：无菌检查出现不合格时，应首先进行无菌试验过程的调查，考虑的因素可包括培养基、试验器材、试验环境、人员操作等，并结合当批产品生产的环境监测结果作出综合的分析判断。 53、如何进行药液储存周期验证，储存周期起点、终点如何确定，使配制完成后→灭菌前，还是过滤后→灭菌前，取样点如何设置，检验方法及合格判定标准如何确定？ 答：进行药液储存时间验证的目的是为了确保药液的微生物水平控制在下道工艺要求范围内并确保对产品的无菌性和内毒素等质量指标无不良影响。一般来讲，配液完成后到无菌过滤前，或过滤完成后到灭菌前（终端灭菌产品）是考察的重点，方法和标准需要根据自己产品的工艺特点确定。 54、轧盖条件是万级制药下的局部保护，这局部保护如何理解？冻干转运是万级下的局百，是指在冻干过程中吗？ 答：局部保护就是在轧盖机的正上方有高效空气过滤器，提供单向流保护，这里所说的万级实际是欧盟无菌药品附录中的C级。 参照98版GMP无菌药品附录的要求，冻干转运应该是在万级背景下百级环境中进行的，这通常发生在冻干开始前将已灌装的半加塞产品送入冻干机的冷冻干燥腔室内，或者是冻干结束后将已冻干的产品从冻干机的冷冻干燥腔室内取出送去轧盖，尤其是前者应对产品予以特别的保护，这样才不至于污染未密封的产品。 55、冻干机的湿热灭菌怎么进行？臭氧或甲醛熏蒸不行吗？ 答：如果冻干机带有在线灭菌系统的，就可以在每次冻干结束后对冷冻干燥腔室进行湿热灭菌。如果采用臭氧或甲醛熏蒸，应证明这两种方法能达到灭菌的要求，而且其残留量不会对产品质量有不利影响，也不会影响到产品的安全性。此外，采用臭氧有可能加速设备的老化，而采用甲醛熏蒸时，应考虑甲醛的残留以及对人体健康的影响。 56.冻干产品批号以冻干机来确定（98版），如一次配料共两台冻干机冷冻，批号如何确定？ 答：根据98版GMP“无菌药品”附录第5条第（3）款的要求，“冻干粉针剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批”，一次配料共两台冻干机冷冻时，应对每台冻干机冻干的产品分别设定各自的生产批号。 57、能否详细介绍一下充氮的效果，如何进行评价？含氧量的测定是在线的还是事后QC测定？所用方法与检测设备？ 答：充氮能显著地抑制以氧气为底物的氧化反应，效果取决于反应系统内氧气的含量。含氧量测定有专门的仪器分别用于测定空气中和溶液中的氧，均有在线和离线（实验室）测定设备。比较著名的仪器有：瑞士Orbisphere Laboratories公司的溶解氧仪；丹麦PBI－Dansensor公司的气体氧仪。都有多种精度的在线和离线的型号。 58、请问，可靠的除热原方法有哪些？一般情况下，采用哪种除热原方法较好？ 答：活性炭吸附、超滤等方法都对除热源有效果。效果取决于实际条件和产品特性，应通过试验比较、确定。 59、对空间灭菌采用新洁尔灭溶液喷洒、紫外灯照射过夜的方式，该灭菌方法有隐患吗（与环氧乙烷消毒比较）？ 答：新洁尔灭对空间消毒是无效的，而且残留固体微粒，并不可取。生产空间也不能用环氧乙烷消毒。可靠的消毒方法是甲醛（福尔马林）熏蒸或臭氧消毒。两种方法的效果取决于空气中活性成分的浓度和存留的时间。 60、一品种已上市多年，未采用终端灭菌工艺，再注册时是否需提供灭菌工艺验证资料，若考察后可以终端灭菌，是否需更改工艺？ 答：对未采用终端灭菌工艺的已上市品种，其可以采用终端灭菌工艺，则应进行变更工艺的补充申请，提供相应的研究和验证资料。具体可参照二○○七年八月十日国食药监办[2007]504号“关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知”的要求。 61、大输液产品现采用残存概率法，以后是否要提高到过度杀灭法？残存概率法是否每批样品都要对灭菌前药液进行微生物检查，并制定相应的标准进行相应的验证？ 答：大输液产品采用残存概率法，是否要提高到过度杀灭法，主要还是根据主药的性质和企业付出的生产成本，如果大输液产品质量稳定，可以耐受过度杀灭的灭菌条件，最好还是提高到过度杀灭法，这样既不影响产品的质量，同时又降低了生产成本；因为残存概率法要对每批样品灭菌前药液进行微生物监测及控制。 62、现有的大部分小容量注射剂的灭菌工艺的F0值均不能达到8，对此中心有何措施或规定？ 答：国食药监[2008]7号文附件1：化学药品注射剂基本技术要求（试行），对F0值不能达到8的小容量注射剂提出了相应的技术要求，可参照执行。 63、原申报的工艺为大盘冻干或溶媒结晶后再无菌分装，现改成冻干（瓶冻）工艺，应该讲无菌保证水平有提高，现在CDE对这类工艺变更的审评要求？ 答：首先应该按照《药品注册管理办法》附件4要求，进行工艺变更的补充申请，同时参照《上市后化学药品变更研究的技术指导原则》进行工艺变更的研究和验证，提交相应的研究资料。CDE对这类工艺变更的审评与其他变更申请的技术要求一致，任何变更应对产品的安全性、有效性、质量不产生负面的影响，对无菌产品还应关注无菌保证水平不能降低。 64、在遵循注射剂研发技术指导原则的前提下，创新药申报临床和申报生产阶段对灭菌工艺的验证的要求是否不同？ 答：创新药申报临床和申报生产阶段对灭菌工艺验证的要求是不同的。在申报临床阶段不需进行灭菌工艺验证，但需进行灭菌工艺研究，并在GMP车间试制临床研究用样品，其灭菌工艺应能评价样品可以达到无菌要求；在申报生产时要求进行灭菌工艺验证，提交相应的验证资料。 65、如整个生产系统的无菌验证已通过GMP认证，这部分详细内容是否需体现在注册申报资料中？例如，生产设备、灭菌柜、滤器等验证是否需体现在申报资料中？ 答：生产系统的GMP认证资料，一般不需体现在注册申报资料中。但当生产系统的认证与注册品种同时进行时，则应将这部分资料作为注册申报资料进行申报。也就是说，灭菌工艺验证资料主要是与品种验证有关的内容。 66、工艺验证资料应该在申报临床还是在申报生产时提供？如果在申报生产时提供验证资料，是否将8号资料重新附上，还是可以单独报验证资料？ 答：工艺验证资料应该在申报生产时提供。8号资料的工艺研究内容可以不必重新申报，但应提供工艺的研究结果，并说明在临床期间工艺是否发生了变更，以及工艺验证资料，包括生产工艺验证及灭菌工艺验证资料。 67、对注射剂品种，每年均系统地进行无菌保证工艺再验证，包括：设备的热分布试验、热穿透试验和微生物挑战试验，培养基模拟灌装试验等，请问，申报注射剂品种时，是否可以使用以上再验证的数据，作为8号申报资料的数据？ 答：注射剂品种每年均系统地进行无菌保证工艺再验证，在申报新的注射剂品种时，有些验证数据可以使用，有些则需要针对品种进行验证，例如，新报注射剂品种采用的灭菌条件与原生产品种相同，或更低，其设备性能（空载热分布）验证数据是可以使用原生产品种再验证的数据，装载热分布、热穿透、微生物挑战试验还应针对产品进行验证，而不能使用原生产品种再验证的数据，因不同的产品，其热分布、热穿透、微生物在其中的耐热性是有差异的。 68、申报资料中未提供无菌工艺验证资料，是否一定要在补充资料中体现？粉针剂需要进行哪些验证工作，申报资料必须体现哪几点？ 答：申报资料中未提供无菌工艺验证资料，如果进行了无菌保证工艺验证，可以在提交补充资料时一并提供；粉针剂的验证内容包括：培养基模拟灌装试验、除菌过滤系统适应性试验（过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试、滤膜的微生物截留量测试），以及容器系统密封性验证等。 69、采用无菌生产工艺的品种，申报临床前的样品，其无菌工艺研发及验证资料是否必须在实际生产设备及环境下进行？ 答：无菌工艺研究应在符合GMP要求的车间中进行，但无菌工艺验证则必须在实际生产设备及环境下进行。 70、如果生产的产品被抽检“无菌不合格”，而无菌检查又不能随便复试，但对自己的产品质量绝对有信心（比如已经过无菌工艺验证，生产过程中也无偏差），该怎么办。因为无菌检查中所涉及的相关因素也很多，也会影响抽验单位检测结果的可信度、准确度，但无菌检验 又不能要求复检。 答：药品管理法第六十七条规定，当事人对药品检验机构的检验结果有异议的，可以自收到药品检验结果之日起七日内向原药品检验机构或者上一级药品监督管理部门设置或者确定的药品检验机构申请复验，也可以直接向国务院药品监督管理部门设置或者确定的药品检验机构申请复验。但对于无菌检验而言，复验的意义不大。 化药仿制药研究和评价（2009） 1、什么情况下需提供起始原料的详细生产工艺与过程控制资料？需详细到何种程度？如得不到怎么办？ 答：对于含有手性中心等的结构复杂的起始原料、或生产工艺比较复杂、或未工业化生产的起始原料，当后续工艺步骤较短，原料药厂家所从事的工艺步骤与终产品质量标准均不足以有效控制起始原料中引入的杂质、残留溶剂与有毒试剂的残留时，就应提供起始原料的详细生产工艺与过程控制资料，并据此研究制定详细可行的起始原料的质量标准。 工艺的详细程度应以能够了解起始原料可能会引入的杂质、残留溶剂与有毒试剂，以及所作的过程控制确实能够有效控制起始原料的质量为判断标准。 在以上情况下，如果得不到起始原料的详细生产工艺与过程控制资料，作为原料药质量的责任主体，申办人应该慎重考虑缺乏此类信息对药品质量可能带来的负面影响，平衡好控制药品质量与降低GMP实施成本等其他考虑之间的关系，选择其他质量稳定可控、商业化程度较高的合适的化合物作为起始原料。 2、如在申报资料中对中间体的质量控制要求某中间体的含量不低于95%，在批准上市后，待实际生产时对该中间体的含量不控制可以吗？ 答：不可以。因为申报资料撰写的一个基本原则是：如实反映申办人所作的研究工作及批准后应做的各项工作，否则就是提供虚假的申报资料。所以应该严格按照申报的工艺进行生产与过程控制。如果随着对工艺的深入了解，经研究确认不需在生产中控制该中间体的含量，则应按照国家局已发布的上市后药品变更研究指导原则进行充分的研究后，按照补充申请的途径申报。 3、新的药品注册管理办法中要求提交工艺验证资料，就原料药而言，须验证哪些工艺参数？ 答：由于工艺验证的目的是为了确保大生产时能始终如一地按照拟定的工艺条件和工艺参数生产出质量恒定的产品，所以工艺验证就应该在全面研究了解了哪些工艺步骤与参数会对原料药质量有重要影响的基础上，重点考察确定在大生产中这些工艺步骤需采用的工艺参数范围。因此，须验证哪些工艺参数是通过前期的工艺研究确定的。当然，一些特殊的工艺或复杂的工艺，更可能会对药品的质量产生重大影响，在验证时须加以考虑。 4、制剂处方筛选和优化时不作稳定性评价，确定处方后再进行制剂的加速和长期稳定性考察可以吗？ 答：根据《化学药物制剂研究基本技术指导原则》，制剂在进行处方筛选和优化时，首先进行制剂基本性能评价，对制剂基本项目考察合格的样品，可选择两种以上处方样品进行稳定性评价确定最佳处方，再进行制剂的加速和长期留样稳定性试验。 处方筛选和优化阶段进行的稳定性评价是通过一定的加速条件，在较短时间内区分不同处方的质量和稳定性的差异，以便选择最佳处方进行后续研究。因此，稳定性评价是处方筛选和优化的重要内容。如果在处方筛选优化时不进行稳定性评价，可能会由于处方筛选研究不充分，选定处方药品的质量和稳定性存在问题，导致研究工作失败。 为便于在较短时间完成对不同处方的质量和稳定性评价，除《化学药物制剂研究基本技术指导原则》推荐的影响因素试验的条件外，也可以选择50℃等更高温度进行加速试验，直到可以区分不同处方的质量和稳定性的差异。 5、辅料相容性试验中，如果制剂处方中含有多种辅料，可以将辅料混合在一起进行相容性试验吗？ 答：辅料相容性试验一般原则和方法可以按照《化学药物制剂研究基本技术指导原则》进行。 对于仿制制剂而言，国外已上市药品说明书中记载的处方的辅料组成是重要的参考信息；对于已上市药品说明书记载的处方未使用的辅料，建议进行辅料相容性试验，宜将每种需要考察的辅料与药物单独混合后进行相容性试验，以便发现药物－辅料存在的相互作用，考察指标除观察外观性状外，一般还应有色谱方法的指标。 6、如果已批准上市的小容量注射剂灭菌工艺不是终端灭菌，仿制时是否仍然需要提交充分的依据证明该制剂不能采用终端灭菌工艺？是否需要与原研的小容量注射剂进行稳定性对比试验？ 答：如果无法获得可靠资料证明原研的小容量注射剂采用的灭菌工艺不是终端灭菌，在仿制该小容量注射剂时需要按照局发布的《化学药品注射剂基本技术要求》，对注射剂灭菌工艺进行研究和选择：（1）应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F0<12)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。（2）如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。（3）如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，相关技术要求同冻干粉针剂。 鼓励对仿制品和原研的小容量注射剂进行稳定性对比试验，观察杂质的变化幅度和杂质种类的差异。但需要注意的是，对比研究采用的有关物质检查方法需灵敏、专属、可靠，可以准确检出和定量存在的杂质。 处方筛选和优化研究需要对两个以上选定的处方进行稳定性评价，此时对两个选定的处方与原研的小容量注射剂同时进行短时间极端条件下的稳定性评价，观察两个选定的处方与原研的小容量注射剂的杂质、含量等变化趋势，对判定最终确定处方是否能达到和原研的小容量注射剂质量一致是有帮助的。 7、如有文献报道某药物有关物质中有一杂质是在体内代谢生成，请问该杂质的限度如何定？定多少合适？ 答：如果有可靠文献报道该杂质系人体代谢产物，其限度的确定并不需要从安全性方面进行论证，限度设定时主要考虑批分析数据、稳定性研究数据。具体限度的确定因药物而异，但应能保证批间药品质量的一致性，且得到批分析数据、稳定性数据的支持。 8、在杂质检查（HPLC法）中，当杂质个数与杂质检出量在不同检测方法中有冲突时，例如，一种方法杂质个数多，但检出总量少（如0.5％），另一种方法杂质检出个数少，但检出总量多（如1％），是以杂质个数为准，还是以杂质总量为准呢？ 答：杂质检查方法应能充分、准确地测定出药品中可能存在的杂质及其含量，当一种方法不能满足要求时，应考虑多种方法的互补。问题中所述两种方法如均采用主成份自身对照法计算，则可以看出第一种方法对杂质的分离效能比较高，但有可能低估了杂质含量，而第二者方法对杂质未能充分分离，但可能有利于某些特定杂质的检查。如果第一种方法检出的杂质涵盖了其他方法所能检出的杂质，则应以该方法为基础做进一步的优化，例如对检测波长做进一步的考察，采用杂质对照品法或加校正因子的主成分自身对照法计算等。如果对于某些特定杂质，第一种方法无法检出或检测灵敏度无法满足要求时，则应考虑采用其他补充方法对这些杂质进行检查。 9、溶出曲线在什么情况下做一个介质条件下的数批研制品与被仿产品的溶出曲线对比，什么情况下需在几个介质中进行样品与被仿产品的溶出曲线对比？ 答：通常情况，与被仿产品的溶出曲线对比均应在多种溶出条件下进行，以有效降低生物不等效的风险。应比较研制产品与被仿产品的溶出相似程度，如符合相关前提条件可用f2因子法进行比较。 10、包衣片剂，如包衣后溶出研究显示符合要求，是否可以不做包衣前溶出比较？ 答：此问题涉及到制剂处方工艺的研究系统性方面。包衣工艺通常会对产品的崩解和溶出有一定的影响，即使采用常规的胃溶性包衣材料，也会在一定程度上延缓崩解和溶出时间，因此应结合包衣前后的溶出度比较来判断包衣材料选择是否合理、包衣厚度是否适当等，根据溶出变化情况进行处方工艺调整，而不是仅仅看到包衣后符合自己的设定的一个溶出度限度或者仅仅是药典的溶出最低限度。其中区别在于前者以溶出度为关键指标来筛选最优的工艺，并在工艺确定后将合理的溶出度限度订入质控标准；而后者仅是将溶出度当作一个质检项目来完成，只要满足预先的限度设定即可，不能对处方工艺任何一步的调整是否合理提供支持。显然，前者是一种合理的做法，其他关键质控指标和处方工艺的关系也是如此。 11、所提到的各类特殊辅料（抑菌剂、抗氧剂、增溶剂、螯合剂以及稳定剂等）是否都要检测？限度如何确定？ 答：根据ICH Q6A以及我国国食药监注[2008] 7号文“化学药品注射剂基本技术要求（试行）”的有关要求，需对抑菌剂、抗氧剂进行定量检查。增溶剂、螯合剂以及稳定剂建议开展研究，今后在时机成熟时将会对其定量检查提出要求。 限度应根据处方研究结果以及效能试验结果确定。以抑菌剂为例，其抑菌作用可能受到制剂中其他成份的增强或削弱，可参考USP、EP等微生物挑战性试验方法，测定抑菌剂在具体品种中抑菌效果，确定既能有效抑菌又可以使产品安全性得到保证的最低浓度。 12、是否对合成工艺中涉及到的所有一类溶剂均要订入质量标准，无论哪一步使用？对2类溶剂，如果不是用于合成的最后3步，并且几批的测定结果均是未检出，该2类溶剂是否可不订入质量标准？ 答：第一类溶剂毒性较大，在确定合成路线时，应避免使用。但为了生产一种临床急需、有特殊疗效的药品而不得不使用时，则需要严格控制残留量，无论任何步骤使用，均需进行残留量检测。 第二类溶剂和第一类溶剂相比毒性较小，但在没有得到确切的中试或工业化生产规模产品的研究结果前，应结合指导原则要求在质量标准中全面订入残留溶剂检查项。当有充分的批分析数据支持时，再考虑从质量标准中删除。需要注意的是，仅依据3批小规模生产样品的检测结果通常不足以支持2类溶剂不订入质量标准。 13、回收率可分为相对回收率和绝对回收率，那么在确证分析方法时，以哪个回收率作为确证的指标，再者回收率在多少范围内认为是可接受的？ 答：绝对回收率（又称提取回收率）考察测定结果与“真值”的接近程度，从生物样本基质中回收得到目标物质的响应值除以纯标准品产生的响应值即为分析物的绝对回收率。应选用高、中、低三种浓度分别进行考察，绝对回收率一般要求在50%~80%；相对回收率（又称方法回收率），从生物样本基质中回收得到目标物质的响应值除以加入到生物基质中已知量的标准品产生的响应值即为分析物的相对回收率。该评价指标已扣除了目标药物在样品的前处理过程损失而造成的系统误差。高、中浓度点测得的相对回收率应在85~115%，低浓度（定量限）应在80~120%。在血药浓度监测、生物利用度研究、药代动力学参数的确定以及药物的分布等方面的研究，更关注的是绝对回收率，而在进行生物等效性研究时更关注的是相对回收率指标。 14、两个相同项目连续检测时，等效性的方法学验证是否可做一套，公用一套方法学？ 答：如果两个试验的生物样本检测在同一实验室中连续进行，方法学验证可以公用，但方法学质控的内容应随行考察。 15、在方法学验证研究时，FDA在对反复冻融和长期考察中，可以用低、高两种浓度考察（不用考察中浓度），我国的研究中采用此法可以吗？ 答：稳定性试验的目的是保证检测结果的准确性和重现性，保证检测的结果为该时间点生物介质中待测物的真实浓度，保证在储存和试验、检测过程中不会随时间的变化而改变。因此选取的浓度点越多，越能反映稳定性的真实情况。目前我国的指导原则虽未明确对浓度设置的要求，但应以达到稳定性试验的目的为准，国外技术指导原则可以作为研究的参考。 16、关于免做生物等效性试验问题。 答：对于仿制药如申请豁免生物等效性试验，应提供充分的理由，例如从制剂特点、活性成分的溶解度、多种溶出介质中的溶出曲线比较研究结果、药代动力学特征、药物的治疗窗、药物吸收量波动对临床疗效和安全性的影响等多方面进行论证。一般而言，审评中会根据产品的具体情况和所提供依据的程度以及同品种的情况，决定是否可以免做生物等效性试验。 17、目前的仿制药要求与原研产品一致，那么原研产品怎么确定？ 答：在本次研讨班中所定义的原研产品，是指全球基于系统开发研究结果的支持而最早上市的厂家所生产的产品，可以是进口药，也可以是该厂在国内本地化生产的产品。  化学药品拿到临床批件后，临床研究期间处方工艺可以变动么？（2009） 答：药审中心多次就此类情况进行讨论研究，并根据分类不同建议如下： 一、由于一、二类新药需要进行规范的Ι期临床研究来确证其安全有效性，而此类临床研究具有探索性强的特点，与此相适应，药学研究也就具有一定的阶段性。所以，此类新药在临床期间修改处方与工艺是符合药品研究的一般规律的。如果在临床期间修改了处方与工艺，在研究时应注意根据处方工艺变更的具体情况进行必要的变更研究，以保证变更前后相关研究结果的可桥接性。并在后续的申报资料中提供与变更相关的详细研究资料。 二、对于其他类新药，三类新药实际上也属于大的仿制药范畴，临床研究的风险性较低。而就化合物而言，四、五类新药的临床研究风险也较低，均无必要在药学研究中采用阶段性的安排。所以，为保证批准临床研究的此类新药确实能够按照申报临床时的处方工艺生产出质量稳定的临床试验样品，并保证药品批准上市后的处方工艺及质量均能与临床试验样品一致，从而确保上市药品的安全性与有效性。在申报临床前，研制单位就应对处方工艺进行比较深入的研究，根据处方工艺的复杂程度与既往对此类工艺的熟悉程度等进行必要的中试放大研究（即与工业化生产所用的工艺及流程、主要设备的操作原理等均一致，且批量至少为工业化生产规模的十分之一）。在申报生产时，除了一些已经过充分的研究验证基础上的、合理的微小变更（如《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》中所界定的I类变更）外，此类药品不应在临床期间对处方工艺进行修改。否则上市药品的安全有效性得不到保证，临床审批的意义也将大打折扣，也不利于我国药品研发水平的逐步提高。批准上市后，随着生产经验的积累等，如果需要对处方工艺进行必要的调整，则应按照国家局已颁布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》进行相应的研究与验证，并按规定进行补充申请，获准后方能进行修改。 三、对于仿制药而言，新的药品注册管理办法要求仿制药在申报临床时就应符合报生产的要求，省局在收到申报资料后即启动生产现场检查，并现场抽取三批样品供省药检所检验。所以，此类药品在申报前的处方工艺研究就更为重要。在申报临床前就应考虑到处方工艺的大生产可行性，按要求进行全面而深入的研究，在处方工艺基本成熟，保证在生产现场检查时能够顺利在生产线上生产出三批合格的样品后再申报临床，从而避免在临床期间修改处方与工艺。 四、与此相适应，药审中心也将对按照新法规申报的品种进行严格审评：对申报临床的三、四、五类新药将强化对处方与工艺放大研究工作的评价，只有申报资料能够证明处方与工艺具有一定的放大研究基础，并保证按照所报的处方工艺生产出合格的临床样品时，才能批准临床研究；对报生产的品种还将关注临床样品所用处方工艺与报临床的处方与工艺是否一致，如不一致，将不予批准。而对于仿制药，在首次申报时就要求处方与工艺具备大生产的可行性，如需临床研究的品种，在临床期间同样不应变更处方与工艺。