核医学(PETCT显像剂[1]

PET显像剂的种类 显像剂类型 核素 显像剂 用途 血流灌注型 13N 13N-NH3·H2O★ 心、脑血流测定 15O 15O-H2O★ 脑血流测定 15O 15O-CO2 血流测定 15O 15O-正丁醇                  血流量测定 82Rb 82RbCl 心肌血流量测定 62Cu 62Cu-Cu(PTSM) 心、脑血流量测定 代谢型 18F 18F-FDG★ 葡萄糖代谢 18F 18F-FET★ 氨基酸代谢 18F 18F-FPT★ 氨基酸代谢 18F 18F-FEMET★ 氨基酸代谢 11C 11C-MET★ 氨基酸代谢 11C 11C-乙酸盐★ 脂肪酸代谢 11C 11C-棕榈酸盐 脂肪酸代谢 11C 11C-胆碱★ 胆碱代谢 11C 11C-胸腺嘧啶 核酸代谢 18F 18F-氟代甲基胆碱★ 胆碱代谢 18F 18F-氟代乙基胆碱★ 胆碱代谢 18F 18F-FLT★ 细胞增殖 18F 18F-FMISO★ 乏氧显像 18F 18F-FETNIM 乏氧显像 18F 18F-NaF★ 骨血流与骨盐代谢 15O 15O-O2★ 氧代谢 结合型 11C 11C-β-CIT 多巴胺转运蛋白显像 11C 11C-SCH2339 多巴胺D1受体显像 11C 11C-Raclopride 多巴胺D2受体显像 11C 11C-MSP 多巴胺D2受体显像 11C 11C-McN5652 5-羟色胺转运蛋白显像 11C 11C-WAY100635 5-羟色胺受体显像 11C 11C-Flumazenil 苯并二氮卓受体显像 11C 11C-Deprenyl 单胺氧化酶B活性显像 11C S-[11C]CGP12177 肾上腺素能受体显像 11C 11C-东莨菪碱 乙酰胆碱能受体显像 11C 11C-MQNB 乙酰胆碱能受体显像 11C 11C-烟碱 乙酰胆碱能受体显像 11C 11C-Carfentanil 阿片受体显像 11C 11C-Diprenorphine 阿片受体显像 18F 18F-DOPA★ 多巴胺能神经递质显像 18F 18F-β-FP-CIT★ 多巴胺转运蛋白显像 18F 18F-β-FM-CIT 多巴胺转运蛋白显像 18F 18F-FMSP 多巴胺D2受体显像 18F 18F-FESP★ 多巴胺D2受体显像 18F 18F-Setoperone 5-羟色胺受体显像 18F 18F-Flumazenil 苯并二氮卓受体显像 18F 18F-FES★ 雌激素受体显像 18F 18F-Carazolol 肾上腺素能受体显像 18F 18F-RGD多肽 血管生成显像 18F 18F-AnnexinV 肿瘤细胞凋亡显像 18F 18F-Cyclofoxy 阿片受体显像 18F 18F-Haloperidol σ受体显像 18F 18F-Octreotide 生长抑素受体显像 18F 18F-FHBG 基因达显像 18F 18F-FHPG 基因表达显像 18F 18F-寡核苷酸 反义显像正电子显像剂的一般性质量要求正电子显像剂有其本身的特殊性，即必须在严格的时间限制内完成生产和就地就近使用，而且在生产与应用之间没有足够时间进行目前认可的所有质量控制（QC）试验，不仅细菌学、内毒素检查是如此，某些化学质量检查也是如此。正电子显像剂有两个特点，其一是因所用放射性核素的半衰期短，生产这些化合物时必须涉及高水平的放射性，以便最后能得到临床研究需要的有用数量，生产工序必须遥控。其二，所研究的化合物极其微量，生产的绝大多数正电子显像剂不加载体，通常相当于近纳摩尔量级。这在测定生理机能时具有不产生药效效应的优点。因此，使用于质量控制的分析方法必须具有更低的探测下限。在正电子显像剂这种特殊情况下，最终产品的质量控制受到时间的限制，对质量保证来讲，过程控制成为主要因素。因此应建立单独而又严格的生产控制测量方法和程序。例如在生产过程中，采用放射性高效液相色谱（HPLC）和放射性气相色谱（GC）等方法，无疑可以保证产品质量。在线（Online）生产控制更有效的方法是连续监测合成中放射性的变化，这有可能在很早阶段就发现生产过程中的大多数问题。生产工艺研究结束时以及随后工艺和物料来源的任何明显变化，都应通过对几批放射性显像剂的必要质量指标进行验证以进行全面的质量控制。成分和原材料的质量管理是正电子显像剂质量保证的重要的过程控制。这些原材料包括生产器具以及药物制品等所有成分。每批原材料的一致性和质量必须得到保证并有证明文件。经过“入口控制”后，该批产品必须作出标记并登记批号，且应备有关生产控制方式的证明文件，并制订试验记录和分析方法细则说明。凡药典收载的成分，有详细的说明书就足够了。如果试验方法药典未载明，则必须对其确认并被证实符合质量要求。如果药典未载明而通常用作PET显像剂合成前体的原材料，必须以专题形式作出说明，包括名称、鉴定方法、纯度试验说明、稳定性和物理、化学性质。在18F-FDG生产中，比较重要的原材料包括靶材料的纯度和丰度、三氟甘露糖的纯度、乙腈的纯度与含水量的高低以及其它化学试剂的质量，同时也包括靶室的清洁程度、反应器皿的清洁程度以及分离纯化材料的质量等，只有这些材料均合乎要求，才能生产出符号要求的18F-FDG。任何满足短寿命放射性药物质量要求的体系，均取决于经过良好培训、具有经验的高素质人员，这就要求有一支在药物实践方面有经验的放射性药物化学专家或有经验的放射性药物专家，并要在短寿命放射性药物的专业化生产与分析方面进行培训。18F-FDG国家暂行标准　　•本品为无载体的氟［18F］脱氧氧葡萄糖的无菌、无热原、等渗水溶液。含18F的放射性浓度，按其标签上记载的时间，为标示量的90.0－110%。　　•性状：本品为无色澄明测试液体　　•鉴别：（1）取本品适量，用合适的仪器测量本品的半衰期（中国药典2000版二部附录XIII，半衰期测定法），其半衰期为105－115分钟之间。　　•(2)取本品适量，照g谱仪法（中国药典2000牘二部附录XIII，g谱仪法）测量，其主要光子的能量应为0.511Kev和可能有的合成峰1.022KeV.　　•(3)取本品适量，照放射化学纯度项下的方法测量，在Rf值约为0.45处有放射性主峰。　　•检查：pH值：应为4.5－7.5（中国药典2000牘二部附录XIII，pH值测量法）　　•含氨基聚醚2.2.2（K2.2.2）量 对照溶液的配制 精密称取氨基聚醚(2.2.2)0.025g于50ml烧杯,加热的二次蒸馏水溶解,次却后定量转移到250ml量瓶里,加水至刻度,摇匀即得含氨基聚醚(2.2.2)量为100.0mg的对照溶液.　　•工作曲线的绘制:精密量取对照溶液0.00,0.05.0.10,0.20,0.40ml,分别置于5ml容量瓶中,依次加入pH值为6.4的柠檬酸一氢钠缓冲溶液1.0ml(称取5.25g柠檬酸和2.0氢氧化钠于烧杯,用50ml水溶解,以0.1mol/L的NaOH溶液和pH计调节pH值为6.4,再稀释到250ml,摇匀,即可),含Pb2+500mg/ml的硝酸铅溶液(称取79.93mgPb(NO3)2于烧杯中,加水溶解,转移到100ml容量瓶中,用水定容,摇匀,即可)1.0ml,加水到刻度,摇匀.照紫外分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA),在254nm波长处分别测定吸光度,绘制工作曲线,工作曲线相关系数不小于0.99.　　•测量法:精密量取供试品溶液0.5ml于5ml量瓶中,以下操作步骤同工作曲线的绘制.测定供试品的吸光度,根据工作曲线求出氨基聚醚(2.22)量.本品每ml含氨基聚醚(2.2.2)量不超过25mg.　　•细菌内毒素:取本品适量,至少稀释6倍后,依中国药典2000年版二部附录XIE检查,本品每1ml含细菌内毒素量应小于15EU.　　•无菌:取本品适量,依中国药典2000年版二部附录XIH,无菌应符合规定.　　•其它:应符合注射剂项下有关规定(中国药典2000年版二部附录IB)　　•放射化学纯度 取本品适量,以硅胶为固定相,以乙腈:水(85:5V/V)为展开剂,按放射化学纯度测量第一法(中国药典2000年版二部附录藏XIII)测量,含氟［18F］脱氧氧葡萄糖放射化学纯度应不低于90%.　　•放射性浓度 取本品适量,按中国药典2000年版二部附录XIII,放射性浓度测量法第一法,按标签上记载的时间,放射性浓度应不低370MBq/ml.　　•类别 放射性诊断用药　　•规格 0.37-7.4GBq  　　•贮藏  本品密封于30ml或10ml无菌瓶中,置于铅容器内.•有效期  从标定时间开始计算为6小时.18F-FDG的质量指标18F-FDG是载于美国药典的第一个PET放射性药物，这里按照美国药典（1995年）制订的关于18F-FDG的质量要求，对18F-FDG的质量指标进行简要介绍。①    放射性核纯度核杂质来源：对于不同的18F生产方法，可能产生不同的杂质同位素。以20Ne（d，α）18F反应生产的18F-F2的质量较高，可能的杂质同位素是寿命很短的钠和氖，在加工过程中会逐渐衰变，并在合成期间消失。以18O-H2O为靶材料，通过18O（p，n）18F反应生产18F-F-，其放射性核纯度需要严格的控制，因18F-F-的质量不仅决定最终产品的核纯度，而且还影响亲核取代的反应性。随着18O-H2O的丰度下降，通过16O（p，α）13N反应生成13N的量增加。另外，来自靶窗箔膜和因箔膜材料改变产生的阳离子型放射性核素杂质也是较有影响的因素。因此，建议用阴离子交换柱来固定吸附18F-F-。核纯度的测定：有两种方法可以进行核纯度的鉴定。其一是利用锗半导体多道γ谱仪测量法进行测定，其γ谱出现一个0.511MeV的主光电峰。在检测中，可能出现一个1.022MeV的总峰，这取决于源的几何条件和探测器效率。其二是半衰期测定法，即取一定剂量的18F-FDG溶液，测定其放射性活度，并记录测量时间，然后以一定的时间间隔进行连续测定5个半衰期内18F-FDG溶液的放射性活度，以时间为横坐标，放射性活度的对数为纵坐标作图，得到斜率k<0的直线，由此直线上的任何两点可计算得半衰期，并求得在t=0时的总放射性活度，与原始总放射性活度相比，从而求得18F的核纯度。18F的核纯度大于99.8%。②    化学纯度除了合成前体三氟甘露糖（Mannosetriflate）和3.4.6-三乙酰-D-葡萄糖醛(TAG)的纯度影响最终18F-FDG的化学纯度外，合成方法和反应条件也显著影响18F-FDG的化学纯度。因此在市场购买前体时，尽量选用色谱级试剂。在氨基聚醚Kryptofix2.2.2（Kry2.2.2）催化法中，必须在最终产品中控制有机溶剂和Kry2.2.2的含量。利用AG50树脂可以除去Kry2.2.2。元素分析、质谱和色谱已用于测定极微水平的Kry2.2.2。硅胶板-TLC法是目前分析Kry2.2.2最实用的方法，最低检出限量为0.025mg/ml，展开剂为甲醇-30%氨水（9：1V/V）或0.1%三乙胺甲醇溶液，用碘显色，并与50μg/mL标准Kry2.2.2的层析斑点比较，要求2-18F-FDG注射液所呈现斑点的大小及明暗度不能超过标准溶液。在亲核或亲电取代法中会产生2-18F-FDG的差向异构体2-[18F]氟-2-脱氧-D-甘露糖（18F-FDM）（图）。特别以亲电取代法产生2-18F-FDG时，所选择的底物、亲电氟化试剂、反应溶剂对2-18F-FDG和2-18F-FDM的构成比例有很大的影响。表列举了以TAG为底物进行2-18F-FDG生产时亲电氟化试剂和反应溶剂对2-18F-FDG和2-18F-FDM的构成比例的影响。表亲电氟化试剂和反应溶剂对2-18F-FDG和2-18F-FDM的构成比例的影响 亲电氟化试剂 反应溶剂 2-18F-FDG：2-18F-FDM 18F-F2 CH3COOH 65：35 18F-F2 CH3CN 65：35 18F-CH3COOF CH3COOH 27：75 18F-CH3COOF CH3CN 30：70 18F-XeF2 C6H6/BF3 50：50 18F-XeF2 Et2/BF3 100：0 18F-CH3COOF C6H14/CCl3F 70：30 18F-CH3COOF C6H6/CCl3F 95：5利用纯的2-18F-FDG和2-18F-FDM进行PET脑显像，发现局部大脑的代谢率无差异，但是进行2-18F-FDG和2-18F-FDM比例的测定仍然是有必要的，并尽量使2-18F-FDM的比例低于5%。HPLC法是进行2-18F-FDG化学纯度分析的最好方法，以85%乙腈水溶液为流动相，流速为1ml/min，层析柱为反相氨基柱，以视差检测器进行检测，要求化学纯度大于95%。③    放射化学纯度除含有2-18F-FDG外，可以通过放射分析方法来鉴定未反应的[18F]氟化物、部分乙酰化的[18F]氟-脱氧葡萄糖衍生物或[18F]氟标记化合物。要求2-18F-FDG的放射化学纯度大于95%。放射性-HPLC法：该法是快速而准确的方法，容易对放射性杂质进行有效的分离并进行定量测定。测定时同样以85%乙腈水溶液为流动相，流速为1ml/min，层析柱为反相氨基柱，用放射性探测器进行检测，要求放射化学纯度大于95%。但使用反相氨基柱，由于拖尾效应，2-18F-FDG与[18F]氟化物的分离不理想。因此，在乙腈水溶液洗脱的反相氨基柱法中，为了起排代作用，在洗脱液中加入一定量的NaF，才能有效地将[18F]氟化物分离并从该柱上洗脱下来。另外，也可用DionexPA100阴离子交换柱，用0.1mol/LNaOH作为洗脱剂，该法能使[18F]氟化物、葡萄糖、2-18F-FDG以及部分水解的糖实现分离。TLC法：取适量注射液和标准2-19F-FDG溶液分别点于硅胶薄层层析板上，用95%乙腈水溶液为展开剂进行展开，直到溶剂移到层析板长度的约3/4处，取出并干燥，然后用适当的放射性测定法测定放射性分布。或在已展开的层析板上喷2NH2SO4溶液并在110℃下显色10min，以确定FDG的Rf值。其2-18F-FDG的Rf值应与标准2-19F-FDG的Rf值一致，约为0.4。④    比活度比活度（Specificactivity）可以通过合成时引入合成系统的氟化物的量来确定。用不加载体的18F-F-的亲核取代法进行18F-FDG合成时，比活度能达到270Ci/μmol。在亲电取代合成的情况下，靶气体中的载体氟将会限制比活度，而此时比活度是靶气体中氟的浓度、靶体积和靶气体压力的函数。载体量依靶设计参数而定，通常可能在0.01~0.02mmol之间变化，在这样的条件下，可能得到的比活度在20~400GBq/mmol（0.54~8Ci/mmol）之间变化，这时18F-FDG所含葡萄糖量在100~300μmol范围。虽然18F-FDG-PET显像对其比活度的要求并不严格，但在质量报告中应列出比活度值，也可用放射性浓度（MBq/ml）代替。⑤    物理与生物学指标对于正电子显像剂的细菌学、内毒素、pH值、等渗性和稳定性等物理与生物学指标也有严格控制的质量参数。这些质量参数的保证主要在于按适当的生产工艺流程操作，并保证产品符合药典的要求。一般性状：本品应为无色或淡黄色澄明溶液。细菌学检查：由于大多数正电子放射性药物半衰期短，许多药物对热不稳定，因此，灭菌过程是通过0.22μm无菌过滤器来实现的，并收集在无菌的带盖玻璃小瓶中。生产系统在生产用于人体的放射性药物前，其灭菌的有效性必须通过合格职业人员采用合格流程独立的予以证实，并且必须至少有三次证明是生产无菌无热原产品的。依其放射和生产特性，本品可在无菌检查完成之前放行使用。在常规的18F-FDG生产中，应每月进行一次细菌学抽样检查。送检时取双份1ml常规生产的18F-FDG注射液，分别用2管营养肉汤增菌培养液培养72h，观察结果应无细菌生长。细菌内毒素检查：细菌内毒素不能通过加热和过滤除去，因此，在生产流程中所应用的水溶液、试剂和实验器材等均要求无热原。在18F-FDG生产过程中，酸水解过程是除去热原的一个有效的过程，因为在pH<1时，在80℃以上加热10min，即可相当有效地破坏热原。热原试验按中华人民共和国药典2000年版进行。取装有0.1ml鲎试剂溶液的试管4支，其中2支各加入0.1ml18F-FDG注射液作为试验管，1支加入0.1ml内毒素工作标准液作为阳性对照管，另一支加入0.1ml细菌内毒素检查用水作为阴性对照管，混匀后在37℃水浴中保温60min。观察结果应为鲎实验阴性，定量测定其内毒素含量每mL不得超过175EU/V（EU为内毒素单位，V为在有效期限时总剂量的最大体积）。pH值：18F-FDG注射液的pH随生产工艺流程的不同可能有较大的差异。同样，即使是相同工艺流程，批与批之间可能也有较大的变化。pH测定通常用pH计或pH试纸法测定。由于pH测定方便快速，因此应按常规进行。要求18F-FDG注射液的pH必须在4.5~8.0之间。18F-FDG注射液经研究证实，在300mCi以上的溶液中，18F-FDG在几小时内对氧化和辐射分解是稳定的。PET显像剂的生产18F-FDG的合成18F-FDG作用机理  2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖(18FFDG)是最常用的代谢显像剂，其代谢途径与天然葡萄相似。通过载体-传递转运系统运输到组织细胞内，在己糖激酶作用下催化磷酸化，变成6-磷酸-18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG-PO4)，但它不象6-磷酸-葡萄糖能继续代谢，而较长时间滞留在组织细胞内，在葡萄糖代谢平衡时，滞留量大体上与组织葡萄糖消耗量一致，因此，18F-FDG能反映体内葡萄糖代谢状态。放化合成核反应(1)20Ne(d,a)18F(2)18O(p,n)18F制备方法 (1)亲电加成反应; (2)亲核取代反应包括固相亲核氟化反应和液相亲核氟化反应。水解分为盐酸水解和氢氧化钠水解。1）亲核取代法的合成流程（Kry2.2.2催化法）氨基聚醚2.2.2（Kry2.2.2）催化法是目前首选并广泛使用的方法，其流程如下：①    He加压将含有18F-F-的靶水从靶室内传出，使其通过预先活化的Sep-pakQMA柱而捕获18F-F-；②    用含3.0mgK2CO3和10.0mgKry2.2.2的洗脱液1.0ml洗脱18F-F-到反应瓶中；③    将反应瓶在115℃的油浴中加热蒸干，然后，加入乙腈再蒸干；④    将20~30mg三氟甘露糖（Mannosetriflate）溶解于1ml乙腈，并加入到反应瓶中；⑤    将反应瓶置于110℃的油浴中5min，使其进行亲核氟代反应，生成四乙酰基-2-18F-2-脱氧葡萄糖（1.3.4.6-tetra-O-acetyl-2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose）；⑥    吹入N2，吹干反应瓶中的乙腈；⑦    在反应瓶中加入1mol/LHCl溶液2ml，在115℃的油浴中加热，水解去掉乙酰保护基（AcO-）；⑧    向反应瓶中加入碱性磷酸盐缓冲液终止水解反应，并使溶液pH为中性；⑨    加压将反应瓶中所有溶液通过C18反相柱，Al2O3柱及0.2μm微孔滤膜而收集产品瓶中，得到可供注射的18F-FDG溶液。 2）亲电取代法的合成流程亲电氟化试剂较多，现简单介绍以18F-CH3COOF为亲电氟化试剂合成18F-FDG的方法。①    将含有18F-F2的靶气体从靶室内传出，进入装有0.010ml液氨和12~15ml冰乙酸的玻璃起泡器中，得到18F-CH3COOF，并用KI-Na2S2O3滴定法测定18F-CH3COOF的化学产量；②    在18F-CH3COOF溶液中加入含25~30mg3.4.6-三乙酰-D-葡萄糖醛(TAG)的冰乙酸溶液1ml，然后加热蒸干；③    加入2mol/LHCl3ml，120℃加热10~15min；④    加入10mg活性炭，并加热蒸干；⑤    加入3ml乙腈水溶液（0.3%H2O），混合后，使该混合物通过硅胶柱（0.75×10cm），然后用相同的乙腈水溶液淋洗，弃去前面收集的6.5ml洗提液，收集以后的洗提液15ml；⑥    将15ml洗提产物溶液蒸干，加入1ml无热源H2O，再次蒸干；⑦    加入无菌无热源生理盐水，溶解后，用0.2μm微孔滤膜过滤除菌并收集于产品瓶中，得到可供注射的18F-FDG溶液。以上两类方法的生产流程均可在计算机的控制下在自动化合成装置中完成，如西门子公司生产的CTICPCU自动合成装置和GE公司的FDGMicroLab、TRACERLabFXFN系列自动合成装置是利用亲核取代法进行18F-FDG合成的自动化装置；美国BrookhavenNationalLaboratory研制的SUO自动合成装置是利用亲电取代法进行18F-FDG合成的自动化装置。PET显像剂的质量要求13N-氨水的质量要求13N-氨水（13N-NH3·H2O）的制备和质量要求自1971年由Welch利用12C（d，n）13N核反应生产出13N以来，已有许多文献报道了13N-NH3·H2O的产生，并已成功的用于临床PET研究。13N-NH3·H2O已广泛应用于临床PET显像，无创地评价心肌和大脑等组织的血流灌注，在静息和负荷状态下利用13N-NH3·H2OPET心肌血流灌注显像早期诊断冠心病，并结合18F-FDGPET心肌代谢显像作为缺血心肌存活评价的“金标准”。13N-NH3·H2O作为PET放射性药物已被美国药典收录，我国药典尚未收录。（1） 13N-NH3·H2O的制备13N-NH3·H2O的合成方法有两种，即还原法和就地在线法。可根据回旋加速器的装备和设置来选择生产方法。①         还原法还原法是最常用的方法，利用16O（p,α）13N反应，用还原剂还原经质子照射16O-H2O产生的13N-NO2-、13N-NO3-，加热并用He将产生的13N-NH3传送到吸收液中，使其捕集到生理盐水或微酸性的生理盐水中。根据所使用的还原剂不同，而分为戴氏合金（Devarda’sAlloy）还原法和钛还原法。戴氏合金（Devarda’sAlloy）还原法：戴氏合金是一种粉末状的铜锌铝合金，三种金属成分所占的比例各为50%，5%和45%。合成时将含有13N-NO2-、13N-NO3-的靶水用He加压传送到装有戴氏合金和NaOH（2：1W/W）的密闭容器中，13N-NO2-、13N-NO3-一经还原成13N-NH3，便由He气流将气态的13N-NH3带入生理盐水溶液中。经过滤除菌后，即可得到高比活度的13N-NH3·H2O生理盐水溶液。该法操作简单，成本低廉，产物的放射性浓度高，可高达2220~2690MBq/ml，因此，能明显地产生“弹丸”效应。钛还原法：使用氯化钛（TiCl3）或氢氧化钛[Ti（OH）3]，在碱性介质中完成还原反应，其整个生产过程与戴氏合金（Devarda’sAlloy）还原法相同。②        在线法在线法是一种比较传统的方法，起先利用甲烷气为靶材料，通过12C（d，n）13N核反应生产出13N-氨。以后随着回旋加速器技术的进步，用16O-H2O为靶材料，通过16O（p,α）13N反应，建立就地在线还原法来生产13N-NH3·H2O。就地在线还原法：利用乙醇作为反应过程中的氧化性自由基清除剂清除靶水中产生的氧化性基团，阻止经质子照射16O-H2O而产生13N-NO2-、13N-NO3-等高氧化态的氮氧化物，在靶中直接产生13N-NH3·H2O。其方法是将乙醇加到无菌脱气的去离子水（电阻率大于15MΩ.cm）中成为1~5mmol/L的乙醇水溶液，以该溶液为靶材料，用20~35μA质子束流照射15~20min。轰击结束后，He气加压将靶水传送到与管道末端相连接的IC-OH阳离子交换滤筒，然后用注射用生理盐水洗脱，经过滤除菌后即获得可供注射用的13N-NH3·H2O显像剂。该法靶材料准备简单，流程操作简捷，成本低廉，但与戴氏合金还原法相比，产物的放射性浓度较低。甲烷气法：在气体靶里充入高纯度的甲烷（99.995%），用氘核轰击通过12C（d，n）13N核反应生产出13N-氨。轰击结束后，用He气作为载气将靶内的活性气体传出并吸收在微酸性的无菌无热源蒸馏水中，吸收过程结束后进行碱化处理，然后进行蒸馏纯化，馏分出的13N-NH3吸收在为酸性的生理盐水溶液中，经过滤除菌后即获得可供注射用的13N-NH3·H2O显像剂。该法因其过程复杂，需要较昂贵的氘气等原因而未被广泛应用。（2） 13N-NH3·H2O溶液的质量指标鉴于13N的物理半衰期只有10min，因此，13N-NH3·H2O溶液的放射性核纯度、放射化学纯度、化学纯度以及药物质量的控制均取决于良好的生产时间、过程控制、快速的质量控制流程和追溯试验。① 放射性核纯度核杂质来源：除某些未经处理的靶水中的非挥发性阳离子放射性核素杂质外，还有来自靶窗箔以及少量因16O（p,pn）15O和18O（p,n）18F反应产生的15O和18F标记的杂质，其量取决于入射粒子的能量，也取决于生产方法和途径[9]。在利用还原法的生产途径中，由于其过程经过热蒸发过程，因此可以有效地除去[18F]氟化物和其他以阳离子形式存在的放射性核素杂质。但在该过程中，可能只有以15O-H2O形式存在的少量15O作为杂质核素而存在于13N-NH3·H2O溶液溶液中，但在生产完成到显像时的一段时间（约10~15min）内，足可以让少量的15O衰减掉。在利用就地在线还原法生产13N-NH3的过程中，传出的靶水中可能含有来自靶窗箔膜的阳离子放射性杂质，其成分与含量决定于箔膜的材料、束流强度与能量。在大多数情况下，通过将13N-氨吸附在阳离子交换柱上，随后进行分步解吸，以除去阳离子放射性核素杂质。由于其它放射性核素对13N-氨的污染比对其它正电子显像剂污染的可能性大，因此，对放射性核纯度的检验建议不仅在合成工艺研究阶段要进行，而且要每隔一段时间进行一次。核纯度的测定：有两种方法可以进行核纯度的鉴定。其一是利用锗半导体多道γ谱仪测量法进行测定，其γ谱出现一个0.511MeV的主光电峰。在检测中，可能出现一个1.02MeV的总峰，这取决于源的几何条件和探测器效率。其二是半衰期测定法，即取一定剂量的13N-NH3·H2O溶液，测定其放射性活度，并记录测量时间，然后以一定的时间间隔进行连续测定5个半衰期内13N-NH3·H2O溶液的放射性活度。以时间为横坐标，放射性活度的对数为纵坐标作图，得到斜率k<0的直线。由此直线上的任何两点可计算得半衰期，13N的半衰期为10min，并求得在t=0时的总放射性活度，与原始总放射性活度相比，从而求得13N的核纯度。13N的核纯度大于99.8%。② 化学纯度化学杂质来源：不同的生产方法，其可能的化学杂质不同。在戴氏合金或氯化钛还原法中，其可能的化学杂质是来自于还原剂中的微量的金属离子如铝、钛等。就地在线还原法可能含有添加的乙醇，但因其含量低，不会影响显像。化学纯度分析：利用HPLC和/或TLC法测定产物的化学纯度。TLC法采用硅胶层析板，以V水：V丙酮：V丙酸=2：3：1的溶液为展开剂，用10%H2SO4乙醇溶液进行喷雾显色；HPLC法用C-18色谱柱和电化学检测器，流动相为V甲醇：V水=85：15，流速为1ml/min；铝离子用铝试剂比色法，钛离子用点滴试验或水杨酸比色法进行检测，载体铵离子用奈氏试剂（Nessler’sreagent）显色法检测。13N-NH3·H2O溶液的化学纯度要求大于99%，铝离子含量<1ppm，载体氨的浓度<1mmol/L。③        放射化学纯度利用放射性-HPLC和/或TLC法测定产物的放射化学纯度。TLC法采用硅胶层析板，以V水：V丙酮：V丙酸=2：3：1的溶液为展开剂，用放射性薄层层析扫描仪进行放射性扫描，获得13N-NH3·H2O溶液的放射化学纯度；如无该扫描仪，可将展开后的层析板切成等距离的硅胶条，用γ计数仪测定放射性，也能获得理想的结果；放射性-HPLC法用C-18色谱柱和放射性流量检测仪，流动相为V甲醇：V水=85：15，流速为1ml/min。13N-NH3·H2O溶液的放射化学纯度要求大于95%。④        比活度根据13N-NH3·H2O溶液的放射性活度和HPLC法测得的化学量，即可获得比活度，要求13N-NH3·H2O溶液的比活度不小于37×104MBq/mmol（10Ci/mmol）；也可求得放射性浓度，要求不小于740MBq/ml。⑤        物理与生物学指标一般性状：本品应为无色澄清溶液。细菌学检查：13N-NH3·H2O的除菌过程是通过0.22μm无菌过滤器来完成的。在生产中，生产器材和试剂必须是无菌无热源产品。依其放射和生产特性，本品可在无菌检查完成之前放行使用。在常规的13N-NH3·H2O生产中，应每月进行一次细菌学抽样检查。送检时取双份1ml常规生产的13N-NH3·H2O注射液，分别用2管营养肉汤增菌培养液培养72h，观察结果应无细菌生长。内毒素检查：按中华人民共和国药典2000年版进行。取装有0.1ml鲎试剂溶液的试管4支，其中2支各加入0.1ml13N-NH3·H2O注射液作为试验管，1支加入0.1ml内毒素工作标准液作为阳性对照管，另一支加入0.1ml细菌内毒素检查用水作为阴性对照管，混匀后在37℃水浴中保温60min。观察结果应为鲎实验阴性，定量测定其内毒素含量每mL不得超过175EU/V（EU为内毒素单位，V为在有效期限时总剂量得最大体积）。pH值：13N-NH3·H2O注射液的pH随生产工艺流程的不同可能有较大的差异，同样，即使是相同工艺流程，批与批之间可能也有较大的变化。pH测定通常用pH计或pH试纸法测定。由于pH测定方便快速，因此应按常规进行。要求13N-NH3·H2O注射液的pH必须在6.0~8.0之间。PET显像剂的生产13N-氨水的制备13N-氨水（13N-NH3·H2O）的制备13N-NH3·H2O的合成方法有两种，即还原法和就地在线法。可根据回旋加速器的装备和设置来选择生产方法。①         还原法还原法是最常用的方法，利用16O（p,α）13N反应，用还原剂还原经质子照射16O-H2O产生的13N-NO2-、13N-NO3-，加热并用He将产生的13N-NH3传送到吸收液中，使其捕集到生理盐水或微酸性的生理盐水中。根据所使用的还原剂不同，而分为戴氏合金（Devarda’sAlloy）还原法和钛还原法。戴氏合金（Devarda’sAlloy）还原法：戴氏合金是一种粉末状的铜锌铝合金，三种金属成分所占的比例各为50%，5%和45%。合成时将含有13N-NO2-、13N-NO3-的靶水用He加压传送到装有戴氏合金和NaOH（2：1W/W）的密闭容器中，13N-NO2-、13N-NO3-一经还原成13N-NH3，便由He气流将气态的13N-NH3带入生理盐水溶液中。经过滤除菌后，即可得到高比活度的13N-NH3·H2O生理盐水溶液。该法操作简单，成本低廉，产物的放射性浓度高，可高达2220~2690MBq/ml，因此，能明显地产生“弹丸”效应。钛还原法：使用氯化钛（TiCl3）或氢氧化钛[Ti（OH）3]，在碱性介质中完成还原反应，其整个生产过程与戴氏合金（Devarda’sAlloy）还原法相同。②        在线法在线法是一种比较传统的方法，起先利用甲烷气为靶材料，通过12C（d，n）13N核反应生产出13N-氨。以后随着回旋加速器技术的进步，用16O-H2O为靶材料，通过16O（p,α）13N反应，建立就地在线还原法来生产13N-NH3·H2O。就地在线还原法：利用乙醇作为反应过程中的氧化性自由基清除剂清除靶水中产生的氧化性基团，阻止经质子照射16O-H2O而产生13N-NO2-、13N-NO3-等高氧化态的氮氧化物，在靶中直接产生13N-NH3·H2O。其方法是将乙醇加到无菌脱气的去离子水（电阻率大于15MΩ.cm）中成为1~5mmol/L的乙醇水溶液，以该溶液为靶材料，用20~35μA质子束流照射15~20min。轰击结束后，He气加压将靶水传送到与管道末端相连接的IC-OH阳离子交换滤筒，然后用注射用生理盐水洗脱，经过滤除菌后即获得可供注射用的13N-NH3·H2O显像剂。该法靶材料准备简单，流程操作简捷，成本低廉，但与戴氏合金还原法相比，产物的放射性浓度较低。甲烷气法：在气体靶里充入高纯度的甲烷（99.995%），用氘核轰击通过12C（d，n）13N核反应生产出13N-氨。轰击结束后，用He气作为载气将靶内的活性气体传出并吸收在微酸性的无菌无热源蒸馏水中，吸收过程结束后进行碱化处理，然后进行蒸馏纯化，馏分出的13N-NH3吸收在为酸性的生理盐水溶液中，经过滤除菌后即获得可供注射用的13N-NH3·H2O显像剂。该法因其过程复杂，需要较昂贵的氘气等原因而未被广泛应用。18F-NMSP18F-3-N-烷基螺环哌啶酮3-N-[18F]甲基螺环哌啶酮（18F-NMSP）的合成是用环丙基-对-硝基苯酮与18F-F-进行亲核反应方法完成的。其18F-NMSP的产率为10%~15%，比活度大于10Ci/mμmol。3-N-[18F]氟乙基螺环哌啶酮（18F-NESP）可通过螺环哌啶酮的功能性3-N-乙烯衍生物的亲核取代反应来生产。利用3-(2’-溴乙基)-螺环哌啶酮与[K/Kryptofix]+18F-在乙氰溶液中进行取代反应，18F-NESP的产率为30%~40%，比活度为2~10Ci/mμmol[67]。18F-NMSP和18F-NESP已成功的用于测定突触后D2受体的位置与密度，对测定纹状体中D2受体的位置它是一非常有效的示踪剂。注射后，放射性迅速从血液中清除，大脑尾状核和豆状核有较高的摄取，额叶皮质摄取最低。对于帕金森氏病（Parkinson’sdisease）和其它精神性疾病的诊断和鉴别诊断有较大的价值。18F-NaF18F-氟化钠（18F-NaF）18F-氟化钠（18F-NaF）是重要的骨血流和代谢显像剂。18F-NaFPET全身显像在骨质疏松、骨髓纤维化、Paget氏病、骨癌及转移性骨癌等骨代谢性疾病的诊断、治疗反应的监测方面有潜在的应用价值。18F-NaF的制备18F-NaF制备方法可分为离子交换法和直接处理法。KHCO3生理盐水淋洗阴离子交换膜（如Bio-RexAGI-X8）法和淋洗离子交换柱（如Dowex1×8）法是比较理想的半自动化方法，这些方法的最大优点在于可以回收18O-H2O，但需要自动化设备及其它特殊装置。直接处理法是用质子束流持续轰击18O-H2O后，得到含18F-F-的水溶液，溶液纯化后，通过0.22μm的微孔滤膜，经10~20ml无菌生理盐水洗涤吸收后，在收集瓶中得到18F-NaF生理盐水溶液。放化纯度测定HPLC法：NH2-柱,流动相为含KF的60%乙腈水溶液。TLC:硅胶板，展开剂为95%乙腈水溶液，Rf=0。用量与显像74--555MBq(2--15mCi)；静脉注射后90min开始显像。用途用于骨显像和骨血流测定；定量测定骨代谢，用于骨移植和恢复治疗监测；全身骨扫描有助于转移瘤的早期诊断。18F-MPPF18F-MPPFPET显像能定量的监测体内5-HT1A受体的病理变化。4-(2’-methoxyphenyl)-1-[2’-(N-2’’-pyridinyl)-p-[18F]fluorobenzamido]ethylpiperazine(18F-MPPF)是适宜的5-HT1A受体PET显像剂，18F-MPPF对5-HT1A受体的结合有较高的选择性。18F-MPPF的合成是利用亲核取代反应由18F-F-取代相应底物分子中的芳香化硝基基团。18F-MPPF的放化纯度大于99%，比活度大于2.9Ci/mmol。18F-FU18F-5-氟脲嘧啶（18F-5-FU）18F-5-FU已成功的用于探测肿瘤，在恶性肿瘤中，18F的累积增加。18F-5-FU-PET显像也可以测量5-FU在肿瘤和正常组织中的药物动力学，为临床治疗的确定和改变提供有价值的依据。18F-5-FU是用脲嘧啶与18F-F2在冰乙酸溶液中直接进行氟化反应来合成的，18F-5-FU的放化纯度大于99%，比活度为1.14×10-5Ci/μmol。18F标记的显像剂18F-FMISO18F-FMISO作用机理18F-FMISO是在临床上较早使用的一种乏氧显像剂，属于2－硝基咪唑的衍生物，主要应用于乏氧组织的显像。它可通过主动扩散通过细胞膜进入细胞，硝基(NO2)在硝基还原酶的作用下被还原，在非乏氧细胞内，硝基还原产物可立即被氧化；而在乏氧细胞内，硝基还原产物则不能发生再氧化，还原产物与细胞内大分子物质发生不可逆结合，滞留于乏氧细胞中，其浓聚程度与乏氧程度成正比。因此18F-FMISO显像可以用来表示肿瘤组织中乏氧组织的乏氧程度。乏氧组织的有无与多少对于放射治疗的制定意义是非常重大的。因为肿瘤组织的氧合程度决定了肿瘤对射线的敏感程度，对于精确放疗来讲同样也决定了肿瘤中射线的剂量分布情况，而这些条件是否能够达到，对临床治疗的最终疗效有着显著的影响。因为照射剂量不足，肿瘤组织组织不能有效消灭；剂量过高患者有可能无法耐受，都会导致治疗的失败。使用18F-FMISO显像我们可以有效的获得有关肿瘤组织的氧合状态的信息，使用这些信息制定放疗计划，我们可以很容易的确定肿瘤细胞的那些部位需要提高照射剂量，从而使照射剂量分布更加合理或者在治疗前根据乏氧情况使用增敏剂提高肿瘤组织的氧合程度。对于放疗后的患者同样可以确定肿瘤组织的乏氧状态的变化，实时监控肿瘤的氧合状态，对于肿瘤的继续治疗意义重大。放化合成核反应: 18O(p,n)18F制备方法:以1-(2'-nitro-1'-imidazolyl)-2-O-tetrahydropyranyl-3-O-toluenesulfonylpropanediol（NITTP）作为前体合成[18F]FMISO1． 在Dewar瓶中加入液氮。检查冷阱是否干燥，如不是，请替换。2． 打开真空泵。3． 打开压缩空气和惰性气体开关。4． 左上角的排气口安装无菌过滤器。向产物导出管安装无菌过滤器（对于真空试剂瓶应是非通气的过滤器）和无菌针头。不要摘下针头帽。5．  热室外部的铅防护容器中设置一个用隔膜帽密封的真空瓶。将其连接到装配有无菌过滤器和针头的导出管上。6．  安装好18F阴离子分离柱（QMA）（V10-V11之间），以及Al2O3分离柱（AluminaN）（V14-V12之间）。带有maleLuer接头的Teflon试管连接到分离柱的顶端。确保分离柱连接到相应的分离柱支架和管路上。7．  将V18和V15之间的管路直接相连。8．  1号瓶中（阀V1上方对应的试剂瓶，其余类推）加入15mgKryptofix2.2.2.和3mgK2CO3（溶于1ml乙腈和0.5ml水中）。9．  6号瓶中加入1mlHPLC淋洗液（水/乙醇=95/5，v/v）。10．4号瓶加入1ml1NHCl（市售浓盐酸1ml，加去离子水至10ml体积）。11．5号瓶加入0.5ml30%乙酸钠（4.286g乙酸钠溶于10ml水中）。12．3号瓶加入5mg前体NITTP（溶于1mlDMSO中）。13．HPLC洗脱液1号瓶中加入淋洗液（水/乙醇=95/5，v/v）。在峰值切除收集瓶中添加10倍于峰值体积的注射用水。14．在UV探测器部分设置波长为220nm。15．关闭热室的门。16．从TRACERlabFXF-N软件下拉菜单中选择适当的方法，并按下“start（开始）”按钮。以下步骤由计算机自动控制：17．回收[18O]水后，使用1号瓶中K2CO3和Kryptofix2.2.2.混合溶液将[18F]氟化物洗脱，进入的反应瓶中，溶液通过85°C蒸发干燥。水汽由置于液氮中的冷阱吸收。18．6号瓶中的前体（NITTP）溶液进入反应瓶，100°C加热8分钟。19．4号瓶中HCl溶液进入反应瓶，100°C加热5分钟，进行水解。20．5号瓶中乙酸钠溶液进入反应瓶，中和混合液。21．粗产品通过Al2O3柱，分离未反应的[18F]F-。3号瓶中HPLC淋洗液冲洗Al2O3柱。22．初步纯化后的产品进入HPLC分离模块，进一步纯化，水/乙醇=95/5，流速8ml/min。当系统检测到HPLC处放射性计数达到设定阈值后，自动开始收集，得到最终产物（建议使用手动的peak-cut收集产物）。放化纯度测定HPLC法:C18-柱,流动相为20%乙腈/水，254nm。TLC:硅胶板，展开剂为乙酸乙酯。用量与显像74--370MBq(2--10mCi)；静脉注射后45min开始显像。用途：测定鼻咽癌、头颈部等肿瘤的乏氧状态，预测放疗效果；区分存活/缺血和坏死/梗塞的心肌及诊断脑血管疾病；测定乏氧感染。18F标记的显像剂18F-FLT3’－脱氧－3’－[18F]氟胸腺嘧啶（18F-FLT）虽然18F-FDGPET显像有诸多的优点，并有广泛的应用前景，但是FDG的摄取并非肿瘤组织所特有，也可浓集于心、脑等正常组织，而且炎症、肉样瘤、结核病变以及泌尿道等也有较多的FDG浓集，因此也有一定的假阳性和较高的阴性预测值。同样，18F-FDG的摄取与肿瘤的增殖活性无相关性，其它肿瘤代谢PET显像剂如11C-胆碱、11C-蛋氨酸(11C-MET)等，在某些方面能够弥补18F-FDG的不足。然而，11C的半衰期短，仅20min，只能就地生产应用，不能满足其他PET中心和符合电路SPECT显像应用，因此，开发生产代表细胞增殖的胸腺嘧啶激酶I活性的3’-[氟-18]氟胸腺嘧啶(3′-[18F]fluoro-3′-deoxythymidine18F-FLT)PET显像剂，在肿瘤诊断中，比FDG反映糖酵解作用更有特异性，并且有广阔的市场应用前景和较大的经济效益。人们研究标记核苷，以显示肿瘤组织的增殖特性。其中最成功的标记核苷衍生物是3’-脱氧-3’-[18F]氟胸腺嘧啶（18F-FLT）。以往由于18F-FLT的前体合成过于冗长，以及合成效率低，重复性差等因素，故限制了18F-FLT的临床应用。目前已经研究出了简化、自动化的合成方法，使18F-FLT的合成过程简化，并且可靠性和重复性增加，使得18F-FLT可以作为常规显像剂而用于临床。以5’-O-benzoyl-2,3’-anhydro-thymidine（BAThy）为例标记18F-FLT。1． 在Dewar瓶中加入液氮。检查冷阱是否干燥，如不是，请替换。2． 打开真空泵。3． 打开压缩空气和惰性气体开关。4． 左上角的排气口安装无菌过滤器。向产物导出管安装无菌过滤器（对于真空试剂瓶应是非通气的过滤器）和无菌针头。不要摘下针头帽。5．       热室外部的铅防护容器中设置一个用隔膜帽密封的真空瓶。将其连接到装配有无菌过滤器和针头的导出管上。6．       安装好18F阴离子分离柱（QMA）（V10-V11之间），以及Al2O3分离柱（AluminaN）（V14-V12之间）。带有maleLuer接头的Teflon试管连接到分离柱的顶端。确保分离柱连接到相应的分离柱支架和管路上。7．       将V18和V15之间的管路直接相连。8．       11号瓶中（阀V1上方对应的试剂瓶，其余类推）加入15mgKryptofix2.2.2.和3mgK2CO3（溶于1ml乙腈和0.5ml水中）。9．       33号瓶中加入10mg前体BAThy（溶于1mlDMSO中）。10．   44号瓶加入350ml0.25MNaOH（0.1gNaOH溶于10ml去离子水中）。11．   55号瓶加入0.75ml缓冲液（0.2MNaH2PO4,0.314gNaH2PO4·2H2O溶于10ml去离子水中）。在峰值切除收集瓶中添加0.5ml0.2MNaH2PO4缓冲液。12．   66号瓶加入1mlHPLC淋洗液（10mMNa2HPO4/乙醇=92/8，v/v）。13．   HPLCHPLC洗脱液1号瓶中加入淋洗液（10mMNa2HPO4/乙醇=92/8，v/v，1.79gNa2HPO4·2H2O溶于920ml水，然后加入80ml乙醇）。14．   在UV探测器部分设置波长为254nm。15．   关闭热室的门。16．   从TRACERlabFXF-N软件下拉菜单中选择适当的方法，并按下“start（开始）”按钮。以下步骤由计算机自动控制：17．   回收[18O]水后，使用1号瓶中K2CO3和Kryptofix2.2.2.混合溶液将[18F]氟化物洗脱，进入的反应瓶中，溶液通过85°C蒸发干燥。水汽由置于液氮中的冷阱吸收。18．   33号瓶中的前体（BAThy）溶液进入反应瓶，160°C加热10分钟。19．   44号瓶中NaOH溶液进入反应瓶，50°C加热10分钟，进行水解，去掉保护基团。20．   55号瓶中缓冲溶液进入反应瓶。21．   粗产品通过Al2O3柱，分离未反应的[18F]F-。6号瓶中HPLC淋洗液冲洗Al2O3柱。22．   初步纯化后的产品进入HPLC分离模块，进一步纯化，10mMNa2HPO4/乙醇=92/8，流速8ml/min。当系统检测到HPLC处放射性计数达到设定阈值后，自动开始收集，得到最终产物（建议采用手动收集Peak-cut）。18F标记的显像剂18F-FHBG18F-无环鸟嘧啶核苷衍生物早期评价基因在肿瘤细胞中表达产物的分布及时间对治疗计划的确定有较高的指导意义。利用正电子显像剂进行PET显像可以无创的监测肿瘤的自杀性基因的表达产物，这类显像剂主要以18F标记的无环鸟苷衍生物较多且最有发展前景，如8-18F-fluoroacyclovir(18F-FACV)、8-18F-fluoroganciclovir(18F-FGCV)、8-18F-fluoro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-butyl]guanine(18F-FPCV)、9-[(3-18F-1-hydroxy-2-propoxy)methyl]guanine(18F-FHPG)和9-(4-18F-3-hydroxymethylbutyl)-guanine(18F-FHBG)等，其中18F-FHBG已开始用于临床研究。18F-FHBG是一种抗病毒核苷衍生物，利用亲核取代反应，可获得18F-FHBG。18F-FHBG的合成产率为10%~15%，放化纯度大于99%，比活度为0.4~0.7mCi/μmol。18F标记的显像剂18F-FETNIM18F-氟硝基咪唑（18F-FMISO）PET是进行无创检测肿瘤组织的缺氧程度的有效手段，用于PET显像的乏氧显像剂较多，其中以18F-赤型硝基咪唑（18F-FETNIM）、18F-氟硝基咪唑（18F-FMISO）较为重要。然而，乳腺肿瘤荷瘤鼠研究发现，注射4小时后，18F-FETNIM的肿瘤-血液比值和肿瘤-肌肉比值均高于18F-FMISO。18F-FETNIM的合成利用亲核取代反应，在[K/Kryptofix]+18F-的催化条件下，18F-与1-(2’-硝基-1’-咪唑基)-2,3-O-异丙基-4-甲苯磺酸丁烷酯反应，经水解纯化后获得放化纯度大于95%，比活度大于8.1mCi/μmol的18F-FETNIM。18F标记的显像剂18F-FET18F-氟乙基酪氨酸（18F-FET）18F-氟乙基酪氨酸是很有价值的肿瘤代谢PET显像剂，与18F-FDG相比较，18F-FET的优点是：脑肿瘤组织与周围正常组织的放射性比值高，肿瘤边界清楚，图像清晰，更易辨认；肿瘤组织与炎症部位或其它糖代谢旺盛的病灶更易鉴别。通常利用二步法合成18F-FET，即18F-F-与乙二醇二对甲苯磺酸酯（TsOCH2CH2OTs）反应获得18F-CH2CH2OTs，在碱性条件下18F-CH2CH2OTs与酪氨酸反应，经HPLC或Sep-Pak柱分离纯化获得18F-FET，其放化产率约为40%。18F标记的显像剂18F-FES18F-17-β-雌二醇（18F-ES）作用机理肿瘤细胞既可保留与正常细胞相同的受体，也可发生某些受体的过度表达。利用18F-FES与肿瘤细胞高特异性雌激素受体相结合的原理，可显示受体的分布密度与亲和力，从而从而可用来诊断和评价与雌激素受体有关的肿瘤病变。放化合成核反应:18O(p,n)18F制备方法:前体3-甲氧基甲基-16b,17b-表雌三醇-O-环状砜经亲核氟化、盐酸水解后得18F-FES。起合成程序为：1． 在Dewar瓶中加入液氮。检查冷阱是否干燥，如不是，请替换。2． 打开真空泵。3． 打开压缩空气和惰性气体开关。4． 左上角的排气口安装无菌过滤器。向产物导出管安装无菌过滤器（对于真空试剂瓶应是非通气的过滤器）和无菌针头。不要摘下针头帽。5．       热室外部的铅防护容器中设置一个用隔膜帽密封的真空瓶。将其连接到装配有无菌过滤器和针头的导出管上。6．       安装好18F阴离子分离柱（QMA）（V10-V11之间），以及Al2O3分离柱（AluminaN）（V14-V12之间）。带有maleLuer接头的Teflon试管连接到分离柱的顶端。确保分离柱连接到相应的分离柱支架和管路上。7．       将V18和V15之间的管路直接相连。8．       11号瓶中（阀V1上方对应的试剂瓶，其余类推）加入15mgKryptofix2.2.2.和3mgK2CO3（溶于1ml乙腈和0.5ml水中）。9．       66号瓶中加入4ml25%乙醇水溶液。10．   44号瓶加入6ml0.1MHCl（溶于乙腈，0.6ml1NHCL+5.4ml乙腈）。11．   33号瓶加入1mg前体MMSE（溶于1ml乙腈中）。12．   产品收集瓶中加入13ml等渗盐水。13．   HPLCHPLC洗脱液1号瓶中加入淋洗液（水/乙醇=50/50，v/v）。14．   在UV探测器部分设置波长为280nm。15．   关闭热室的门。16．   从TRACERlabFXF-N软件下拉菜单中选择适当的方法，并按下“start（开始）”按钮。以下步骤由计算机自动控制：17．   回收[18O]水后，使用1号瓶中K2CO3和Kryptofix2.2.2.混合溶液将[18F]氟化物洗脱，进入的反应瓶中，溶液通过85°C蒸发干燥。水汽由置于液氮中的冷阱吸收。18．   66号瓶中的前体（MMSE）溶液进入反应瓶，100°C加热10分钟。19．   44号瓶中HCl溶液进入反应瓶，100°C加热3分钟，进行水解。20．   44号瓶中HCl溶液进入反应瓶，100°C加热3分钟，进行水解，重复水解步骤。21．   再次重复水解步骤22．   33号瓶中乙醇水溶液进入反应瓶，稀释混合液。23．   粗产品通过Al2O3柱，分离未反应的[18F]F-。24．   初步纯化后的产品进入HPLC分离模块，进一步纯化，水/乙醇=50/50，流速7ml/min。当系统检测到HPLC处放射性计数达到设定阈值后，自动开始收集，得到最终产物。放化纯度测定HPLC法：C18-柱,流动相为乙醇/水(42/58,v/v)。用量与显像74--555MBq(2--15mCi)；静脉注射后60min开始显像。用途：用于乳腺癌原发及转移灶显像；治疗效果的监测。18F标记的显像剂18F-FECH18F-氟乙基胆碱（18F-FECH）18F-FECH与11C-Choline一样也是一种重要的肿瘤PET显像剂，但18F-FECH与11C-Choline相比较，其主要优点是18F的半衰期长，因此有较充足的标记和显像研究时间。18F-FECH的合成采用二步反应法：首先18F-F-与乙二醇二对甲苯磺酸酯（TsOCH2CH2OTs）反应获得18F-CH2CH2OTs，然后，18F-CH2CH2OTs与N,N-二甲基乙醇胺反应获得18F-FECH，其放化产率为46.3%。18F标记的显像剂18F-Dopa18F-L-多巴（18F-L-Dopa）18F-L-Dopa用于脑多巴胺受体的PET显像，发现在基底神经节（basalganglia）放射性累积占优势；18F-L-Dopa也用于Parkinson疾病突触前黑质纹状体（Presynapticnigrostriatal）的功能测定。作用机理18F-FDOPA为L-多巴的类似物，是多巴胺能神经递质前体，它能透过血脑屏障进入脑内并被多巴脱羧酶脱羧变成6-18F-L-氟代多巴胺，在纹状体摄取、储存和释放，根据18F-FDOPA在纹状体摄取和清除速率及其在中枢和外周血中代谢变化的规律，可测定多巴脱羧酶的活性及神经递质多巴胺在脑内的分布，因此，PET显像可用于多巴胺代谢和脑神经递质显像，从而有助于对累及多巴胺系统脑功能活动疾患的诊断。放化合成核反应:(1) 20Ne(d,a)18F; (2) 18O(p,n)18F制备方法:18F-L-Dopa的合成是利用2种带有硝基的底物，即3.4-二甲氧基-2-硝基苯甲醛或6-硝基-3.4-亚甲二氧基苯甲醛（胡椒醛）（6-nitropiperonal）与18F-F-进行亲核取代反应。也可利用18F-AcOF与3-O-甲基-4-O-乙酰基-L-dopa甲酯的N-乙酰化衍生物进行亲电反应生产6-18F-L-Dopa，其放化产率大于9%，比活度为220mCi/mmol。放化纯度测定HPLC法：C18-柱,流动相为0.07M的KH2PO4溶液,280nM。TLC:硅胶板，展开剂为100%二氯甲烷。对映纯度：C18-柱，手性流动相法。用量与显像74--555MBq(2--15mCi)；静脉注射后90min开始显像。用途：用于评价体内突触前多巴胺能神经的功能；用于帕金森病和肿瘤的诊断。15O标记的显像剂|15O-water15O-H2O利用15O-H2O-PET显像可进行大脑血流（CBF）和心肌血流测量。15O半衰期为2min。作用机理15O-水是接近理想的PET血流显像剂，能自由的扩散通过细胞膜，且代谢上为惰性。被组织细胞摄取和保留基本上与代谢变化无关，而线性地与血流变化成正比。放化合成核反应(1)14N(d,n)15O;      (2)15N(p,n)15O;      (3)16O(p,pn)15O。制备方法在线生产法。在钯催化下，15O-O2与氢反应，常用0.2%--4.0%范围的载体氧气加到靶气体中，15O-O2由回旋加速器经14N（d,n）15O核反应生产，15O-O2和H2混合进入含有铂催化剂的加热炉进行直接反应而获得15O-H2O。放化纯度测定放射性GC法测定。用量与显像 925MBq(25mCi)；静脉注射后立即显像。用途定量测定组织血流量；用于肿瘤灌注状况和肺血管外水量的测定；用于静息和潘生丁介入PET显像，准确测定缺血病人冠状动脉的狭窄程度及其贮备量。15O标记的显像剂|15O-butanol15O-正丁醇（15O-butanol）有自动化的合成装置用于15O-正丁醇的合成[53]，其工艺流程为：15O-O2经N2加压通过预先装载有0.1mmol/L三丁基甲硼烷（tributylborane）的Al2O3-SepPak柱，在传输的40~50秒时间内，15O-O2与三丁基甲硼烷反应，然后在20秒内用加液泵加入4ml无菌无热源蒸馏水，使洗出液通过C-18SepPak柱，吹入He气10秒钟，在20秒内用加液泵加入6ml10%乙醇水溶液，洗脱吸附在C-18SepPak柱上被纯化的15O-正丁醇，经0.22μm无菌过滤器过滤除菌后，接收于无菌无热原的玻璃瓶中。15O-正丁醇的分配系数为1.0，高于15O-H2O的分配系数（约为0.9）。弹丸注射后，仅有93%的15O-H2O被大脑摄取，而15O-正丁醇的摄取是100%。可见，在利用PET进行大脑血流测量中，15O-正丁醇是最好的显像剂。11C-Raclopride[O-甲基-11C]雷氯比利（11C-Raclopride）、11C-MSP及18F-FESP作用机理信息传递是中枢神经系统的重要特征，主要通过神经递质与受体的化学联系完成。根据这一原理，将与D2受体有高亲和力和高特异性配体用正电子核素标记，通过PET显像可显示D2受体的分布状态、密度变化及功能特性，从而可用来诊断和评价与D2受体有关的神经精神疾病。11C-Raclopride是一种多巴胺D2受体的特异性拮抗剂，用于立体特异性研究以及各种神经和精神病包括精神分裂症、垂体腺瘤和帕金森氏病的研究。放化合成核反应: (1) 14N(p,a)11C; (2) 18O(p,n)18F制备方法: (1) 11C–Raclopride和11C-MSP：11C-Raclopride的常规生产是通过11C-CH3I的O-甲基化反应，通常用于O-甲基化反应的前体是R或S型的异构体纯度大于99.5%的O-脱甲基雷氯比利。11C-Raclopride的放化纯度和化学纯度均大于98%，比活度为1.8~3.5Ci/μmol。(2) 18F-FESP：去甲基前体发生氟乙基化反应制备。放化纯度测定11C–Raclopride：HPLC法，C18-柱,流动相为乙腈/0.01M的磷酸(30/70,v/v)，230nm。11C-MSPC-MSP：HPLC法，C18-柱,流动相为甲醇/0.1M甲酸铵(78/22,v/v)。18F-FESP：HPLC法，C18-柱,流动相为甲醇/100mM乙酸铵与乙酸缓冲液(pH4.8,75/25)，254nm;TLC:硅胶板，展开剂为三氯甲烷/甲醇(9/1)。用量与显像 74--740MBq(2--20mCi)；静脉注射后5--120min开始显像。11C-PA11C-棕榈酸（11C-palmiticacid）用溴十五烷基镁与回旋加速器中生产的11C-CO2进行格氏反应，然后用水或稀酸水解，并蒸干所有溶剂，固体用弱酸性磷酸盐缓冲溶液溶解，让该溶液通过阳离子交换柱，并通过0.22μm无菌过滤器，则获得11C-棕榈酸注射液。11C-棕榈酸主要用于心脏脂肪酸代谢的研究，正常心肌11C-棕榈酸PET显像为示踪剂均匀累积，缺血心肌为局部的摄取减低。用11C-棕榈酸PET显像测量的梗死大小与相关的生物化学评估有良好的相关性。11C-MSP3-N-[11C]甲基螺环哌啶酮{(3-N-[11C]methyl)spiperone11C-MSP}11C-甲基螺环哌啶酮（11C-NMSP）在1983年首先使用于多巴胺D2受体显像。11C-NMSP利用螺环哌啶酮与11C-CH3I的N-烷基化反应来合成。放化产率为20%~40%，从11C-CO2的生产起总合成时间为40min。经HPLC纯化后，放化纯度和化学纯度均大于95%，比活度为0.6~1.6Ci/μmol。11C-NMSP-PET显像发现，11C-NMSP在基底神经节（basalganglia）有很高的摄取，大部分示踪剂定位于尾状核和豆状核，小脑内很少，因此以11C-NMSPPET显像时小脑的放射性为非特异性对照区。注射后11C-NMSP迅速穿越BBB与特异性和非特异性受体（如5-羟色胺受体）位点结合。11C-MHP11C-间-羟基麻黄碱（11C-meta-hydroxyephedrine）11C-间-羟基麻黄碱是利用间-羟基去甲麻黄碱与11C-CH3I的直接甲基化反应来合成，用HPLC纯化，产率为40~50%。它是一种新的心脏交感神经显像剂，静脉注射后，心肌摄取高，但预先给予阻滞剂desioramine后，可抑制心肌对11C-间-羟基麻黄碱的摄取。11C-MET11C-蛋氨酸（11C-MET）11C-MET-PET显像可以提供局部组织中的氨基酸利用情况，特别对肌肉等软组织有较高的应用价值，并在肿瘤的分级、分期和良恶性鉴别，神经系统疾病等方面有广阔的应用前景。11C标记位置不同，其产物在应用上也有差异。L-[1-11C]蛋氨酸在解释其积聚数据方面有优势；L-[S-甲基-11C]蛋氨酸合成简单，在解释由输送成分起决定性影响的较复杂应用数据方面有优势，因此应用较L-[1-11C]蛋氨酸广泛。L-[S-甲基-11C]蛋氨酸可通过S-苄基-L-高半胱氨酸在液态氨和钠的作用下与11C-CH3I进行烷基化反应来制备，反应需12~15min，放化产率高达90%，且方法的可靠性和可重复性均较好。另外，可用L-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐与11C-CH3I在NaOH丙酮溶液进行烷基化反应合成L-[S-甲基-11C]蛋氨酸，反应需10~15min，放化产率50%，比活度大于104Ci/μmol。L-[1-11C]蛋氨酸的合成过程是在C-18柱上预装3mg前体L-高胱氨酸硫内酯（3mg的前体溶于210μL的1MNaOH/乙醇V/V1：1溶液中，使用前配制），同时将C-18柱装于活度计中，生成的11C-CH3I由氦气（45mL/min，120秒）加压传出，进入C-18柱被捕获，然后用0.05MNaH2PO4缓冲液（6mL）淋洗，淋洗液经另一个C-18柱和0.2μm的无菌过滤器后收集在无菌无热源的10mL小瓶中，获得11C-MET注射液。11C-Flumazenil[N-甲基-11C]氟马西尼（11C-RO15-1788，11C-Flumazenil）作用机理中枢神经系统存在着能与苯并二氮卓类特异结合的苯并二氮卓受体，这些受体的分布与γ-氨基丁酸(GABA)受体的分布一致，苯并二氮卓类药物的药效是间接通过GABA起作用的。苯并二氮卓受体密度的变化与焦虑、失眠、癫痫及舞蹈病等有关。Flumazenil与苯并二氮卓受体有很高的亲和力，通过PET显像可用来诊断和评价与苯并二氮卓受体有关的神经精神疾病。11C-RO15-1788是苯并二氮杂卓受体的拮抗剂，利用PET显像来研究焦虑症、癫痫和失眠等疾病时大脑区域苯并二氮杂卓受体的分布，并发现在癫痫灶中苯并二氮杂卓受体小于正常含量的29%。放化合成核反应:  14N(p,a)11C制备方法11C-RO15-1788的生产是通过去甲基前体与11C-CH3I的N-甲基化反应来生产的，去甲基化前体是氟马西尼或RO15-5528。其总合成时间为40~50min，放化产率为15~60%，经HPLC纯化后，放化纯度和化学纯度均大于99%，比活度大于1.4Ci/mumol。放化纯度测定HPLC法:11C-Flumazenil,C18-柱,流动相为乙腈/0.01M的磷酸(20/80,v/v)，254nm。用量与显像74-740MBq(10--20mCi)；静脉注射15min后开始显像。11C-choline11C-胆碱（11C-Choline）和18F-胆碱[甲基-11C]胆碱（11C-胆碱）是一种非常重要的肿瘤PET显像剂，能有效地鉴别诊断脑瘤、肺癌、食道癌、结肠癌、前列腺癌及膀胱癌等。11C-Choline与18F-FDG相比较，其主要优点是：肿瘤显像图像清晰，周围正常组织的放射性低，肿瘤边界清楚；可以观察到骨盆中肿瘤及其转移灶；检查时间大大缩短，给药后5min内可以进行显像。11C-Choline的合成是利用11C-CH3I与二甲基乙醇胺在100℃的加热条件下反应5min，完成甲基化反应，用阳离子交换树脂纯化后，可获得放化纯度≥95%的11C-Choline。作用机理11C-胆碱和18F-胆碱为正电子代谢显像剂，在正常细胞和瘤细胞中可发生合成代谢生成磷酸胆碱、乙酰胆碱及磷脂胆碱等,因而11C-胆碱和18F-胆碱PET显像可反映肿瘤代谢状态。放化合成核反应(1)14N(p,a)11C; (2)18O(p,n)18F制备方法:(1)11C-胆碱:C-11碘代甲烷进入C-18柱和CM柱，在C-18柱上预装50μl的前体2-二甲基乙醇胺，待C-11碘代甲烷传输完毕，依次用乙醇和水淋洗C-18柱和CM柱，再用生理盐水淋洗，C-11胆碱经无菌滤膜后进入产品收集瓶，全部合成时间为5分钟，合成效率大于90%。(2)18F-胆碱:首先制备标记氟甲基化试剂，然后N,N-二甲基乙醇胺发生氟甲基化反应生成产物。放化纯度测定HPLC法11C-胆碱,NH2-柱，流动相为乙腈/0.01MNaH2PO4溶液(80/20,v/v)，205nm;18F-胆碱,C18-柱，流动相为1mM2-萘磺酸+0.05MH3PO4溶液。用量与显像185--740MBq(5--20mCi)；静脉注射后5min开始显像。用途：能有效地诊断脑瘤、肺癌、食道癌、结肠癌、前列腺癌及膀胱癌等肿瘤；在脑肿瘤显像方面明显优于目前常用的18F-FDG和11C-蛋氨酸。11C-Carfentanil11C-甲氧基芬太尼（11C-Carfentanil）11C-Carfentanil是一种Opiate受体结合剂，主要与涉及疼痛感觉的Mm型Opiate受体结合，以描绘该受体在大脑内的分布。11C-Carfentanil的生产是通过Carfentanil羧酸衍生物与11C-CH3I的甲基化反应来生产的。其放化产率为40%，放化纯度和化学纯度均大于99%，比活度为3.7-7.4GBq/mumol。11C-b-CIT和18F-b-FP-CIT11C-β-CIT和18F-β-FP-CIT作用机理多巴胺转运蛋白(DAT)是位于多巴胺神经元突触前膜的多巴胺(DA)摄取位点，通过DAT的回收功能，调控突触间的DA浓度，从而在人体神经精神活动的调节中发挥其重要作用。11C-β-CIT和18F-β-FP-CIT与DAT有很高的亲和力，通过PET显像可显示DAT的分布状态、密度变化及功能特性，从而可用来诊断和评价与DAT有关的神经精神疾病。放化合成核反应: (1) 14N(p,a)11C; (2) 18O(p,n)18F制备方法:(1) 11C-β-CIT：11CH3I与norβ-CIT发生烷基化反应制备。(2) 18F-β-FP-CIT：首先制备标记氟丙基化试剂，然后nor-β-CIT发生氟丙基化反应生成产物。放化纯度测定HPLC法：C18-柱,流动相为乙腈/0.01M的磷酸(25/75,v/v)，254nM。用量与显像74--740MBq(2--20mCi)；静脉注射后5-90min开始显像。用途：诊断和鉴别帕金森病及帕金森综合征等神经精神疾病；治疗效果的监测；药物成瘾的监测。11C-acetate11C-乙酸盐（11C-acetate）作用机理作为三羧酸代谢循环(TCAC)的直接底物，被心肌细胞摄取后，在线粒体内被合成酶转变为11C-乙酰辅酶A,然后经TCAC氧化，产生11C-CO2，其量反映TCAC流量，与心肌氧耗量呈正比，因而可用PET无创伤的估测TCAC流量和局部心肌的氧化代谢。放化合成核反应14N(p,N(p,a)11C制备方法:11C-乙酸盐的合成是利用格氏试剂（Grignardreagent）（如溴甲基镁）与回旋加速器中生产的11C-CO2反应，然后用水或稀酸水解，并蒸干所有溶剂，固体用弱酸性磷酸盐缓冲溶液溶解，让该溶液通过氧化银-阳离子交换柱（Dionex出品的OnGuard-Ag），并通过0.22μm无菌过滤器，则获得[1-11C]乙酸盐注射液。其化学产额为大于99%。放化纯度测定HPLC: AminexHPX–87H(BioRad),流动相为1mM硫酸溶液，UV229nm。TLC:碱性硅胶板，展开剂为甲醇。用量与显像370--740MBq(10--20mCi)；静脉注射后5min开始显像。用途估测心肌组织活性和心脏代谢贮备功能；鉴别急性缺血和慢性CAD时的活性或坏死组织；用于多种肿瘤鉴别诊断，如前列腺癌、肝细胞癌。