苯磺酸氨氯地平片申报资料

苯磺酸氨氯地平片申报资料苯磺酸氨氯地平片申报资料（药学部分）目录3.2.P.1剂型及产品组成23.2.P.2产品开发33.2.P.2.1处方组成33.2.P.2.1.1原料药33.2.P.2.1.2辅料43.2.P.2.2制剂研究43.2.P.2.2.1处方开发过程43.2.P.2.3生产工艺的开发193.2.P.2.4包装/容器222.3.P.2.5相容性223.2.P.3生产223.2.P.3.1生产商223.2.P.3.2批处方223.2.P.3.3生产工艺和工艺控制233.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制243.2.P.3.5工艺验证和评价253.2.P.4原辅料的控制303.2.P.5制剂的质量控制303.2.P.5.1质量303.2.P.5.2分析方法303.2.P.5.3分析方法的验证333.2.P.5.4批检验923.2.P.5.5杂质分析963.2.P.6对照品1003.2.P.7稳定性1003.2.P.7.1稳定性总结1003.2.P.7.2上市后的稳定性承诺和稳定性1013.2.P.7.3稳定性数据101申报资料正文3.2.P.1剂型及产品组成苯磺酸氨氯地平片是一种独特的具有高度血管选择性的长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂，是心血管治疗药物中比较理想的长效降压药，也是近几年来世界处方量最大的高血压和心绞痛治疗药物。######最早由美国##公司研制开发成功，1990年在英国和爱尔兰首先投放市场。1992年7月获得美国FDA批准在美国上市，后在许多国家上市，目前已在全世界几十个国家和地区上市销售。该药于1993年投放中国市场，于1993年12月1日在中国获得药品行政保护，已于2001年6月1日期限届满。商品名为######®，规格有##mg、##mg、##mg，属世界最畅销药物之一。国内已有多家药厂生产，首先批准上市的生产厂家为苏州东瑞制药有限公司，商品名为######®，规格有##mg、##mg、##mg。本品参照美国##制药有限公司生产的苯磺酸氨氯地平片（商品名：######®）和苏州东瑞制药有限公司生产的苯磺酸氨氯地平片（商品名：######®）进行仿制研究，上市的苯磺酸氨氯地平片剂型为片剂，规格有##mg、##mg和##mg。为保证本品与上市药品一致，确定本品的剂型为片剂，确定开发规格为##mg和##mg。（1）片剂表3.2.P.1-1苯磺酸氨氯地平片（规格：##mg）处方组成 成分 用量 过量加入 作用 执行标准 ######（以######计）######################## 3.47mg（##mg）###mg###mg##mg##mg 无无无无无 活性成分填充剂稳定剂崩解剂润滑剂 WS1-(X-228)-2004Z-2010中国药典2010年版二部中国药典2010年版二部中国药典2010年版二部中国药典2010年版二部 工艺中使用到并最终去除的溶剂 无表3.2.P.1-2苯磺酸氨氯地平片（规格：##mg）处方组成 成分 用量 过量加入 作用 执行标准 ######（以######计）#################### 6.9##mg（5.0mg）##mg##mg##mg##mg 无无无无无 活性成分填充剂稳定剂崩解剂润滑剂 WS1-(X-22##)-2004Z-2010中国药典2010年版二部中国药典2010年版二部中国药典2010年版二部中国药典2010年版二部 工艺中使用到并最终去除的溶剂 无######、######、######、##、######质量标准和检验报告分别见附件1-1、附件1-2、附件2-1、附件2-2、附件3-1、附件3-2、附件4-1、附件4-2、附件5-1、附件5-2。（2）产品所使用的包装材料本品包装采用铝塑泡罩包装，包装材料组成见表3.2.P.1-3。表3.2.P.1-3包装材料组成 包装材料 生产厂家 注册证号 有效期限 执行标准 聚氯乙烯固体药用硬片（PVC） 浙江天成医药包装有限公司 国药包字200701##9 2012年4月27日 国家药品包装容器（材料）标准YBB00212002 药品包装用铝箔 佛山市顺德区佳晨实业有限公司 国药包字20100345 2015年5月25日 企业标准QB/SJC02-2010包装材料聚氯乙烯固体药用硬片和药品包装用铝箔质量标准、检验报告分别见附件6-1、附件6-2、附件7-1、附件7-2。3.2.P.2产品开发本产品以对照药品（######）为参比制剂，参照美国##制药有限公司生产的苯磺酸氨氯地平片进行仿制研究，规格为##mg、##mg、##mg，为保证本开发产品剂型与规格与对照药品一致，故确定本品的剂型为片剂，本公司结合市场需求和临床用药的需要，开发的规格为##mg和##mg。依据美国FDA药品【附件##】、苯磺酸氨氯地平片的美国专利【专利号：US4##79303，附件9】，对本品处方组成、生产工艺、包装材料进行考察。最终拟定合理的处方工艺，将自制片和对照药品进行对比研究。3.2.P.2.1处方组成3.2.P.2.1.1原料药（1）原料理化性质中文名称：######英文名称：##汉语拼音名：##Cas登记号：####130-12-6化学名称：##结构式：分子式：分子量：##理化性质：本品为白色或类白色粉末或结晶性粉末。在乙醇中溶解，在丙酮中微溶，在0.1mol/L盐酸溶液中极微溶解，在水中几乎不溶。（2）原料与辅料相容性试验本品处方组成与原研药完全一致，所用辅料均为口服固体制剂制备的常规辅料，均已收载入中国药典现行版，且各辅料性质稳定。为了客观评价原料与所使用的辅料相容性问题，本试验对原料与各辅料进行了相容性试验。本品处方辅料组成为######、######、##和######，处方组成如下：表3.2.P.2-1原辅料相容性试验配比（##mg规格片剂） 物料名称 处方量（mg） ######（以######计） 6.94（5.0） ###### ## ## ## ###### ## ###### 2 ​片重 199将各辅料按照上表的配比混合，制备成混合辅料；原料分别与######、######和##按照1:5的比例混合；原料与######按照20:1的比例混合；分别放置于高温（50℃）条件下，并于0、14天取样测定，观察外观、有关物质及含量的变化情况，采用原料及混合辅料做同步比较检测，初步测定处方的稳定性。测定结果见下表3.2.P.2-2。表3.2.P.2-2原辅料相容性试验结果 时间 杂质 原料 混合辅料 原料+###### 原料+## 原料+## 原料+## 0天 性状 类白色粉末 白色粉末 白色粉末 白色粉末 白色粉末 类白色粉末 有关物质（%） 最大单杂 0.020 无吸收 0.021 0.020 0.021 0.021 总杂 0.020 无吸收 0.021 0.020 0.021 0.021 含量（%，mg/mg） - - 12.00 12.10 12.01 ###.77 高温14天 性状 类白色粉末 白色粉末 白色粉末 白色粉末 白色粉末 类白色粉末 有关物质（%） 最大单杂 0.024 无吸收 0.021 0.0### 0.022 0.022 总杂 0.05## 无吸收 0.055 0.057 0.056 0.05## 含量（%） - - 12.02 12.05 12.05 ###.61有关物质检查方法详见3.2.P.5.2（页码：31～32）；含量测定方法详见3.2.P.5.2（页码：33）。由结果可知，在上述条件下，各物料性状无明显变化；混合辅料无吸收，不干扰样品的检测；各辅料均不与原料发生反应，没有使样品有关物质增加，含量也没有明显差异，满足产品生产的要求。3.2.P.2.1.2辅料苯磺酸氨氯地平片的原研厂家为美国##制药有限公司，根据美国FDA网站公布的药品信息【附件##】和美国药品专利信息【专利号：US4##79303，详见附件9】，片剂处方包含######、######、##和######。分析以上各辅料在处方中的作用，######为填充剂，兼有崩解剂作用，######为稳定剂，##为崩解剂，######作为润滑剂。为保证我们研究的苯磺酸氨氯地平片与原研药尽量一致，我们首选原研药的处方组成，通过比例的调整来筛选苯磺酸氨氯地平片的处方。因此我们在研究该产品处方时，选用以上几种辅料，对各组分比例进行调整，对处方进行筛选，筛选过程中以混合物料的流动性、休止角以及片剂的崩解时限、脆碎度作为初步筛选指标。本品所用辅料均有药用资质，为口服固体制剂常规辅料，且用量均在FDA批准的片剂最大用量范围内。各辅料作用、用量及最大用量（以美国批准的片剂最大用量为参照）见表3.2.P.2-3。表3.2.P.2-3苯磺酸氨氯地平片辅料作用、用量、最大用量表 辅料名称 作用 ##mg规格用量（mg/片） ##mg规格用量（mg/片） 最大用量（mg/片） ###### 填充剂 ### ## 13##5.5 ###### 稳定剂 ### ## ##50.0 ## 崩解剂 4 ## ##76.0 ###### 润滑剂 1 2 400.743.2.P.2.2制剂研究3.2.P.2.2.1处方开发过程（1）对照药品基本信息1.##mg规格药品通用名称：苯磺酸氨氯地平片商品名称：######来源：##制药有限公司批号：1005014生产日期：2010.02有效期至：2015.01性状：本品为白色片。规格：##mg平均片重：200mg贮藏：遮光，密封保存。2.##mg规格药品由于########mg规格未在国内上市销售，故##mg规格采用######进行比较研究。通用名称：苯磺酸氨氯地平片商品名称：######来源：苏州东瑞制药有限公司批号：091112032生产日期：2009.11.25有效期至：2011.11.24性状：本品为白色或类白色片规格：##mg平均片重：##0mg贮藏：遮光，密封保存（2）药品开发在片剂的制备工艺上，常用的有湿法制粒和粉末直接压片二种工艺。由文献【附件##】报道，######在水中微溶，且要避光保存。由公布的美国专利【附件9】中对制备工艺的描述，可以看出，其采用了粉末直接混合压片的制备工艺。由于湿法制粒工艺为片剂的常规制备工艺，我们试验中采用湿法制粒压片和粉末直接混合压片两种工艺，通过试验比较，粉末直接混合压片工艺能取得满意效果。所制得的片剂硬度适中，片面光洁，崩解迅速，产品稳定性较好，有关物质与原料比较，没有明显增加，制备方便，各辅料不干扰样品的测定，片剂的脆碎度小，满足片剂的生产要求。在处方筛选过程中，考虑到两规格处方各成分比例完全一致，故处方筛选选用##mg规格一种规格进行试验。1.湿法制粒工艺本制备工艺为一般片剂常用的制备工艺。参照原研药品处方组成，######与各辅料采用等量递加的方式混合均匀，用水为粘合剂，湿法制粒。1.1设计处方组成小试试验处方组成见表3.2.P.2-4。表3.2.P.2-4苯磺酸氨氯地平片（规格：##mg）湿法制粒工艺处方组成 处方 XS1 XS2 XS3 XS4 XS5 XS6 ######(######)（mg） 6.94（5.0） 6.94（5.0） 6.94（5.0） 6.94（5.0） 6.94（5.0） 6.94（5.0） ######（mg） 140 124 160 ## 130 120 碳酸氢钙（mg） 40 62 20 ## 40 60 ##（mg） 10 4 10 ## 20 10 水 适量 适量 适量 适量 适量 适量 ######(mg) 2 2 2 2 2 21.2制备工艺1.2.1取######、######、######、##分别过##0目筛，备用；1.2.2按处方量称取######和##，混合均匀；再取处方量的######和约1/7处方量的######，与上述混合物混合均匀；再取剩余的######，与上述混合物混合均匀，备用；1.2.3用水制软材，过20目筛制粒，置于40～45℃干燥；过20目筛整粒；1.2.4加入处方量的######，混合均匀，压片。1.3按拟定的指标，对各处方进行考察。1.3.1流动性对颗粒流动性进行考察，以休止角为考察指标。将混合颗粒放在固定于圆形培养平皿的中心点上面的漏斗中，培养皿的半径为r，粉末从漏斗中流出，直至颗粒堆积至从平皿边缘溢出为止。测出颗粒形成的圆锥体的顶点到平皿边缘的高度H，休止角可由下式计算：tanα=H/r。1.3.2粘冲状况目测法。1.3.3压力与硬度通过观察比较压力的大小，以硬度作为考察指标。采用硬度测定仪，依法测定。1.3.4脆碎度采用脆碎度测定仪，依法测定。1.3.5外观采用目测法。1.3.6崩解时限采用崩解时限测定法（中国药典2010年版二部附录XA）测定。1.3.7片重差异采用称重法测定。1.3.##溶出度检查参照苯磺酸氨氯地平片国家药品标准（标准号：WS1-(X-010)-2001Z）项下方法。取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法），以盐酸溶液（0.9→1000）500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时取样，滤过，续滤液照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA），在###7nm波长处测定吸收度；另精密称取######对照品适量，加甲醇适量使溶解后，加盐酸溶液（0.9→1000）稀释并制成每1ml含######10µg的溶液，同法测定，计算每片的溶出量。1.3.9有关物质检查参照######日本药典标准（JP15）项下方法。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A：水-三氟乙酸（500:0.1），流动相B：乙腈-三氟乙酸（500:0.1），按下表进行线性梯度洗脱；检测波长###7nm。理论板数按######峰计算应不低于2000。 时间（min） 流动相A（%） 流动相B（%） 0-30 ##0-20 20-##0 30-45 20 ##0 45-50 20-##0 ##0-20 60 ##0 20取本品适量，研细，精密称取细粉适量，加50%乙腈制成每1ml中约含######0.##mg的溶液，滤过，续滤液作为供试品溶液。精密量取供试品溶液20µl，注入液相色谱仪，记录色谱图。按峰面积归一化法，计算供试品溶液中杂质峰的量（扣除苯磺酸和空白溶剂的峰）。1.3.10含量测定参照苯磺酸氨氯地平片国家药品标准（标准号：WS1-(X-010)-2001Z）项下方法。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.03mol/L磷酸二氢钾溶液(75:25)为流动相；检测波长###7nm。理论板数按######峰计算应不低于2000。取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于########mg），置200ml量瓶中，加水20ml，加流动相约160ml，超声处理30min，取出，冷却，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；另取######对照品17mg，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置25ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各20µl，注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算，即得。1.4考察结果按拟定的指标，对各处方进行考察，考察结果见表3.2.P.2-5。表3.2.P.2-5湿法制粒工艺处方考察 处方 XS1 XS2 XS3 XS4 XS5 XS6 颗粒性状 类白色颗粒和粉末 类白色颗粒和粉末 类白色颗粒和粉末 类白色颗粒和粉末 类白色颗粒和粉末 类白色颗粒和粉末 休止角(º) 33.0 34.3 33.5 32.## 32.9 34.6 流动性 较好 较差 较好 较好 较好 较差 粘冲 否 略有 否 否 否 略有 压力 较小 较小 较小 较小 较小 较小 硬度（kg） 5～7 4～## 5～## 6～## 4～## 7～10 脆碎度（%） 0.51 0.52 0.45 0.4## 0.64 0.41 外观 光滑 平整 光滑 光滑 光滑 平整 崩解时限（s） 101 115 10## 116 112 12## 片重差异（%） -2.1##～3.17 -3.35～4.21 -4.43～4.47 -4.20～5.52 -4.06～3.##5 -3.##5～4.26 溶出度（%） 92.## 92.## 92.5 90.7 93.7 91.5 有关物质（%） 0.1## 0.15 0.14 0.14 0.14 0.14 含量（%） 101.2 99.2 101.3 100.7 99.4 100.5采用湿法制粒压片，片剂压力较小，硬度较小，有关物质与原料（与处方所用同批原料的有关物质为0.022%）相比，有明显增加。考虑到本品原料对湿热不稳定，故不宜采取湿法制粒工艺。2.粉末直接混合压片工艺我们采用粉末直接混合压片工艺，能取得满意效果。所制得的片剂硬度适中，片面光洁，崩解迅速，产品稳定性较好，有关物质与原料比较，没有明显增加，制备方便，各辅料不干扰样品的测定，符合片剂的质量要求。与市售苯磺酸氨氯地平片（######）相比，样品的稳定性、含量、溶出行为等均相一致。2.1设计处方组成小试试验处方组成见表3.2.P.2-6。表3.2.P.2-6苯磺酸氨氯地平片（规格：##mg）处方组成 处方 XS7 XS## XS9 XS10 XS11 XS12 ######(######)（mg） 6.94（5.0） 6.94（5.0） 6.94（5.0） 6.94（5.0） 6.94（5.0） 6.94（5.0） ######（mg） 140 124 160 ## 130 120 碳酸氢钙（mg） 40 62 20 ## 40 60 ##（mg） 10 4 10 ## 20 10 ######(mg) 2 2 2 2 2 22.2制备工艺2.2.1取######、##分别置105℃干燥3小时，取######置105℃干燥##小时，除去水分，备用；2.2.2取######、######、######、##分别过##0目筛，备用；2.2.3按处方量称取######和##，混合均匀；再取处方量的######和约1/7处方量的######，与上述混合物混合均匀；再取剩余的######，与上述混合物混合均匀，备用；2.2.4加入处方量的######，混合均匀，压片。2.3考察项目参见“1.湿法制粒工艺”项下的“1.3考察项目”（页码：第6～7页）。堆密度测定：本品为粉末直接压片，故应测定样品的堆密度。采用量筒称量法直接测定，测定三次，求取平均值。2.4考察结果按拟定的指标，对各处方进行考察，考察结果见表3.2.P.2-7。表3.2.P.2-7工艺处方考察 处方 XS7 XS## XS9 XS10 XS11 XS12 粉末性状 类白色粉末 类白色粉末 类白色粉末 类白色粉末 类白色粉末 类白色粉末 休止角(°) 34.4 35.1 34.5 34.1 34.1 34.## 流动性 较好 较差 较好 较好 较好 较差 堆密度（g/ml） 0.390 0.3#### 0.392 0.39## 0.396 0.390 粘冲 否 否 否 否 否 否 压力 适中 较大 适中 适中 较大 较大 硬度（kg） 6～## 5～9 5～## 6～## 7～10 7～9 脆碎度(%) 0.06 0.10 0.12 0.11 0.05 0.09 外观 光滑 光滑 光滑 光滑 光滑 光滑 崩解时限（s） ##2 96 10## 61 112 115 片重差异(%) -2.##3～3.71 -3.27～3.95 -1.56～2.74 -2.15～3.42 -3.0##～3.21 -2.##5～3.9## 溶出度（%） 94.7 94.2 94.4 94.9 96.6 97.3 有关物质（%） 0.025 0.026 0.025 0.025 0.020 0.020 含量（%） 101.4 99.## 101.3 101.1 100.2 102.5上述处方中，处方XS##、XS12粉末流动性较差；处方XS9片剂的外观不光洁；处方XS##、XS11、XS12粉末压力较大；处方XS7、XS10制得的片剂外观、硬度均良好，崩解时间短，且无脱边、碎裂现象，有关物质与原料（与处方所用同批原料的有关物质为0.022%）相比，没有明显增加，以水为溶出介质，30min时溶出度均高于90%。故初步确定XS7和XS10为最佳处方。综合评价，初步选定XS7和XS10作为后续研究处方，测定溶出曲线，与对照药品(######)进行比较，以确定最终处方。2.5处方筛选溶出曲线考察2.5.1溶出度方法分别取XS7和XS10样品，参照苯磺酸氨氯地平片国家药品标准（标准号：WS1－(X－010)-2001Z）进行试验。取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法），以盐酸溶液(0.9→1000)500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别于5、10、15、30、45、60分钟取样（并补充相同温度相同体积的溶出介质），滤过，续滤液照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA），在###7nm波长处测定吸收度；另精密称取######对照品适量，加甲醇适量使溶解，加盐酸溶液(0.9→1000)稀释制成每1ml含######10µg的溶液，同法测定，计算每片在各取样点的溶出量，并与对照药品（######，##mg）进行比较。2.5.2溶出曲线考察结果XS7、XS10样品及对照药品的溶出数据分别见表3.2.P.2-##、表3.2.P.2-9、表3.2.P.2-10、表3.2.P.2-11，溶出曲线图分别见图3.2.P.2-1、图3.2.P.2-2、图3.2.P.2-3。表3.2.P.2-##小试样品XS7溶出曲线数据 累积溶出度（%） 5 10 15 30 45 60 1 71.0 ##9.## 92.2 94.4 95.6 96.3 2 72.4 91.4 93.0 95.0 95.## 96.9 3 73.3 91.3 92.3 93.## 94.6 95.4 4 71.4 91.## 92.## 94.7 95.1 95.6 5 ###.5 ####.## 91.9 94.5 95.## 97.5 6 73.0 93.2 94.7 95.6 96.6 97.2 平均溶出度（%） 71.6 91.1 92.## 94.7 95.6 96.5 RSD（%） 2.4## 1.71 1.10 0.65 0.70 0.####图3.2.P.2-1小试样品XS7溶出曲线图表3.2.P.2-9小试样品XS10溶出曲线数据 累积溶出度（%） 5 10 15 30 45 60 1 72.9 92.1 93.5 95.7 96.9 97.3 2 71.1 93.7 94.1 95.5 96.3 96.9 3 69.## 90.7 92.6 94.9 96.4 97.3 4 72.3 94.2 95.0 95.## 97.6 97.6 5 69.1 90.7 92.6 94.1 95.## 96.3 6 71.## 91.9 93.2 96.2 96.## 97.0 平均溶出度（%） 71.2 92.2 93.5 95.4 96.6 97.1 RSD(%) 2.06 1.60 1.04 0.7## 0.60 0.##图3.2.P.2-2小试样品XS10溶出曲线图表3.2.P.2-10对照药品（######，规格：##mg）溶出曲线数据 累积溶出度（%） 5 10 15 30 45 60 1 77.0 90.6 91.0 93.0 93.9 95.2 2 69.6 ####.1 90.1 92.3 93.4 94.6 3 73.4 92.3 92.7 93.2 93.## 95.7 4 72.0 90.9 92.3 94.2 95.2 96.4 5 74.4 92.7 93.2 94.5 95.2 95.## 6 70.9 91.3 92.1 93.0 95.4 96.7 平均溶出度（%） 72.0 91.0 91.9 93.3 94.5 95.7 RSD（%） 2.37 1.##1 1.24 0.##9 0.94 0.##1图3.2.P.2-3对照药品溶出曲线图表3.2.P.2-11三批样品累积溶出度（%）数据（n=6）比较 取样时间（min） 5 10 15 30 45 60 XS7样品 71.6 91.1 92.## 94.7 95.6 96.5 XS10样品 71.2 92.2 93.5 95.4 96.6 97.1 对照药品 72.0 91.0 91.9 93.3 94.5 95.7由以上溶出曲线可见，XS7样品、XS10样品及对照药品的溶出曲线的溶出程度及完全溶出的时间均相近。XS7样品各片之间溶出均一性比XS10样品稍差，综合评价其他指标，确定选用XS10作为最终的处方。3.小试样品制备制备小试放大样品，##mg规格批量为0.5万片，批号为20101127；##mg规格批量为1万片，批号为20101129。参照美国##制药有限公司的专利（附件9），其不同规格处方组成和比例完全一致，总质量与规格比例一致，即##mg规格处方片重为##mg规格片重的2倍。结合对照的##mg和##mg规格片剂的质量，##mg规格片剂质量约为##mg规格片剂重量的两倍。本公司##mg片剂处方组成及各成分比例设计为与##mg规格的片剂一致，质量设计为##mg规格片剂的两倍。初步验证处方工艺的可操作性和质量可控性。3.1处方（表3.2.P.2-12） 处方组成 ##mg规格 ##mg规格 ######（######）（g） 34.7（25.0） 34.7（25.0） ######（g） ###0 ###0 ######（g） ###0 ###0 ##（g） 40 40 ######（g） 10 10 共制 0.5万片 1万片3.2工艺3.2.1取######、##分别置105℃干燥3小时，取######置105℃干燥6小时，除去水分，备用；3.2.2取原料、辅料，分别过##0目筛，备用；3.2.3按处方量称取######和##，混合均匀；再取处方量的######和约1/7处方量的######，与上述混合物混合均匀；再取剩余的######，与上述混合物混合均匀，备用；3.2.4取上述混合物，加入处方量的######，混合均匀，备用；3.2.5中间体检验，检验指标为含量；3.2.6根据中间体含量计算应压片重，压片；3.2.7按本品暂定质量标准检验；3.2.##检验合格后样品进行包装，即得。3.3小试样品工艺参数表3.2.P.2-13苯磺酸氨氯地平片小试样品工艺参数结果 处方规格 ##mg ##mg 混合粉末性状 类白色粉末 类白色粉末 休止角(°) 34.6 34.3 压片情况 可压性好，无粘冲、裂片，片重差异小 可压性好，无粘冲、裂片，片重差异小 片外观 片面光滑，有光泽 片面光滑，有光泽 片硬度（kg） 6.5 6.9 脆碎度（%） 0.09 0.11 崩解时限（s） 65 62 片重差异（%） -2.65～3.02 -2.12～3.343.4小试样品检验结果3.4.1检验项目与标准【性状】本品为白色或类白色片。【含量均匀度】取本品1片，##mg规格置200ml量瓶中（##mg规格置100ml量瓶中），##mg规格加水20ml（##mg规格加水10ml），使片剂崩解，加含量测定项下的流动相##mg规格约160ml（##mg规格约##0ml），超声处理30min，取出，放冷至室温，加流动相至刻度，摇匀，滤过。取续滤液，按含量测定项下方法测定并计算含量，应符合规定（中国药典2010年版二部附录ⅩE）。【溶出度】取本品，照溶出度测定法（中国药典2010版二部附录XC第二法），##mg规格以盐酸溶液（0.9→1000）500ml为溶剂（##mg规格以盐酸溶液（0.9→1000）250ml为溶剂），转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，续滤液作为供试品溶液；另精密称取######对照品适量，加甲醇适量使溶解后，加盐酸溶液（0.9→1000）制成每1ml含10µg######的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA），在###7nm的波长处分别测定吸收度，计算每片溶出度，限度为标示量的##0%，应符合规定。【有关物质】用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A：水-三氟乙酸（500:0.1），流动相B：乙腈-三氟乙酸（500:0.1），按下表进行线性梯度洗脱；检测波长###7nm。理论板数按######峰计算应不低于2000。 时间（min） 流动相A（%） 流动相B（%） 0 75 25 50 20 ##0 55 20 ##0 60 75 25取本品适量，研细，精密称定（约相当于########mg），置10ml量瓶中，加50%乙腈振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加50%乙腈稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液20µl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%，再精密量取供试品溶液和对照溶液各20µl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，在######峰保留时间约0.##处杂质峰面积与校正因子2.45相乘后不得大于对照溶液的主峰面积的1/2(0.5%)；其它最大杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的3/10(0.3%)；扣除在######峰保留时间约0.13处的苯磺酸峰和溶剂峰外，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液的主峰面积（1.0%）。【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.03mol/L磷酸二氢钾溶液(72:2##)为流动相；检测波长###7nm。理论板数按######峰计算应不低于2000。取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于########mg），置100ml量瓶中，加流动相适量，超声处理10min，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；另取######对照品17mg，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置25ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各20µl，注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算，即得。3.4.2检验结果表3.2.P.2-14苯磺酸氨氯地平片质量检验结果 项目 结果 ##mg规格样品 ##mg规格样品 批号 20101127 20101129 性状 白色片 白色片 重量差异 -2.65%～3.02% -2.12%～3.34% 含量均匀度 符合规定 符合规定 溶出度（%） 96.## 97.0 有关物质（%） 最大单杂 0.02 0.02 总杂 0.02 0.02 含量（%） 99.3 99.23.2.P.2.2.2制剂相关特性苯磺酸氨氯地平片为普通口服固体制剂，在质量研究中，重点将制剂的溶出行为、有关物质与对照药品（######和######）进行对比，并对原料采用不同目数过筛后制备的片剂进行了考察。（1）有关物质比较研究对自制样品（##mg规格批号：20110404、20110405、20110406；##mg规格批号：20110401、20110402、20110403）与对照药品（##mg规格：######；##mg规格：######）进行了详细的有关物质考察，结果本品有关物质与对照药品相比，特征杂质位置基本一致，总杂质小于对照药品。表3.2.P.2-15两个规格6批中试样品及对照药品有关物质检查结果 规格 批号 杂质D（%） 最大单个杂质（%） 总杂质（%） ##mg规格 20110401 0.03 0.02 0.05 20110402 0.03 0.02 0.05 20110403 0.04 0.02 0.06 ###### 未检出 0.06 0.0## ##mg规格 20110404 0.04 0.02 0.06 20110405 0.04 0.02 0.06 20110406 0.04 0.02 0.06 ###### 0.1## 0.03 0.21（2）溶出曲线比较考察了不同溶出介质条件下自制样品（##mg规格批号：20110404、20110405、20110406；##mg规格批号：20110401、20110402、20110403）与对照药品（##mg规格：######；##mg规格：######）的溶出曲线比较。1.以盐酸溶液（0.9→1000）为溶出介质的溶出曲线比较考察了对照药品与自制样品在以盐酸溶液（0.9→1000）为溶出介质的溶出曲线。具体方法如下：分别取规格##mg、##mg自制品和对照药品各6片，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC第二法），分别以500ml（##mg规格）、250ml（##mg规格）盐酸溶液（0.9→1000）作为溶出介质，温度为37℃±0.5℃，溶出介质均经脱气处理，转速50rpm，分别在5、10、20、30、45、60分钟时取样5ml，并补加等温等体积的溶出介质，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取######对照品适量，用相应的溶出介质溶解并制成每1ml含######10µg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA）测定，在###7nm的波长处分别测定吸收度，计算出每片不同取样时间的累计百分溶出率。并按下式校正：CIn=Cn+(V/U)Cn-1其中，CIi为i次取样时的校正值。Ci为i次取样时的实测值。V为溶出介质的取样体积。U为溶出介质的总体积。测定结果见表3.2.P.2-16～17、溶出曲线比较图3.2.P.2-4。表3.2.P.2-16自制片和对照药品在盐酸溶液（0.9→1000）中的累积溶出度（%） 样品 5min 10min 20min 30min 45min 60min 20110404 73.6 93.1 94.7 95.4 96.3 97.0 20110405 76.2 93.2 94.9 96.1 96.4 97.7 20110406 77.0 93.5 94.6 95.9 96.7 97.7 ###### 77.0 94.7 95.7 96.3 9##.2 9##.## 20110401 66.1 94.2 96.## 97.9 99.2 99.5 20110402 66.4 94.7 95.3 96.9 99.4 99.5 20110403 64.6 93.4 94.7 97.0 97.## 9##.1 ###### 65.2 92.3 96.1 97.3 9##.7 100.1表3.2.P.2-17自制片和对照药品在盐酸溶液（0.9→1000）中的溶出度（%） 时间（min） 自制片##mg（%） ######®（%） 自制片##mg（%） ######（%） 5 75.6 77.0 65.7 65.2 10 93.3 94.7 94.1 92.3 20 94.7 95.7 95.6 96.1 30 95.## 96.3 97.3 97.3 45 96.4 9##.2 9##.## 9##.7 60 97.5 9##.## 99.0 100.1图3.2.P.2-4溶出介质“盐酸溶液（0.9→1000）”中的溶出曲线比较结论：以盐酸溶液（0.9→1000）为溶出介质时，各产品溶出行为相似，对照药品和自制片在10min时的累积溶出均达到##5%以上，故未进行相似因子计算。2.在其他溶出介质中的溶出曲线比较取本品，分别考察其在水、pH6.##磷酸盐缓冲液、pH4.0醋酸盐缓冲液为溶出介质中的溶出曲线，并将结果与苯磺酸氨氯地平片对照药品进行比较。2.1以水为溶出介质测定结果见表3.2.P.2-1##～19，溶出曲线比较见图3.2.P.2-5。表3.2.P.2-1##自制片和对照药品在水中的累积溶出度（%） 样品 5min 10min 20min 30min 45min 60min 20110404 63.1 ##5.0 92.2 96.0 9##.## 99.6 20110405 64.7 ##6.6 94.5 9##.1 100.2 101.## 20110406 61.0 ##4.2 93.0 96.5 9##.1 100.3 ###### 61.9 ##5.## 94.6 94.6 97.2 99.0 20110401 60.4 ##5.1 92.0 94.## 95.0 96.1 20110402 61.6 ##6.4 92.7 94.9 95.9 96.4 20110403 61.9 ##6.4 93.2 95.0 95.4 96.4 ###### 61.1 ##5.## 90.9 94.9 97.4 9##.1表3.2.P.2-19自制片和对照药品：在溶出介质水中的溶出度（%） 时间（min） 自制片##mg（%） ###### 自制片##mg（%） ###### 5 62.9 61.9 61.3 61.1 10 ##5.3 ##5.## ##6.0 ##5.## 20 93.2 94.6 92.6 90.9 30 96.9 94.6 94.9 94.9 45 99.0 97.2 95.4 97.4 60 100.6 99.0 96.3 9##.1图3.2.P.2-5溶出介质“水”中的溶出曲线比较结论：以水为溶出介质时，各产品溶出行为相似，对照药品和自制片在10min时的累积溶出均已达到##5%，故未进行相似因子计算。2.2以pH4.0醋酸盐缓冲液为溶出介质结果见表3.2.P.2-20～21，溶出曲线比较见图3.2.P.2-6。表3.2.P.2-20自制片和对照药品在pH4.0醋酸盐缓冲液中的累积溶出度（%） 样品 5min 10min 20min 30min 45min 60min 20110404 59.2 90.0 95.6 96.1 97.1 100.0 20110405 59.2 90.## 95.## 97.6 9##.2 99.7 20110406 5##.4 ####.## 94.5 95.5 96.2 97.7 ###### 57.5 91.9 96.6 97.9 9##.## 99.2 20110401 47.1 90.2 93.0 94.5 96.4 9##.## 20110402 49.0 90.6 92.## 94.2 96.4 9##.6 20110403 ##.## 90.4 92.9 95.6 96.0 9##.1 ###### ##.## 90.2 91.9 93.4 95.0 97.1表3.2.P.2-21自制片和对照药品在pH4.0醋酸盐缓冲液中的溶出度（%） 时间(min) 自制片##mg（%） ###### 自制片2.5m（%） ###### 5min 59.0 57.5 47.6 ##.## 10min ##9.9 91.9 90.4 90.2 20min 95.3 96.6 92.9 91.9 30min 96.4 97.9 94.## 93.4 45min 97.2 9##.## 96.3 95.0 60min 99.1 99.2 9##.5 97.1图3.2.P.2-6溶出介质“pH4.0醋酸盐缓冲液”中的溶出曲线比较结论：以pH4.0醋酸盐缓冲液为溶出介质时，各产品溶出行为相似，对照药品和自制片在10min时的累积溶出均达到##5%以上，故未进行相似因子计算。2.3以pH6.##磷酸盐缓冲液为溶出介质结果见表3.2.P.2-22～###，溶出曲线比较见图3.2.P.2-7。表3.2.P.2-22自制片和对照药品在pH6.##磷酸盐缓冲液中的累积溶出度（%） 样品 5min 10min 20min 30min 45min 60min 20110404 35.6 56.6 ##0.## ####.4 90.5 91.0 20110405 35.7 55.7 79.9 ##7.4 ####.3 ##9.7 20110406 36.2 56.6 ##0.7 ####.6 90.1 90.2 ###### 36.## 55.1 ##0.1 ##7.7 ##9.1 90.0 20110401 35.3 60.2 7##.7 ##7.7 ##9.5 91.0 20110402 41.6 57.9 75.## ##2.2 ##6.6 ####.9 20110403 41.6 57.2 75.## ##2.5 ####.6 90.6 ###### 37.3 52.0 77.5 ##3.3 ##4.0 ##7.0表3.2.P.2-###自制片和对照药品在pH6.##磷酸盐缓冲液中的溶出度（%） 时间(min) 自制片##mg（%） ###### 自制片##mg（%） ###### 5 35.## 36.## 39.5 37.2 10 56.3 55.1 5##.4 52.0 20 ##0.5 ##0.1 76.## 77.5 30 ####.1 ##7.7 ##4.2 ##3.3 4 ##9.6 ##9.1 ####.2 ##4.0 60 90.3 90.0 90.2 ##7.0图3.2.P.2-7溶出介质“pH6.##磷酸盐缓冲液”中的溶出曲线比较结论：以pH6.##磷酸盐缓冲液为溶出介质时，对照药品和自制片在20min时的累积溶出均低于##5%；经计算##mg规格自制片与######的f2因子为95，##mg规格自制片与######f2因子72，均大于50，说明两规格产品溶出行为与对照药品均相似。（2）对原料采用不同目数过筛后制备的片剂考察本品原料水溶性差，在水中为微溶。本品制备工艺为粉末直接压片，故本品原料的粒度与粒度分布可能对本品的制备工艺有一定影响，不同粒度的原料制成的片剂在溶出度上也可能会存在差异。今对原料采用不同目数的分析筛过筛，考察制备工艺，并对溶出度、有关物质、含量等进行检测。溶出度、有关物质检查和含量检测方法分别参见“3.2.P.3.4.1处方开发过程”项下（页码：12～13）。结果分别见表3.2.P.2-24；溶出曲线试验结果分别见表3.2.P.2-25、表3.2.P.2-26、表3.2.P.2-27；溶出曲线图分别见图3.2.P.2-##、图3.2.P.2-9、图3.2.P.2-10。表3.2.P.2-24不同筛目的原料制备片剂考察 原料过筛目数 ##0目（孔径：1##0±7.6um） 120目（孔径：125±5.##um） 200目（孔径：75±4.1um） 处方量 ######（######） 6.9##mg（5.0mg） 6.9##mg（5.0mg） 6.9##mg（5.0mg） ###### ##mg ##mg ##mg ###### ##mg ##mg ##mg ## ##mg ##mg ##mg ###### ##mg ##mg ##mg 粉末性状 白色粉末 白色粉末 白色粉末 流动性 较好 较好 较好 休止角(°) 34.4 34.6 34.6 堆密度（g/ml） 0.396 0.396 0.397 可压性 压力适中，无粘冲、裂片现象 压力适中，无粘冲、裂片现象 压力适中，无粘冲、裂片现象 硬度（kg） 7.4 7.5 7.0 脆碎度（%） 0.07 0.07 0.06 崩解时限(s) 64 75 61 片重差异（%） -2.##～2.71 -2.19～2.35 -2.67～2.79 溶出度（%） 95.5 95.4 95.9 有关物质（%） 0.020 0.020 0.020 含量（%） 97.9 97.6 96.9表3.2.P.2-25原料过##0目筛的样品溶出曲线试验结果 累积溶出度（%） 5 10 15 30 45 60 1 70.7 90.1 92.0 94.6 95.2 96.0 2 ###.2 ####.3 91.6 95.2 96.3 97.2 3 69.## 91.2 92.## 95.4 95.9 96.2 4 72.4 92.5 93.3 95.0 95.6 96.4 5 70.## 92.1 94.3 96.2 96.5 97.0 6 69.1 91.5 95.2 96.## 97.5 9##.0 平均溶出度（%） 70.2 91.0 93.2 95.5 96.2 96.## RSD（%） 2.10 1.### 1.50 0.##6 0.##3 0.76图3.2.P.2-##原料过##0目筛的样品溶出曲线图表3.2.P.2-26原料过120目筛的样品溶出曲线试验结果 累积溶出度（%） 5 10 15 30 45 60 1 69.9 ##7.7 91.6 94.1 94.5 95.7 2 70.4 91.4 93.9 95.0 95.7 96.4 3 72.4 91.1 93.2 95.4 95.9 96.## 4 ###.6 90.9 94.3 95.0 95.9 96.## 5 71.## 91.1 95.0 96.6 97.0 9##.0 6 ###.## 92.5 93.9 96.4 96.## 97.0 平均溶出度（%） 70.3 90.## 93.6 95.4 96.0 96.## RSD（%） 2.21 1.76 1.22 1.04 0.91 0.74图3.2.P.2-9原料过120目筛的样品溶出曲线图表3.2.P.2-27原料过200目筛的样品溶出曲线试验结果 累积溶出度（%） 5 10 15 30 45 60 1 ###.3 ##9.9 93.2 95.## 96.5 97.5 2 71.1 91.## 92.9 95.7 96.4 96.6 3 70.4 93.4 96.1 96.## 97.7 9##.1 4 67.6 ####.## 92.5 95.3 96.4 96.5 5 69.9 90.7 92.0 95.2 95.6 96.0 6 71.3 92.7 93.5 96.4 97.3 97.4 平均溶出度（%） 69.## 91.2 93.4 95.9 96.6 97.0 RSD（%） 2.21 1.76 1.22 1.04 0.91 0.74图3.2.P.2-10原料过200目筛的样品溶出曲线图由结果可知，原料粒度小于1##0±7.6um，不同粒度的原料对片剂制备工艺无影响，对溶出度也无影响。由于购买的原料为细粉，粒度小于1##0±7.6um（即全部通过##0目筛），故对于原料粒度大于1##0±7.6um没有相应考察。通过试验可以看出，原料过##0目筛，能满足样品制备的要求。3.2.P.2.3生产工艺的开发（1）小试工艺参数考察根据处方筛选的结果，对相关工艺参数进行考察，确认工艺的可行性。1.片剂硬度对崩解时限的影响按确定处方制备样品，调整不同压力，使片剂具有不同硬度，考察其崩解时限。对两种规格进行考察，结果见表3.2.P.2-2##。表3.2.P.2-2