津优力科室会-淋巴瘤

<淋巴瘤篇>*各位老师上午好，我是石药集团抗肿瘤药销售公司XXX，非常感谢X主任给我这个机会来到贵科室，也非常感谢各位老师在百忙之中抽出时间参加我们的产品推广会，今天我们介绍的产品是：津优力，聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子注射液，属于长效升白药----长效升白津非昔比*Allforfinemedicine,allformankind’shealth做好药为中国在这里我想首先来介绍下我们的石药集团，这是石药集团的logo，由一个抽象的“石”汉字演变而来，其整体方正的设计体现石药要做中国医药行业发展的基石。做好药为中国一直是我们石药集团秉承的企业理念。*石药集团经历75年的成长——凝聚着无数革命先烈的鲜血和汗水,汇聚着几代人的艰苦奋斗 始创于1938年的晋察冀抗日根据地，原名称“晋察冀边区卫生材料厂”隶属于白求恩医疗队 1947年迁至石家庄石药集团始创于1938年的晋察冀抗日根据地，隶属于白求恩医疗队，而这组照片正记载着我们石药集团作为民族企业75年的发展历程。* 拥有欧意、恩必普、抗肿瘤等10余家下属子公司，员工约20000人 2012年销售收入164亿元——继续位列中国制药工业最前列 2012“十大中国最具创新力药企”和“中国创新力十强医药企业”石药集团的今天——经过75年的发展石药集团今天已经成为拥有欧意、恩必普、抗肿瘤等10余家下属子公司，员工约20000人的中国大型医药企业2012年销售收入164亿元——继续位列中国制药工业最前列，2012评为“十大中国最具创新力药企”和“中国创新力十强医药企业”* 截至2012年12月，共有26条生产线一次性通过新版GMP认证。 国际认证：先后取得了12张CEP证书和27个DMF登记号，有4个产品分别通过欧盟或其成员国的现场检查； 美洛昔康、盐酸曲马多原料及片剂、氯吡格雷片剂等9个品种通过了FDA现场检查 口服制剂车间——亚洲第一家动态生产过程“零缺陷”通过FDA现场认证 肿瘤线产品：多美素、津优力现已申报FDA认证检查质量管理取得卓越成就同样值得骄傲的是石药集团在质量管理方面所取得的成就，公司固体口服制剂车间以“零缺陷”顺利通过美国FDA认证现场检查，我们也是亚洲第一家在动态生产过程中通过现场认证的企业，截至2012年12月，共有26条生产线一次性通过新版GMP认证。并且我们的肿瘤线产品：多美素、津优力现已申报FDA认证检查** 现有科研人员1500余人，700余人拥有博士、硕士学位 4亿—国家级实验室，国内一流的新型药物孵化基地——中央药物研究院 国家“十二五”项目 170余项在研新药项目25个国家一类新药7大领域，31个肿瘤线产品 科研铸就品牌甲磺酸伊马替尼注射用硼替佐米注射用紫杉醇（白蛋白结合型)注射用吉西他滨盐酸米托蒽醌脂质体注射液科研铸就品牌石药集团在科研方面的投入是石药集团发展的强大动力，石药集团每年将销售收入5%投入到研发中。投资4亿元建成国内一流新型药物孵化基地——中央药物研究院，目前承担有“十二五”计划项目，在研新药项目170余项，其中包括25个国家一类新药，涉及心血管、神经系统、抗肿瘤系统等7大领域，这是我们后续的一些重磅肿瘤线产品，其中甲磺酸伊马替尼注射用紫杉醇（白蛋白结合型)注射用硼替佐米预计在2014年上市。*坚持学术导向，倾力支持公司坚持以学术为导向，对学术推广活动也是倾力支持，先后在北京、上海、广州、山东等地召开学术研讨会。这是我们召开学术研讨会的情景。江泽飞教授——津优力持续保护患者安全接受化疗。长效升白，利国利民！*剂量强度的重要性 95例DLBCL患者接受CHOP的化疗 平均相对剂量强度（ARDI)对于总生存的影响EpelbaumR,etal.Cancer1990;66:1124剂量强度的重要性 152例DLBCL患者接受R-CHOP方案的化疗 分析平均相对剂量强度（ARDI）对于预后的影响HirakawaT,etal.AnnHematol2010;89:897化疗延迟和剂量降低的影响化疗延迟的影响剂量降低的影响影响剂量强度的因素HirakawaT,etal.AnnHematol2010;89:897非霍奇金淋巴瘤：中性粒细胞减少性发热高度风险的化疗方案（>20%）NCCNICE(异环磷酰胺、卡铂、依托泊甙)(弥漫大B细胞淋巴瘤，外周T细胞淋巴瘤，2线，挽救性)RICE＊(利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊甙)CHOP-14＊(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)MINE(美斯纳、异环磷酰胺、米托蒽醌和依托泊甙)(弥漫大B细胞淋巴瘤，外周T细胞淋巴瘤，2线，难治性)DHAP(地塞米松、顺铂、阿糖胞苷)(外周T细胞淋巴瘤，弥漫大B细胞淋巴瘤，2线)ESHAP(依托泊甙、甲基泼尼松龙、顺铂、阿糖胞苷)(弥大B细胞淋巴瘤，外周T细胞淋巴瘤，2线，复发)BEACOPP(博来霉素、依托泊甙、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼、泼尼松)HyperCVAD+利妥昔单抗(环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松+利妥昔单抗(Burkitt’s淋巴瘤)ASCO指南VAPEC-B(长春新碱、阿霉素、强的松、依托泊苷、环磷酰胺、博来霉素)(首次治疗)ESHAP(依托泊苷、甲泼尼龙、阿糖胞苷、顺铂)(复发NHL)DHAP(顺铂、高剂量阿糖胞苷、地塞米松)(复发性)一般而言，剂量密集治疗方案需要生长因子（津优力）支持化疗的应用。*MGF-A非霍奇金淋巴瘤：RICE和CHOP-14都是剂量密集化疗，需要生长因子（津优力）的应用。*FN的短期和长期后果是什么？短期影响1长期影响2化疗剂量感染延迟/减少效果减弱3住院（疗效降低）（费用增加）1KudererNM,etal.ProcAmSocClinOncol2004;222LeonardRCF,etal.BrJCancer2003;89:2062-20683BonadonnaG,etal.NEnglJMed1995;332:901-906临床上使用G-CSF防治FN发生，那么FN发生的短期和长期后果是什么呢？首先来看短期影响：发生FN就会面临感染，从而增加住院率，病人的费用相应增加。长期影响是，发生FN必定会面临化疗剂量的延迟或减少，就会导致化疗的总体疗效降低。FN是肿瘤急症的第一位，具有致死性发热2010MDAndersonCancerCenter美国安德森癌症中心统计结果显示发热是肿瘤患者急诊第一位，具有致死性。那么，防治FN发生的药物的疗效对于患者来说就是至关重要的。**病人骨髓抑制，发热，乏力，睡眠差不能继续化疗! 怎么办？ 原方案治疗？放弃标准化疗？病人在接受以上方案化疗后会出现骨髓抑制，发热，乏力，睡眠差不能继续化疗!这个时候怎么办？是原方案治疗？还是放弃标准化疗？这个时候就需要G-CSF的支持。*G-CSF(粒细胞刺激因子)的不足： 体内半衰期短 易被酶水解和肾脏清除 多次注射引起不良反应 疗效不佳目前在临床应用中主要使用的是短效G-CSF，而短效G-CSF存在很多的不足比如体内半衰期过短，易被酶水解和肾脏清除，因而需要多次重复注射，引起很多不良反应，给患者带来了很大不便。并且短效G-CSF疗效不好尤其是在支持多周期化疗方面。说明：先看看项目背景。G-CSF，也就是粒细胞集落刺激因子，它的主要生理功能在于刺激造血干细胞向嗜中性粒细胞增殖、分化，动员成熟中性粒细胞进入外周循环系统，因此G-CSF属于免疫增强剂。众所周知，抗肿瘤化疗、放疗对于人体免疫系统带来不同程度的伤害。在这些治疗方案中，G-CSF往往成为重要的辅助药物。然而，G-CSF在临床应用中存在一个显著的缺陷——体内半衰期过短。它很容易受到排斥，被人体很快清楚。因而需要多次重复注射，引起很多不良反应，给患者带来了很大不便。*历经十年研发——中国首家PEG-G-CSF津优力是国家一类新药，历经十年研发，是中国首家PEG-G-CSF,长效升白，津非昔比。*美国Amgen公司PEG-G-CSF和常规G-CSF的销售额对比*这是美国Amgen公司长效G-CSF和常规G-CSF的销售额对比，可以看出来长效G-CSF的销量每年都有显著的上升趋势，2011年达到40亿美元，并且市场份额达到了75%。取得如此良好的增长势头必然与长效G-CSF的优良品质是分不开的。那么，长效G-CSF较短效G-CSF的优势体现在哪里呢？下面的内容会为您做详细解答。*母体药物聚乙二醇分子量交联方式Neulastaproductmonograph2012,6,21蔡永明等，2006年国际生物医药及生物技术论坛（香港）会议论文集津优力VSNeulasta—两者药物等效看下津优力与国外长效G-CSF的对比。两者在母体药物、聚乙二醇分子量、两种成份的交联方式均相同，具有药物等效性。特点一：津优力具有“按需动员骨髓保护”作用Mey U,et al.Support Cancer Care 2007;15(7):877-884首先津优力特点一是具有“按需动员骨髓保护”作用看一下左图为短效G-CSF的清除机制，短效G-CSF因分子量小，主要由肾小球滤过排出体外，药物利用率低。而津优力分子量大，并且遇水膨胀，肾脏清除减少，主要经中性粒细胞介导清除。也就是说当中性粒细胞减少时，津优力持续发挥作用，当中性粒细胞恢复正常值时，津优力由中性粒细胞介导清除，这样津优力就实现了血药浓度的“自我调节”，从而达到按需动员的作用，对骨髓不会过度刺激，所以，我们说津优力具有“按需动员骨髓保护”的作用。从右图就更加直观清晰的看出：ANC水平降低后，津优力会提高ANC水平，而当ANC恢复正常后，津优力血药浓度下降，需要津优力时津优力会持续起作用，不需要时津优力由中性粒细胞介导清除，这样津优力就实现了血药浓度的“自我调节”，从而达到按需动员的作用，避免过度刺激骨髓，所以，我们说津优力具有“按需动员骨髓保护”的作用。*特点二：一种创新，不仅仅是结构的变化 津优力与G-CSF，诱导关键调控基因的表达不同 动员的造血干细胞和分化细胞也不完全相同 津优力能动员出更多的粒系祖细胞BrunsI,etal.Haematologica.2008Mar;93(3):347-55首先看左图是短效G-CSF的结构图，右图是津优力--长效G-CSF的结构图，津优力是在短效G-CSF蛋白N末端定点交联20Kda的聚乙二醇形成，也就是这条长长的尾巴。这时各位老师会说了，“哦明白了，长效就是结构上的改变了，其他还是一样的”。那我要说明的是津优力是一种创新，不仅仅是结构的变化，这也是长效G-CSF的特点一。津优力与G-CSF诱导关键调控基因的表达不同，动员的造血干细胞和分化细胞也不完全相同，津优力能动员出更多的粒系祖细胞。津优力动员出更多的造血干细胞和分化细胞造血系终末分化细胞巨核细胞和红细胞的前体细胞粒细胞和单核细胞的前体细胞常见髓系前体细胞造血干细胞从这幅图上可以明显看到，津优力能动员出更多的造血干细胞和分化细胞。具体看下，造血系终末分化细胞、造血干细胞、髓系祖细胞、粒细胞和单核细胞前体细胞的比例均明显增高。注解：Lin是Lineage的简写，是造血干细胞来源的分化终末细胞的各个特异性表型的总称。HSC：造血干细胞，hematopoieticstemcells(Lin–,CD34+,CD38–)；CMP：常见髓系前体细胞，commonmyeloidprogenitors(Lin–,CD34+,CD38+,IL-3Ra+,CD45RA–)；GMP：粒细胞和单核细胞的前体细胞，granulocytemonocyteprogenitors(Lin–,CD34+,CD38+,IL-3Ra+,CD45RA+)；MEP：巨核细胞和红细胞的前体细胞，megakaryocyteerythrocyteprogenitors(Lin–,CD34+,CD38+,IL-3Ra–,CD45RA–)原文的结果：PEG-G-CSF和G-CSF动员出不同表型和功能的CD34+细胞和造血干细胞。与G-CSF相比，PEG-G-CSF动员的CD34+细胞更高水平的表达早期造血相关的基因，包括HOXA9，MEIS1和GATA3。PEG-G-CSF动员的CD34+细胞中，有更大数量的造血干细胞、髓系祖细胞和更少的巨核细胞、红细胞的祖细胞。与基因表达数据相一致，PEG-G-CSF动员的CD34+细胞和造血干细胞表现出更好的细胞周期活动。AdaptedfromSienaetal.OncolRep.2003Missetetal.AnnOncol.1999特点三：津优力疗效更优越——降低FN发生率达71%津优力就在疗效方面体现出显著的优势，这也就是津优力的特点三。首先，从FN发生率上来看,相较于不使用G-CSF，长效G-CSF降低71%的FN发生率，相较于使用短效G-CSF,长效G-CSF能降低42%FN发生率。**AnnalsofOncology23:1766–1771,2012津优力疗效更优越——降低住院率达69%在住院率上，因ANC减少引发的住院率：使用长效G-CSF组是1.1%，短效G-CSF组是3.5%，具有显著差异。说明PEG-rhG-CSF相对短效显著减低患者住院率。*津优力比短效G-CSF的ANC恢复更快数据:津优力III期临床试验总结报告  ANC恢复时间 津优力d(%) G-CSFd(%) P 均数±标准差 8.99±1.97 9.64±2.86 0.001 95%CI 8.77～9.22 9.33～9.96 中位数 8 9在ANC恢复时间上，津优力平均8.99天，而短效的是9.64天，差别明显，津优力比短效G-CSF的ANC恢复更快。说明了发生粒细胞减少时，长效较短效能迅速恢复粒细胞水平，防止进一步粒减。注解：ANC恢复时间按化疗第三天后出现的ANC峰值后出现低谷后的第一次ANC≥2.0的时间（若ANC一直大于2.0，则以第一次出现用药后低谷，其后第一次恢复的时间为准）与化疗第一天的相差日期计算。**数据:津优力III期临床试验总结报告特点四：津优力——一次注射持续保护患者最后津优力的第三个特点---一次注射持续保护患者津优力每个化疗周期仅需注射一次，更方便。这个图是津优力三期临床试验中的数据，一次注射津优力与多次注射rhG-CSF疗效相当。津优力每个化疗周期仅需注射一次，更方便。*按需动员骨髓保护一次注射持续保护患者疗效更优越降低FN发生率达42%降低住院率达69%多周期标准化疗减少化疗周期延迟和剂量降低总结一下津优力具有按需动员骨髓保护作用津优力一次注射持续保护患者津优力疗效跟优越表现在降低FN发生率达60%降低Ⅳ度粒缺发生率36%降低住院率达69%由于以上的特点所以津优力津优力可以减少化疗周期延迟和剂量降低支持多周期〉85%剂量强度的标准化疗。**各位老师上午好，我是石药集团抗肿瘤药销售公司XXX，非常感谢X主任给我这个机会来到贵科室，也非常感谢各位老师在百忙之中抽出时间参加我们的产品推广会，今天我们介绍的产品是：津优力，聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子注射液，属于长效升白药----长效升白津非昔比*在这里我想首先来介绍下我们的石药集团，这是石药集团的logo，由一个抽象的“石”汉字演变而来，其整体方正的设计体现石药要做中国医药行业发展的基石。做好药为中国一直是我们石药集团秉承的企业理念。*石药集团始创于1938年的晋察冀抗日根据地，隶属于白求恩医疗队，而这组照片正记载着我们石药集团作为民族企业75年的发展历程。*经过75年的发展石药集团今天已经成为拥有欧意、恩必普、抗肿瘤等10余家下属子公司，员工约20000人的中国大型医药企业2012年销售收入164亿元——继续位列中国制药工业最前列，2012评为“十大中国最具创新力药企”和“中国创新力十强医药企业”*同样值得骄傲的是石药集团在质量管理方面所取得的成就，公司固体口服制剂车间以“零缺陷”顺利通过美国FDA认证现场检查，我们也是亚洲第一家在动态生产过程中通过现场认证的企业，截至2012年12月，共有26条生产线一次性通过新版GMP认证。并且我们的肿瘤线产品：多美素、津优力现已申报FDA认证检查*科研铸就品牌石药集团在科研方面的投入是石药集团发展的强大动力，石药集团每年将销售收入5%投入到研发中。投资4亿元建成国内一流新型药物孵化基地——中央药物研究院，目前承担有“十二五”计划项目，在研新药项目170余项，其中包括25个国家一类新药，涉及心血管、神经系统、抗肿瘤系统等7大领域，这是我们后续的一些重磅肿瘤线产品，其中甲磺酸伊马替尼注射用紫杉醇（白蛋白结合型)注射用硼替佐米预计在2014年上市。*公司坚持以学术为导向，对学术推广活动也是倾力支持，先后在北京、上海、广州、山东等地召开学术研讨会。这是我们召开学术研讨会的情景。江泽飞教授——津优力持续保护患者安全接受标准化疗。长效升白，利国利民！*非霍奇金淋巴瘤：RICE和CHOP-14都是剂量密集化疗，需要生长因子（津优力）的应用。*临床上使用G-CSF防治FN发生，那么FN发生的短期和长期后果是什么呢？首先来看短期影响：发生FN就会面临感染，从而增加住院率，病人的费用相应增加。长期影响是，发生FN必定会面临化疗剂量的延迟或减少，就会导致化疗的总体疗效降低。美国安德森癌症中心统计结果显示发热是肿瘤患者急诊第一位，具有致死性。那么，防治FN发生的药物的疗效对于患者来说就是至关重要的。*病人在接受以上方案化疗后会出现骨髓抑制，发热，乏力，睡眠差不能继续化疗!这个时候怎么办？是原方案治疗？还是放弃标准化疗？这个时候就需要G-CSF的支持。*目前在临床应用中主要使用的是短效G-CSF，而短效G-CSF存在很多的不足比如体内半衰期过短，易被酶水解和肾脏清除，因而需要多次重复注射，引起很多不良反应，给患者带来了很大不便。并且短效G-CSF疗效不好尤其是在支持多周期化疗方面。说明：先看看项目背景。G-CSF，也就是粒细胞集落刺激因子，它的主要生理功能在于刺激造血干细胞向嗜中性粒细胞增殖、分化，动员成熟中性粒细胞进入外周循环系统，因此G-CSF属于免疫增强剂。众所周知，抗肿瘤化疗、放疗对于人体免疫系统带来不同程度的伤害。在这些治疗方案中，G-CSF往往成为重要的辅助药物。然而，G-CSF在临床应用中存在一个显著的缺陷——体内半衰期过短。它很容易受到排斥，被人体很快清楚。因而需要多次重复注射，引起很多不良反应，给患者带来了很大不便。*津优力是国家一类新药，历经十年研发，是中国首家PEG-G-CSF,长效升白，津非昔比。**这是美国Amgen公司长效G-CSF和常规G-CSF的销售额对比，可以看出来长效G-CSF的销量每年都有显著的上升趋势，2011年达到40亿美元，并且市场份额达到了75%。取得如此良好的增长势头必然与长效G-CSF的优良品质是分不开的。那么，长效G-CSF较短效G-CSF的优势体现在哪里呢？下面的内容会为您做详细解答。*看下津优力与国外长效G-CSF的对比。两者在母体药物、聚乙二醇分子量、两种成份的交联方式均相同，具有药物等效性。首先津优力特点一是具有“按需动员骨髓保护”作用看一下左图为短效G-CSF的清除机制，短效G-CSF因分子量小，主要由肾小球滤过排出体外，药物利用率低。而津优力分子量大，并且遇水膨胀，肾脏清除减少，主要经中性粒细胞介导清除。也就是说当中性粒细胞减少时，津优力持续发挥作用，当中性粒细胞恢复正常值时，津优力由中性粒细胞介导清除，这样津优力就实现了血药浓度的“自我调节”，从而达到按需动员的作用，对骨髓不会过度刺激，所以，我们说津优力具有“按需动员骨髓保护”的作用。从右图就更加直观清晰的看出：ANC水平降低后，津优力会提高ANC水平，而当ANC恢复正常后，津优力血药浓度下降，需要津优力时津优力会持续起作用，不需要时津优力由中性粒细胞介导清除，这样津优力就实现了血药浓度的“自我调节”，从而达到按需动员的作用，避免过度刺激骨髓，所以，我们说津优力具有“按需动员骨髓保护”的作用。*首先看左图是短效G-CSF的结构图，右图是津优力--长效G-CSF的结构图，津优力是在短效G-CSF蛋白N末端定点交联20Kda的聚乙二醇形成，也就是这条长长的尾巴。这时各位老师会说了，“哦明白了，长效就是结构上的改变了，其他还是一样的”。那我要说明的是津优力是一种创新，不仅仅是结构的变化，这也是长效G-CSF的特点一。津优力与G-CSF诱导关键调控基因的表达不同，动员的造血干细胞和分化细胞也不完全相同，津优力能动员出更多的粒系祖细胞。从这幅图上可以明显看到，津优力能动员出更多的造血干细胞和分化细胞。具体看下，造血系终末分化细胞、造血干细胞、髓系祖细胞、粒细胞和单核细胞前体细胞的比例均明显增高。注解：Lin是Lineage的简写，是造血干细胞来源的分化终末细胞的各个特异性表型的总称。HSC：造血干细胞，hematopoieticstemcells(Lin–,CD34+,CD38–)；CMP：常见髓系前体细胞，commonmyeloidprogenitors(Lin–,CD34+,CD38+,IL-3Ra+,CD45RA–)；GMP：粒细胞和单核细胞的前体细胞，granulocytemonocyteprogenitors(Lin–,CD34+,CD38+,IL-3Ra+,CD45RA+)；MEP：巨核细胞和红细胞的前体细胞，megakaryocyteerythrocyteprogenitors(Lin–,CD34+,CD38+,IL-3Ra–,CD45RA–)原文的结果：PEG-G-CSF和G-CSF动员出不同表型和功能的CD34+细胞和造血干细胞。与G-CSF相比，PEG-G-CSF动员的CD34+细胞更高水平的表达早期造血相关的基因，包括HOXA9，MEIS1和GATA3。PEG-G-CSF动员的CD34+细胞中，有更大数量的造血干细胞、髓系祖细胞和更少的巨核细胞、红细胞的祖细胞。与基因表达数据相一致，PEG-G-CSF动员的CD34+细胞和造血干细胞表现出更好的细胞周期活动。津优力就在疗效方面体现出显著的优势，这也就是津优力的特点三。首先，从FN发生率上来看,相较于不使用G-CSF，长效G-CSF降低71%的FN发生率，相较于使用短效G-CSF,长效G-CSF能降低42%FN发生率。*在住院率上，因ANC减少引发的住院率：使用长效G-CSF组是1.1%，短效G-CSF组是3.5%，具有显著差异。说明PEG-rhG-CSF相对短效显著减低患者住院率。*在ANC恢复时间上，津优力平均8.99天，而短效的是9.64天，差别明显，津优力比短效G-CSF的ANC恢复更快。说明了发生粒细胞减少时，长效较短效能迅速恢复粒细胞水平，防止进一步粒减。注解：ANC恢复时间按化疗第三天后出现的ANC峰值后出现低谷后的第一次ANC≥2.0的时间（若ANC一直大于2.0，则以第一次出现用药后低谷，其后第一次恢复的时间为准）与化疗第一天的相差日期计算。*最后津优力的第三个特点---一次注射持续保护患者津优力每个化疗周期仅需注射一次，更方便。这个图是津优力三期临床试验中的数据，一次注射津优力与多次注射rhG-CSF疗效相当。津优力每个化疗周期仅需注射一次，更方便。*总结一下津优力具有按需动员骨髓保护作用津优力一次注射持续保护患者津优力疗效跟优越表现在降低FN发生率达60%降低Ⅳ度粒缺发生率36%降低住院率达69%由于以上的特点所以津优力津优力可以减少化疗周期延迟和剂量降低支持多周期〉85%剂量强度的标准化疗。*