药科大学药剂学课件概述

药剂学*1.掌握：（1）重要概念与常用术语（2）常用剂型的定义、特点、质量要求（3）典型剂型的制备（4）制剂的常用辅料、处方（5）新技术与新剂型的概念（6）影响制剂稳定性因素及常用稳定化措施（7）生物药剂学及药物动力学的主要内容（8）药物制剂的配伍与相互作用2.熟悉（1）制剂的基本理论（2）一般剂型的制备（3）制剂的包装和贮存3.了解（1）药剂学的任务和发展（2）制剂中的常用设备第一章绪论一、药剂学基本概念1、制剂和剂型的概念剂型：适应治疗或预防的需要而制备药物应用形式　　　　（某一品种可以制成不同的剂型）　制剂：根据，制备的药物应用形式的具体品种　　　　（某一剂型中含有不同的具体品种）2、方剂和调剂学的概念3、药剂学的概念研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。二、药物剂型概论 1、剂型的重要性1)改变作用性质、作用速度；2)降低（或消除）毒副作用；3)提高靶向性、影响疗效；4)提高药物稳定性2、剂型分类1）按给药途径（临床） 胃肠道 非胃肠道（注射、呼吸道、皮肤、粘膜、腔道）2）按分散系统（研究） 按药物粒子大小（分散度）排序：低分子溶液<高分子溶液<胶体溶液<乳剂<混悬剂<固体制剂 气体分散型（溶液、乳剂、混悬剂）3）按形态（大众化） 固、液、气、半固体（本药剂学为综合分类）三、药剂学的任务1）基本理论的研究；2）六个研发：新剂型；新辅料；新设备；中药；生物技术制剂；医药新技术。四、药剂学的分支学科1）物理药剂学2）工业药剂学3）生物药剂学4）药物动力学5）临床药学五、药剂学的发展六、药典与处方简介１、药典１）药典的概念：一个国家收载药品标准、规格的法典２）药典的特点A、权威编辑出版；B、政府执行，有法律约束力；C、收载药品--------疗效确切、副作用小、质量稳定（制剂3要素）；并且明确质标；D、反映医药科技与生产的水平。３）中国药典的主要构成 凡例（总说明） 正文（主要内容） 附录（制剂通则和通用检查方法）（制剂通则：剂型的概念、一般标准、常规检查方法等）２、处方处方的概念　　　　医疗和生产部门用于药剂调剂的重要书面文件。　　类型 法定处方：药典、部标、国标收载的，有法律约束力； 协定处方：根据本医院或本地区需要制定，医院药剂科用于常用药物大量配置和贮存； 医师处方：医师对个别病人用药的书面文件，具有法律、技术、经济意义；第二章片剂（Tablets）一、概述1.片剂概念和特点1）概念：药物+辅料→均匀混合→片状制剂2）特点：A、性状稳定、剂量准确、生产成本及售价较低；B、运输、贮存、携带、使用方便；C、可制成速释、缓控释、咀嚼、口含等不同类型。2.种类和质量要求1）分类及基本定义（关键词）： 普通压制和包衣片 咀嚼片、口含片、舌下片、口崩片 泡腾片、分散片（21℃±1℃、3分钟、180μm） 多层片、植入片（无菌）、溶液片（外用） 缓、控释片2）质量要求硬度、外观、含量与片重、脆碎度、溶出度与释放度、卫生学等二、片剂常用辅料 分为四类：填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂1、填充剂 常用品种 主要性质、特点　 缺点 应用 淀粉 稳定、吸湿小、外观好； 可压性差 与可压性好的辅料同用 糖粉 粘合力强、外观好 吸湿性大 口含片 糊精 易溶热水，乙醇不溶；强粘合性； 麻点、水印；崩解或溶出延迟 乳糖 优良、价贵，无吸湿，稳定，流动性好，可压性好，外观好。 直接压片 可压性淀粉（预胶化淀粉）Starch 流动性、可压性好；具有润滑性、粘合性；有崩解作用； 直接压片 微晶纤维素（MCC） 可压性好，较强结合力→片硬度↑（干粘合剂） 直接压片 甘露醇 微甜、清凉； 咀嚼片 无机盐 稳定、微溶于水；外观好、硬度崩解好 主要为钙盐 无机盐2、润湿剂（起粘）和粘合剂 常用品种 主要性质、特点 应用 润湿剂 水 乙醇 30－70％ 遇水易分解、中药浸膏 粘合剂高分子材料粘性溶液 淀粉浆 8－15％糊化 羧甲基纤维素钠CMC-Na 1－2％溶于水，不溶有机溶剂、粘性强 用于可压性差的药 羟丙基纤维素HPC 2－5％溶于冷水和部分有机溶剂（醇） 湿法制粒直接压片 羟丙甲基纤维素HPMC 2－5％冷水溶液 甲基纤维素MC 溶于水 乙基纤维素EC 溶于有机溶剂 缓控释制剂水敏感性药物 聚乙烯吡咯烷酮PVP 3－5％ 可压性差药3、崩解剂（吸水膨胀或产气）崩解剂加入方法：内加（25-50％）、外加（75-50％）或内外加（片重的5-20％） 常用品种 主要性质、特点 应用 干淀粉（含水<8%） 吸水性较强有一定的膨胀性 水不溶性或微溶药物 羧甲基淀粉钠CMS-Na 1－6％性能优良，吸水体积膨胀300倍 低取代羟丙基纤维素L-HPC 2－5％吸水体积膨胀500-700倍 交联PVP 水中迅速溶胀，不形成凝胶；性能优 交联羧甲基纤维素钠CCNa 不溶于水，吸水溶胀；与CMS-Na合用效果优 泡腾剂 碳酸氢钠+酸（避免受潮） 泡腾片4、润滑剂（助流、抗粘、润滑剂） 常用品种 主要性质、特点 应用 硬脂酸镁MS 疏水性、0.1~1%、片外观好；用量大影响崩解和溶出 不宜与乙酰水杨酸、部分抗生素、多数有机碱盐配伍 微粉硅胶 助流0.1-0.3％，价贵 可直接压片 滑石粉 助流，可填补颗粒面的凹陷。减少摩擦力。小于5％，一般0.1-3％ 氢化植物油 疏水、液态、抗粘 聚乙二醇、PEG4000、6000 水溶性润滑剂 月桂醇硫酸镁三、粉碎、筛分与混合 （一）.粉碎1、粉碎的概念将大块物料破碎成小颗粒或粉末的过程。2、粉碎方法闭塞与自由、开路与循环、干法与湿法、混合和单独、低温粉碎3、粉碎设备球磨机：贵重、无菌、干湿均可、可加入惰性气体保护 冲击式粉碎机：万能粉碎机 气流式粉碎机：超微粉碎（3-20μm）热敏性、低熔点、无菌 胶体磨：混悬剂、乳剂4、影响因素 物料的性质 产品粒度要求 粉碎设备（二）.筛分1、筛分的概念将粒子群按粒子的大小、比重、带电性以及磁性等粉体学性质进行分离的方法。2、影响因素粒径范围、形状、含湿量、设备3、设备旋动筛：测定粒度分布；少量、剧毒、刺激性药物使用振荡筛：振荡具有三维性冲眼筛：金属、不易变形；适用药丸编织筛：金属及非金属；可用于细粉，对药物稳定注意：粉末粒度的分级（三）.混合1、混合的概念两种以上组分的物质均匀混合的操作。2、混合方法搅拌、研磨、过筛 小剂量、剧毒、贵重药物（等量递增）3、设备容器旋转（V型、水平转筒）和容器固定型（槽型）四、制粒、干燥与压片（一）、制粒1、制粒目的A、改善原辅料的流动性，增大物料的松密度，使空气逸出；B、改善了原辅料的粘合性、可压性；C、避免粉末分层；D、小剂量药物通过制粒达到含量均匀、分散良好、色泽均匀；E、避免细粉飞扬；F、适宜的润湿剂和粘合剂可增加溶出速率。 2、湿法制粒与干法制粒的方法 3、其他制粒方法与设备特点 挤压、流化、喷雾、高速搅拌（二）、干燥1、概念利用热能除去湿物料中水份或其它溶剂的操作过程。2、方法操作方式-------连续及间歇；操作压力-------真空及常压；热量传递方式------传导、对流、辐射、介电。3、基本原理当物料表面的水蒸汽压大于热空气中的水蒸汽分压时，物料表面水蒸气扩散，物料水分气化，物料内部的水分向表面迁移。 平衡与自由水（除去难易程度） 结合与非结合水分（物理化学、机械） 干燥速率（定义）和相对湿度RH4、干燥的影响因素恒速干燥阶段（类似纯水气化）受物料外部条件的影响，取决于物料表面水分的气化速率。降速干燥阶段，物料内部水分向表面扩散，取决于物料的结构、形状、大小。（注意：临界点、强化途径的概念）5、干燥设备箱式、流化、喷雾、红外、微波、冷冻（三）、整粒与混合目的润滑剂和挥发油空白颗粒法（四）、压片压片的重要前提条件：良好的流动性和可压性压片机：单冲和多冲1、制粒压片和直接压片的方法（1）、湿法制粒压片制软材→制粒→干燥→整粒→总混→压片（2）、干法压片（遇湿热不稳定的药物）a.结晶压片；结晶性药物（可压性及流动性好）b.干法制粒；湿、热敏感性药物c.粉末直接压片；对辅料、压片机有较高的要求2、片剂成型片剂成型—物理压缩1）挤压颗粒→塑性及弹性形变→具有较大比表面积和自由能的新生颗粒以较强的结合力+静电力→片剂2）挤压颗粒→局部升温→熔融→重结晶形成固体桥→片剂3、片剂成型影响因素（1）药物可压性。塑性↑可压性好；弹性↑可压性差（2）熔点和结晶形态。熔点低，硬度大；立方和树枝状结晶可压性好，鳞状及针状结晶不能直接压片；（3）处方4大辅料。粘合剂量大，易成型；润滑剂量过大会降低颗粒间结合力（4）水分。适宜水分：润滑颗粒，使其靠近利于成型；利于形成固体桥；（5）压力和加压时间。压力大，加压时间长利于成型4、片剂制备中可能发生的问题及解决方法（1）裂片（2）松片（3）粘冲（4）片重差异超限（5）崩解迟缓（6）溶出超限（7）片剂含量不均匀5、固体制剂溶出理论 Noyes-Whitney方程（溶出理论）用以说明固体药物的溶出规律： dC/dt=kSCs dC/dt－－溶出速度 K－－为溶出速度常数 S－－溶出质点暴露于介质的表面积（药物粒子的表面积） Cs－－药物的溶解度 ↑溶出度：↓药物粒径；共研磨；固体分散体；载体吸附6、片剂的崩解机理及影响因素1）崩解机理a、可溶性成份溶解形成孔洞，片状难以维持而蚀解溃碎；b、原颗粒间“固体桥”溶解，结合力消失；c、遇水产气辅料的存在；d、吸水膨胀，片剂结合力被瓦解；e、湿润性。吸水后产生润湿热，使内部空气膨胀，造成崩解。（2）崩解影响因素a、原辅料的可压性；可压性好，崩解慢。b、颗粒的硬度；颗粒硬度小，易压碎，片孔小，崩解慢。c、压片力；压力大，崩解慢。d、表面活性剂；疏水性片剂表面接触角大于900，水分无法透入空隙，崩解难；亲水性药物不加。e、润滑剂；疏水性润滑剂，不利于水分透入。f、粘合剂；粘合剂用量大，崩解慢；g、崩解剂；h、片剂贮存条件；五、包衣1.目的a、控释b、缓释c、掩味d、防潮、避光、隔离空气e、防止配伍变化f、改善外观2、种类a、糖衣b、薄膜衣；（胃溶、肠溶、水不溶衣）2、包衣方法1）滚转包衣：包衣锅2）悬浮包衣：流化或沸腾包衣3）压制包衣：干法包衣3、包衣设备普通包衣锅、高效包衣锅4、包衣材料与工序 种类 工序 材料 糖衣 隔离层 10％玉米朊乙醇液、15－20％虫胶乙醇液 粉衣层 糖浆+滑石粉交替 无色糖衣 糖浆 有色糖衣 糖浆＋色素 打光 川蜡 薄膜衣 胃溶型 高效包衣机↓包衣材料雾化喷入↓温风干燥↓固化50℃干燥 HPMC、羟丙基纤维素（HPC）、PVP、丙烯酸树脂Ⅳ号（EudragitE型） 肠溶型 丙烯酸树脂Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ号（EudragitL、S型）邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP）邻苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP） 水不溶型 EC、醋酸纤维素包衣辅助性辅料： 增塑剂－－－丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、 硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯 遮光剂－－－二氧化钛 色素－－－苋菜红、胭脂红、柠檬黄等食用色素 六、片剂的质量检查、包装储存1、外观性状2、片重差异3、硬度（29.4－39.2N）和脆碎度（<1.0%）4、崩解度（15min、1h）、溶出度（30~45min，>70%)和释放度5、包装七、片剂的处方设计及举例处方 平均重量 差异限度 <0.3g ±7.5% ≥0.3g ±5.0%第三章散剂和颗粒剂一、粉体学简介粉体学概念、性质和粉体的应用1、粉体学概念研究固体粒子集合体的表面性质、力学性质、电学性质等内容的应用科学。2、粉体的性质：1）粒径和测定方法 熟悉筛、目、粒径的对应数值； 2）比表面积3）空隙率4）密度 真密度>粒密度>松密度（堆密度、表观密度）5）流动性（注意：休止角≤40o、流出速度） 改善流动性的方法：制粒、粗粉、球形、干燥、助流剂6）吸湿性（注意：CHR定义、混合物的CHR计算、意义）7）润湿性3、粉体在药剂学中的应用粉体颗粒的粒度将影响：1）外观、色泽、味道、含量均匀性2）毒副作用、释药速度、生物利用度3）稳定性（化学、物理）和制备工艺二、散剂1、散剂的概念和特点散剂的概念：一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂。可内服或外用。散剂的特点：1）粒度小、比表面积大、易分散、起效快；2）外用覆盖面大，具保护、收敛等作用；3）制备简单，易于分剂量；4）运输、贮存方便。2、散剂的制备方法、质量检查与包装储存制备工艺流程：物料前处理→粉碎→筛分→混合→分剂量→质量检查→包装贮存质量检查：均匀度；水份（<9.0%）；装量差异（限度）；包装贮存：密闭防潮CHR的意义3、散剂的常用设备三、颗粒剂1、颗粒剂的概念和特点颗粒剂的概念：将药物与适宜的辅料配和而制成的颗粒状制剂。颗粒剂的特点：1）可直接吞服或水中冲饮；2）应用方便，溶出、吸收快；3）分为可溶、混悬和泡腾型。2、颗粒剂的制备方法、质量检查与包装储存制备方法：制软材→制粒→干燥→整粒→袋装质量检查：1）外观2）粒度（<4号和>1号筛的重量≤8%）3）干燥失重≤2.0%4）溶化性（可溶、混悬和泡腾型要求不同）5）装量差异第四章胶囊剂、滴丸和微丸一、胶囊剂1、胶囊剂的概念、特点、分类胶囊剂的概念：“填装”硬胶囊或“密封”于软胶囊→固体制剂胶囊剂特点1）、掩味或提高稳定性2）、提高生物利用度3）、液态药物→软胶囊4）、缓释或控释胶囊剂分类硬胶囊剂、软胶囊剂、肠溶胶囊剂（缓、控释）2、胶囊剂的制备方法、质量检查与包装储存制备方法：1）硬胶囊：（注意工艺流程、环境条件、胶囊型号）2）软胶囊：（注意囊壁组成、药物与附加剂、基质吸附率）3）肠溶胶囊：甲醛交联、包衣质量检查：1）外观；2）水分；＜9%3）装量差异；4）崩解度与溶出度。包装贮存温度<25℃，湿度<60%RH，密闭贮藏二、滴丸剂滴丸剂的概念、特点、制备方法概念：固体或液体药物与适当物质（基质）加热熔化混均后，滴入不相混溶的冷凝液中、收缩冷凝而制成的小丸状制剂。多口服。特点：1）设备简单，生产简易；2）工艺可控、可增加易氧化或挥发性药物的稳定性；3）液态药物固化；4）吸收迅速、生物利用度高5）发展了眼、耳等用药滴制流程药＋基质→混悬或熔融→滴制→冷却→洗丸→干燥→质检→分装制备要点：选基质、设备（滴制口径）、恒温恒压、冷凝及时三、微丸（<2.5mm，一般装胶囊）微丸的概念、特点、制备方法概念：<2.5mm的球状实体，一般装硬胶囊特点：分布面积大；个体差异小；生物利用度好；易制备速、缓、控释制剂。制备方法：沸腾、喷雾、滚丸、挤出滚圆、离心抛射、液中干燥制粒方法等第五章栓剂1、栓剂概念、特点和质量要求概念：药物+基质→固体制剂（人体腔道） 种类：直肠、阴道、尿道等特点 局部：通便、止痛、止痒、抗菌消炎等 全身：不受胃肠环境的影响；对胃肠无刺激；可避免肝首过；吸收干扰小于口服；特殊病人便用；给药不便。质量要求：外观、体内有效、体外适宜贮存2.常用基质 基质要求：（7点） 来源及组成、水值、熔距、固化点、皂化价、酸价、碘价等1）油脂性基质（融化）： 可可豆脂天然多晶型 半合成脂肪酸甘油酯 合成脂肪酸酯2）水溶性基质（溶解）： 甘油明胶 PEG 非离子表面活性剂：吐温61、Poloxamer188（PluronicF68）聚氧乙烯单硬脂酸酯（Myrij52“S-40”）3.影响吸收的因素吸收机理：被动扩散1）生理因素：给药距离（2cm）、pH和保留时间2）药物性质：溶解度大、分子型、粒径小药物易吸收3）处方组分：基质溶解特性与药物相反，利于药物释放吸收；适宜表面活性剂有促吸收作用4.制备方法热熔（常用）、冷压和捏搓法 置换价：药物重量与同体积基质重量之比。5.质量评价和质量评价：重量差异、融变时限（油性30，，水性60，）、熔距、体外溶出和体内吸收 包装贮存:独立包装、一般贮存<30℃（应密闭、低温贮存）第六章软膏剂、眼膏剂和凝胶剂一、软膏剂1、软膏剂的概念和质量要求概念：药物＋基质→混匀＝一定稠度、半固体外用制剂（皮肤、粘膜）质量要求：均匀、细腻、无粗糙感；适当粘稠度易涂布；性质稳定；无刺激性、过敏性等，创面用应无菌等常规要求分类：溶液、混悬和乳剂型局部或全身用药糊剂：固体含量>25%的外用半固体制剂2.常用基质1）油脂性基质：包括烃类、油脂类、类脂类 凡士林+石蜡+羊毛脂 羊毛脂、蜂蜡和鲸蜡（w/o辅助乳化剂，对o/w有稳定作用） 硅酮（即二甲基硅油）不宜用于眼膏2）乳剂型基质的乳化剂和稳定剂“冷霜”（w/o）、“雪花膏”（o/w）肥皂类：一价皂：钾、钠、胺（o/w，忌阳离子）多价皂：钙、镁、铝（w/o，耐酸性差） 高级脂肪醇等：十六醇、十八醇、SLS（SDS） 多元醇酯：吐温、司盘等表面活性剂3）水溶性基质： 甘油明胶 PEG（4000+400） 水溶性高分子材料（如纤维素类MC、CMC-Na）3.制备方法研和法、熔和法和乳化法研和法：小量制备乳化法有3种方法：两相同时掺和、分散相－连续相；连续相－分散相4.质量评价及包装贮存1）质量评价：粒度、装量、微生物和无菌、主药含量、物理性质、刺激性、稳定性；药物释放、穿透、吸收；熔点、黏度和稠度；外观、pH值；渗透试验（离体皮肤法和半透膜扩散法）2）贮存：常温下避光、密闭，温度不宜过高或过低。二、眼膏剂1.概念：眼用、灭菌软膏剂2.特点：疗效持久、降低摩擦、适用水不稳定药物3.质量要求：与软膏剂相似，但不得有金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌；手术和创伤用不得加抑菌剂和防腐剂质量检查（特殊：金属性异物、颗粒细度）4.制备方法：与软膏剂相似；但生产环境要求类似注射剂三、凝胶剂1、概念：均一、混悬和乳化型的胶状半固体制剂2、分类：单相分散系统：水性和油性；双相分散系统：药物胶体微粒以网状结构存在液体中，混悬型；3、常用基质：卡波姆carbomer、海藻酸钠、纤维素衍生物（MC、CMC－Na）、液体石蜡＋脂肪油等4、制备方法：药物＋水＋基质（或已溶胀好）＋保湿剂＋防腐剂等→混均 典型处方分析5、质量检查与包装、贮存：质量检查：最低装量、微生物限度、均匀、保持胶状包装、贮存：避光、密闭，25℃以下（应防止结冰）第七章气雾剂、膜剂和涂膜剂一、气雾剂1.概念：药物+适宜抛射剂装于具有特制阀门系统的耐压密封容器中制成的制剂（局部或全身作用） 内容物喷出形式：细雾状、烟雾状、泡沫状或细流 给药途径：呼吸道、皮肤和腔道（空间消毒与杀虫）2.特点：优点：起效快、稳定性高、生物利用度高，可避免首过、刺激性小（创面）、定量准确（多剂量）不足：成本高、有一定危险性和毒性、吸收差异大、不适或抛射剂的刺激性及毒性（多次给药部位）3.其它属于气雾剂剂型的制剂概念和质量要求1）喷雾剂：（不含抛射剂）借助手动泵的压力、压缩气体（空气、O2、CO2、N2）将内容物雾化喷出。质标类似气雾剂，内压较高，容器耐压性要求高。2）吸入粉雾剂：微粉化药物与载体经干粉吸入装置，患者主动吸入雾化（仅肺部给药）。药物粒度＜10µm，流动性好等。4.分类1）按分散系统（溶液、乳剂和混悬型）2）按相组分（二相和三相：气、固、液）3）按医疗途径（吸入、皮肤和腔道粘膜、环境消毒与杀虫）5.质量要求无毒、无刺激、耐压、安全、雾化好、剂量准确，创面用应无菌（烧伤、创伤、溃疡等）6.药物吸收影响因素药物吸收：主要是肺部吸收。面积大、囊壁薄、血流量大（快速吸收、有注射效果） 影响因素：1）药物性质：分子量小、脂溶性大的药物易于吸收2）微粒大小：0.5~5μm（药典规定：三相<10μm，大部分应<5μm）7.基本组成气雾剂基本组成：抛射剂、药物与附加剂、耐压容器和阀门系统 抛射剂分类：氟氯烷烃（氟里昂）、碳氢化合物、压缩气体 抛射剂量大、喷射强、雾滴小 8.制备方法： 容器、阀门的处理装配---药物配制分装---充填抛射剂---质检 压灌法和冷灌法 9.质量评价耐压、泄漏、总揿次、每揿量和粒度检查二、膜剂1.概念：单层或多层膜状制剂（口服、口含、舌下或粘膜、皮肤表面覆盖）2.特点：无粉尘，稳定性好、含量准确、起效快（或缓控释）载药量少（适用于小剂量药物）3.主要材料1）天然高分子材料：成膜和脱膜性差；明胶、虫胶、阿拉伯胶等2）合成高分子：成膜性能优，强度及韧度好、成膜和脱膜性好 聚乙烯醇PVA（05-88，17-88）：水溶性、柔韧性好；聚合度↑→分子量↑→水溶性↓→柔韧性↑；无毒无刺激，口服PVA不吸收 乙烯-醋酸乙烯共聚物EVA：水不溶性、热塑性好，缓控释膜。3）附加剂的类别。4.制备方法：均浆流延、压-融成膜法、复合制膜法（夹层膜用于缓控释）三、涂膜剂1、概念：高分子成膜材料＋药物溶解于有机溶剂→外用涂布成膜的胶体溶液。2、特点：成膜后有保护、延缓释药作用。制备简单，无裱褙材料。 3、成膜材料：聚乙烯缩甲乙醛、聚乙烯缩丁醛、火棉胶 有机溶剂：乙醇、丙酮、乙醚（或其混合液） 4、制备：材料＋药物溶解于有机溶剂（乙醇、丙酮、乙醚）第八章注射剂和滴眼剂一、注射剂（一）概念、分类和特点1．概念：注入体内、灭菌（溶液、乳状液和混悬）液、无菌粉末或浓溶液（使用前溶解或稀释）。2.分类：溶液、乳剂、混悬、无菌粉末（油溶液和混悬液具有缓释性）3.特点：（吗啡为第一个注射剂） 优点：药效迅速、作用可靠、剂量准确；不宜口服药和不能口服病人；定位、缓控释、定向等 缺点：使用不便、疼痛；过程复杂、价高；安全性差等4.、给药途径iv（5~50ml，可>50ml，不含抑菌剂）>锥管（<10ml，渗透压、pH、微粒）>肌注im（1~5ml，刺激性）>皮下（1~2ml、水溶液）>皮内（<0.2ml皮试）5、质量要求无菌、无热原、pH（4~9）、渗透压（等渗或高渗）、澄明度和澄清度（浊度）、不溶性微粒、安全性（降压、刺激等）（二）常用溶剂和附加剂1.注射用水概念及质量要求 纯化水：原水经蒸馏、离子交换、反渗透等方法制备的供药用，不含任何附加剂。 注射用水：纯化水经蒸馏，无热原水。 灭菌注射用水：注射用水经灭菌，临床用。注射用水：>80℃或灭菌后保存、>65℃循环保存 制备方法：多效>汽压式>塔式蒸馏水器质量要求：一般蒸馏水质标＋热原合格2、其它注射用溶剂1）注射用油（外观和内在质量） 外观：无异嗅和酸败；澄明（10℃） 内在：碘值（126~140）、皂化值（188~195）、酸值（≤0.1）；过氧化物等（内控指标）2）其他（增溶、提高稳定性）乙醇（iv<50%，im<10%）、甘油（1~50%）、丙二醇（1,2-PG）（1~30%）、PEG（300~400，1~50%）、苯甲酸苄酯和二甲基乙酰胺DMA（慢性毒性）4.附加剂（三）热原（概念、性质、污染途径、除去方法）1.热原概念：微量→恒温动物体温异常升高（G-最强） 组分：热原=微生物代谢产物=内毒素=脂多糖2.性质：耐热、水溶、可滤、不挥发（雾滴）、易吸附和不耐强酸、强碱、强氧化剂和超声波（除去方法）3.污染途径（处方、工艺环境、使用中）1）溶剂、原辅料2）容器、管道、器具、设备和环境3）输液器附件等4.除去方法 器具：强酸、碱和氧化剂、高温 药液：吸附（注射用活性炭）、滤过（石棉板和<10nm微孔滤膜） 制水：离子交换、凝胶滤过、反渗透法（四）溶解度和溶解速度1.溶解度概念、影响因素和增加溶解度方法1）溶解度概念：一定温度（气体在一定压力）、一定量溶剂、最大溶解量（饱和溶液）；中国药典分成7类：极易溶、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶、几乎不溶或不溶。2）影响因素 药物和溶剂特性（相似相溶）、温度（吸热、放热） 晶型（无定型>亚稳态>稳态）、粒子大小（微粉化时） 第三种物质（增溶剂、助溶剂等）3）增加溶解度的方法 制成可溶性盐和亲水性修饰（药化方法） 调节pH和混合溶剂（潜溶性） 加助溶剂（络合物、复合物）和增溶剂（表面活性剂） 影响增溶的因素：药物和增溶剂（表面活性剂）性质、用量、加入次序 概念：助溶、潜溶、增溶 2.溶解速度的概念及影响因素 溶解速度：单位时间的溶解量；单位时间内溶液浓度的增加量 影响因素：温度、粒度、搅拌速度（五）滤过1、滤过的概念固液混合物强制通过多孔性介质→固-液分离2、滤过的原理、方法、影响因素和滤过器1）原理：介质滤过：表面和深层截留（固含量0.1％），如滤膜；滤饼滤过：逐渐增厚的滤饼层的拦截颗粒作用（固含量1％）如砂滤棒、垂熔玻璃滤器。2）方法：常压、减压和加压（包括高位静压）3）影响因素：Poiseuile公式（表述液体的流动） 压力、滤液粘度、滤材孔径及长度 助滤剂（防止空隙堵塞，提高滤过效率）：纸浆、硅澡土、滑石粉和活性炭（铺层或混入）4）滤过器：砂滤棒（钛棒）、垂熔玻璃滤器、微孔滤膜A、砂滤棒（粗、中、细号）：粗滤用，滤速快，价廉 易脱砂、吸附、pH改变、难清洗B、垂熔玻璃滤器：精滤或膜滤前的预滤 特点与砂滤棒相对应 3号：常压滤过；4号：加压或减压；6号：无菌滤过C、微孔滤膜：精滤或终端滤过（超滤膜） 孔小、均匀、截留强、稳定；轻薄、滤速快；一次性使用，无交叉污染 可分：耐水、耐有机溶剂膜（聚四氟乙烯：耐酸碱和有机溶剂） 滤前在注射用水中浸泡>12h（70℃） 应用：提高澄明度，除菌（0.22和0.3um），提高安全性（临床用）（六）注射剂的制备1.容器及处理方法（甩水、加压喷射）1）材质：硬质中性玻璃、钡和锆玻璃（耐酸碱）（棕色、琥珀色）含氧化铁（注意相互作用） 要求：无色透明（棕色除外）；低膨胀、耐热；物理强度和化学稳定；熔点低，不得有气泡、麻点、砂粒。 灭菌：120~140℃干燥；180℃干热灭菌1.5h（冷却在洁净区，存放时间<24h）2.注射液配制、滤过、灌封、灭菌和检漏1）原辅料应为注射级（小样试制）2）投料量：含量折算；结晶水；酌情增加投料3）配制方法：稀配法（质量好）、浓配（加活性炭：脱色、除热原、助滤、提高澄明度；注意碱性液中“胶溶”）4）滤过：高位静压和加压，减压（易污染）5）灌封：拉封>熔封（通N2>CO2，pH问题）6）灭菌和检漏（用色水） 1~5ml：100℃，30min；10~20ml，100℃，45min； F0>8进行验证 从配制→灭菌生产时间应≤12h（一般） 一般宜采用115℃以上30min灭菌（耐热药物）3.质量检查： 澄明度、无菌、热原（鲎试剂：0.0001ug；家兔：0.001ug）、降压物质检查 一般项目（装量、pH、鉴别、含量和有关物质、刺激性、毒性等）（七）空气净化技术1.概念：创造洁净空气为主要目的的空气调节措施 工业净化（尘埃）生物净化（尘埃+细菌）2.标准与测定方法洁净室：正压；18~26℃；40~60%RH 测定方法：光散射、滤膜显微镜、比色法等3.空气滤过的原理及影响因素（粉尘与空气分离）1）分类：表面和深层滤过（0.5um和5.0um为标准）2）原理：惯性、扩散、拦截、静电、重力和分子间力等3）影响因素：粒径、风速、纤维直径和密实性，附尘（再飞散，定期清洗）4.滤过器：初效（>5um）；中效（>1um）；高效（<1um）5.洁净室的设计 洁净区域总体要求（4区域）生产区：无要求；控制区：10万级；洁净区：1万级（一般无菌）；无菌区：100级 洁净室的布置与内部结构 人、物流及其净化 气流形式层流（平行流，用于100级；分水平和垂直流）乱流（即紊流） 送风与回风（八）注射剂的灭菌及无菌技术1、灭菌的概念和物理灭菌法概念：用热力或其他适宜方法将物质中的微生物杀灭或除去的方法。防腐（抑制繁殖）和消毒（杀灭病原微生物）2、分类：3、物理灭菌法（包括：干热、湿热、射线和滤过灭菌）1）干热：火焰（耐火器具）；干热空气（耐热器具、油脂类和耐高温物质，一般温度>160℃）橡胶、塑料等不适用。2）湿热（穿透力强、效率高） 煮沸：30~60min（效果差，加抑菌剂提高） 流通蒸汽：100℃，30~60min（芽孢不能保证）；不耐高热制剂的灭菌 热压：饱和水蒸气（>100℃，耐热物质）；灭菌可靠，广泛使用。（115℃，30分；121℃，20分；126℃，15分）热压灭菌柜注意：排尽空气、饱和蒸汽、灭菌温度和时间（按药液温度）、标准操作湿热灭菌影响因素：细菌种类与数量；药物性质与灭菌时间；蒸汽和介质性质（酸性>碱性>中性） 低温间隙：60~80℃，1h，放置24h，重复3~5次（热敏）3）射线（应注意安全性和稳定性） γ射线：60Co和137Cs（维生素、抗生素、生物制品、中药制剂等）常温、穿透性强、热敏药；费高，药物降解。 紫外线：254nm作用最强，表面灭菌 微波：300兆赫~300千兆赫（适用水性液的灭菌）4）滤过灭菌（0.2~0.3um微孔滤膜，G6或6号垂熔滤器） 应进行无菌检查，滤器使用<8h4、D值与Z值、F与Fo值等参数 D值：一定温度下，杀灭90%的微生物所需的时间。D↑微生物耐热强 Z值：使D值减少到原来的1/10。所需提高的温度数（通常取10℃） F值（干热灭菌）：在一系列温度下给定Z值所产生的灭菌效果，与参 比温度T0下给定Z值所产生的灭菌效果相同所相当 的灭菌时间（min） F0值（湿热灭菌）：归结到（121℃，Z=10℃）标准条件；即相当于 121℃热压灭菌杀灭容器中所有微生物所需时间； 亦称标准灭菌时间（以嗜热脂肪芽孢杆菌为指示 菌）； F0值可作为灭菌过程的比较参数，单位是时间，但不是“时间”的量值5、化学灭菌（器具、环境等） 化学药品直径触杀（繁殖体有效、芽孢无效） 蒸汽：适用室内环氧乙烷、甲醛、过氧乙酸、PG和甘油 药剂：设备、器具苯扎嗅（氯）铵、酚类、75%乙醇等6、无菌操作法（在无菌条件下的操作）进无菌室物料、容器、器具应预先灭菌 安瓿（150~180℃，2~3h热压灭菌） 橡皮塞（121℃，1h热压灭菌）（九）输液概念和质量要求1.概念：大剂量注射液、静脉给药2.种类：电解质、营养、胶体和含药输液3.质量要求：同注射剂。无菌、无热源、等渗、Ph4-9；微粒检查、不得加抑菌剂、澄明度合格；4.制备工艺（配制→灭菌<4h，胶塞清洗）5.举例 盐酸在葡萄糖输液中的作用（中和电荷，水解糊精，沉淀蛋白） 营养输液：碳水化合物、脂肪乳、复方氨基酸 静脉脂肪乳：粒径80%<1um，均匀，不得>5um；-20℃条件下6个月（有效期） 血浆代用品：右旋糖苷、羟乙基淀粉、PVP营养输液和血浆代用液的概念、种类、质量要求 概念 种类 质量要求 营养输液 将病人的一切所需营养完全由非胃肠途径输入体内。胃肠外全营养疗法。糖、脂肪、蛋白质 复方氨基酸注射液 澄明度、稳定性等；其余基本同注射剂 脂肪乳剂 粒径<1µm；耐高压灭菌；无副作用、无抗原、无降压与溶血 碳水化合物 血浆代用液 在机体内具有代替血浆的作用，但不能代替全血 右旋糖酐（中分子量） 不得妨碍血型试验，不妨碍红细胞的携氧功能。应长循环、易吸收，不得在脏器内蓄积。 羟乙基淀粉（十）注射用无菌粉末和冻干制品（适合热敏、易水解药）1、无菌分装产品：无菌粉末（经无菌处理得）→分装产品（生产前测定物料的热稳定性、临界相对湿度、粉末晶型）2、冻干制品：无菌水溶液→冷冻干燥→冻干制品（优点：稳定、质地疏松、易溶、含水量低(1~3%)、微粒少）3、冷冻干燥的基本原理将药液冻结至冰点以下的固体，在高真空条件下加热，使水蒸汽直接从固体中升华而干燥。 制备工艺：预冻（速冻或慢冻，低于共熔点10~20℃）→升华干燥（减压）→再干燥（十一）新产品试制的主要工作主要工作：1、处方与工艺设计前的基础工作2、注射剂的类型与注射的途径及剂量的确定3、初步稳定性考察、安全性的考察（毒性、溶血性、局部刺激性）和渗透压的调节渗透压调节及其计算方法冰点下降法：-0.52℃（等渗）；公式w=(0.52-a)/b 氯化钠等渗当量：与1g药物呈等渗效应的氯化钠的量 等渗溶液：渗透压与血浆相等的溶液（物理化学概念） 等张溶液：与红细胞膜张力相等的溶液（生物学概念）（十二）滴眼剂1.概念和质量要求1）概念：直接用于眼部、外用、无菌液体制剂2）质量要求：基本同注射剂，pH、渗透压、无菌、澄明度。 但：pH（5~9，6~8为佳）；眼外伤制剂应：绝对无菌，单剂量包装，不加抑菌剂；玻璃屑、粘度（延长时间，提高疗效，减少刺激）2.吸收途径和影响因素1）吸收途径： 角膜→前房→虹膜 结合膜→巩膜→眼球后部2）影响因素（损失、消除、药物性质、粘度、表面张力、刺激性） 两相溶解>脂溶性>水溶性（角膜） 水溶性药物易通过巩膜3.附加剂和制备过程 附加剂：pH调节（常用磷酸盐、硼酸盐，抑菌作用）；渗透压（NaCl)；抑菌剂(有机汞等)；粘度（MC、PVA、PVP）、稳定剂、增溶剂、助溶剂等 制备过程灭菌后无菌灌封第九章液体制剂一、概述（一）概念、特点、分类和质量要求1.概念：药物分散于适宜介质→液体型制剂（内、外用）2.特点：分散度大、吸收↑、生物利用度↑；给药途径广；刺激性↓；但：稳定性差，携带、运输、贮存不便。3.质量要求（应具有一定的防腐力、稳定性好）均相应澄明；非均相应粒子均匀；口服应口感良好；外用应无刺激、过敏等。4.分类：溶液（低、高分子）<溶胶<乳剂<混悬剂（粒子）↘均相液体↘非均相液体5.给药途径：口服、外用（皮肤、五官科、腔道等）二、溶剂和附加剂1.溶剂（溶解药物、提高稳定性、增加溶解度） 极性 种类 主要特点 极性 水 纯化水 甘油 保湿、滋润、延效、防腐(>30%) DMSO 万能溶剂，现少用，促渗作用 半极性 乙醇 促渗、防腐(>20%）、与水混合体积缩小 1,2-PG 促渗、稳定、增加溶解度等；内服或肌注 PEG 良溶剂、易水解药物、保湿 非极性 脂肪油 多外用、易酸败、与碱性药物发生皂化反应 液体石蜡（轻、重质） 非极性药物溶剂、口服不吸收、润肠通便；口服或外用 醋酸乙酯 油溶性药物溶剂；搽剂的促渗剂2.附加剂（防腐、色、香、味）1）.防腐措施：防止污染（处方和工艺、环境和人员、贮存和使用）2）加抑菌剂 羟苯酯类：丁>丙>乙>甲酯；混合协同作用；有相互作用（络合、变色、水解、吸附等） 苯甲酸及盐：分子型作用强，酸性条件下使用；常与羟苯酯合用（防霉、发酵） 山梨酸、新洁尔灭（苯扎溴铵）、醋酸洗必泰（氯乙啶）、挥发油等3）矫味与着色 甜味剂：天然和合成；糖和无糖（甜菊苷、阿司帕坦，糖精钠、甘露糖、甘油、山梨醇等） 芳香剂：改善气味 胶浆剂：粘稠缓和，干扰味觉 泡腾剂：二氧化碳麻痹味蕾（苦、涩、咸）三、溶液剂、糖浆剂、芳香水剂概念、有关特点及制备方法 概念 制备方法 有关特点 溶液剂 药物溶解于溶剂中形成的澄明液；口服和外用 溶解和稀释法 分子分散、澄明液 糖浆剂 含药或芳香物质的浓蔗糖水溶液 热溶(色深、灭菌)、冷溶(热稳定、挥发药)和混合法 单糖浆浓度：85%(g/ml)或64.7%(g/g)不含药物口味适宜高浓度有抑菌性，低浓度需加抑菌剂 芳香水剂 芳香挥发性药物的饱和或近饱和液浓芳香水剂：含高浓度挥发油的乙醇水溶液为浓芳香水剂 溶解和稀释法含挥发性药材用蒸馏法 芳香挥发性药物：多为挥发油；易分解变质，不宜大量制备四、溶胶剂和高分子溶液剂概念、性质及制备方法 分类 概念 性质 制备方法 溶胶剂 固体药物细微粒子分散在水中→非均相液体分散体系，热力学不稳定。 粒径1~100nm，光学（丁尔现象）；电学（双电层、荷电、电泳）；动力学（布朗运动）；稳定性（聚集和动力学不稳定） 分散法（机械、超声和胶溶法）凝聚法（物理、化学法） 高分子溶液剂 高分子溶解于溶剂中形成均相体系，热力学稳定体系 较高渗透压、粘度和稳定性（盐析、陈化和絮凝） 有限溶胀→无限溶胀（胶溶）五、表面活性剂概念、功能结构、种类、特性和应用 1.概念：显著降低界面张力的物质 2.功能结构：双亲分子（有亲水和亲油基团） 3.种类：离子型（阴、阳、两性）和非离子型 1）阴离子：肥皂类（外用）；硫酸化物SLS（润湿剂或增溶剂）；磺酸化物（洗涤剂） 2）阳离子：季铵盐（新洁尔灭、洁尔灭） 3）两性离子：卵磷脂（可iv）；氨基酸和甜菜碱型 （pH影响作用性质：酸性杀菌；碱性起泡、去污）如“Tego” 4）非离子型（在水中不解离） 脂肪酸甘油酯（w/o）和蔗糖酯（o/w） Spans（w/o）和Tweens（o/w） Myrij（酸酯，o/w）和Brij（醇醚，o/w，增溶） Polosamer188（PluronicF68）：iv乳化剂，增溶差、稳定4.特性1）形成胶束：CMC？（球→棒→束→板→层状） 反相胶束：亲水基向内，亲油基向外2）HLB值（愈高，亲水性愈好） w/o乳化剂：HLB值为3~8；o/w乳化剂：HLB值为8~163）增溶作用 增溶剂：HLB值为13~18；润湿剂：HLB值为7~93 增溶作用（胶束增加难溶性药物溶解度→透明胶体液，属于热力学稳定，平衡体系） C>CMC时，C↑→胶束量↑→增溶作用↑ 温度对增溶的影响：Krafft点：离子型特征值；超过K点溶解度↑↑；应用温度下限Cloudpoint（昙点）：非离子特征值；过昙点溶解度↓↓；应用温度上限5.生物学性质 吸收（双相性）：溶解生物膜脂质增加上皮细胞的通透性。 与蛋白质相互作用：电性结合；破坏蛋白质二级结构中的各种结合键。 毒性、刺激性等：离子型→溶血；长期或高浓度→皮肤或粘膜损害。6.应用 液体制剂：增溶、乳化、助悬、润湿剂等 固体制剂：助流和润滑剂，加快崩解、溶出、吸收等 其他：起泡和消泡、去污、消毒、杀菌剂等六、乳剂概念、特点、稳定性和常用乳化剂1.概念：微小液滴（0.1~10um）分散于不相混溶的液体、非均相分散相→内相→非连续相分散介质→外相→连续相2.分类：o/w、w/o；复乳（多重乳剂）：o/w/o、w/o/w 微乳（胶团乳）：0.01~0.10um 亚微乳（可iv）：0.1~0.5um3.特点：热力学不稳定体系；分散度大、生物利用度↑；（外用）渗透性↑、刺激性↓；（iv、im）缓控释和靶向性口服、外用、肌肉或静脉注射4.常用乳化剂1）表面活性剂：单分子乳化膜，阴离子和非离子型2）天然乳化剂：辅助乳化，多分子膜，亲水高分子材料3）固体微粒：固体微粒膜，亲水为o/w，亲脂为w/o4）辅助乳化剂：增稠（水相、油相）5.乳化剂的选择原则： 乳剂类型；给药途径（口服、注射、外用）； 乳化剂性能和混合乳化剂（HLB值的加和性）6.乳剂形成条件： 降低界面张力；适宜乳化剂；形成牢固乳化膜（单和多分子、固体微粒）；相体积比（<50%)7.制备方法 药物加入：脂溶性物质溶油相；水溶性物质溶水相1）干胶法（油中乳化）：乳化剂先加入油相2）湿胶法（水中乳化）：乳化剂先加入水相3）两相交替加入法、新生皂法和机械法 制备机械：搅拌装置、乳匀机、胶体磨、超声波乳化 微乳制备：含辅助成分（表面活性物质） 复乳制备：一级乳→二级乳（二步乳化）8.稳定性（4个阶段的概念） 分层→絮凝→转相→合并与破裂 分层：分散相粒子上浮或下沉的现象； 絮凝：乳滴发生可逆的聚集； 转相：条件的改变而改变乳剂的类型； 合并与破裂：乳滴表面乳化膜破坏导致乳滴变大。9.质量评价： 粒径大小及其分布（与类型有关） 分层（加热、离心→加速试验） 乳滴合并速度和稳定常数七、混悬剂概念、质量要求、稳定性、常用稳定剂及质量评价1.概念：难溶性固体微粒（0.5~10um）、非均相、不稳定体系2.制备条件：大剂量、难溶性、混合析出沉淀 不宜：小剂量、毒剧药3.物理稳定性1）沉降：（Stokes定律）（注意变形）2）荷电与水化：电解质敏感，亲水性药物水化稳定作用3）絮凝与反絮凝：ζ电位控制在20~25mv→絮凝 絮凝剂（电解质）：降低ζ电位（引力稍大于斥力） 反絮凝剂（电解质）：增加ζ电位（斥力>引力）电解质为中性，以高价离子为主因为：价数增加1，效果增加10倍4）结晶增长与转型（加抑止剂：高分子材料或表面活性剂） 微粒↓，溶解度↑，小→大粒子；多晶型溶解度不同4.制备方法： 分散（粉碎→液体介质中分散） 凝聚法（物理法→药物溶液中使药物结晶、化学法→化学反应生成难溶性药物微粒）5.常用稳定剂 助悬剂：增加粘度（沉降↓、亲水性↑、防止转型）低分子（甘油、糖浆）；高分子（树胶、纤维素类）硅皂土和触变胶（网状结构，单硬脂酸铝+植物油） 润湿剂：增加微粒润湿性 絮凝剂和反絮凝剂（过量絮凝剂→反絮凝剂）6、质量要求药物化学性质稳定、含量合格、粒子沉降应很慢，不应结块、轻摇后应均匀分散、粘度适宜。7、质量评价 粒子大小及分布 沉降容积比（F=1~0）：F↑，稳定性↑ 絮凝度（β>1）：β↑，稳定性↑ 重新分散试验 流变学八、其他液体药剂及包装与贮存合剂、洗剂、搽剂、滴鼻剂的概念及应用1.合剂：一种或一种以上药物成分、水为溶剂、内服液 滴剂除外； 有溶液、混悬和乳剂型（应具有防腐力）2.洗剂：专供涂抹、敷于皮肤、外用液 介质：水和乙醇 应用：消毒、消炎、止痒、收敛、保护等局部作用3.搽剂：专供揉搽皮肤表面用 镇痛、抗刺激的搽剂多用乙醇为溶剂4.滴耳剂：滴入耳腔道、外用 最好为弱酸性（炎症时碱性）5.滴鼻剂、含漱剂、滴牙剂、灌肠剂、灌洗剂、涂剂概念与应用第十一章药物制剂稳定性药物制剂稳定性的概念和研究目的1.药物制剂稳定性的概念：稳定性问题实质考察药物制剂制备和贮存期间是否发生质量变化。研究重点：物理化学变化和影响因素；增加稳定性的措施；预测有效期。2.目的和意义：剂型的科学设计；提高制剂质量；保证用药的安全和有效。3.药物制剂稳定性变化包括：物理、化学和生物学（霉变等）4.动力学计算（半衰期、有效期）5.化学降解途径 水解：酯类、酰胺类（碱性>酸性，酯>酰胺）举例 氧化：酚、烯醇、芳胺、不饱和键等（金属离子催化） 其他（异构化、聚合、脱羧等）6.药物制剂降解影响因素及稳定化方法1）处方因素 pH（pHm）和广义酸碱催化（给质子为酸，得质子为碱）磷酸盐、醋酸盐缓冲液对青霉素类有催化，浓度大、催化强 溶剂（介电常数ε）：lgk=lgk∞-k’ZAZB/ε可知：同电荷（ZAZB>0）反应，ε↓→稳定性↑（加有机溶剂甘油、乙醇等）异电荷（ZAZB<0）反应，ε↑→稳定性↑（加水）；分子型（ZAZB=0）反应，ε不影响稳定性。 离子强度（μ）：lgk=lgk0+k’ZAZBμ1/2可知：同溶剂亦有3种情况 表面活性剂：双相作用（月桂醇硫酸钠SLS提高苯佐卡因稳定性；吐温降低VD稳定性） 辅料：MS→阿司匹林稳定性↓；PEG→氢化可的松↓2）环境因素 温度：Van’tHoff（↑10℃，速度增加2~4倍，经验式）Arrhenius（定量公式，lgk=-E/2.303RT+lgA） 光线（辐射能）：波长短，能量高（避光） 空气（氧气）：通惰性气体（N2、CO2），加抗氧剂 金属离子（催化）：选优质原辅料，加金属螯合剂 温度和水分（对固体制剂） 包装材料（玻璃、金属、塑料、橡胶等）塑料特征：透气、透湿、吸附（药包材的“装样试验”）3）其他稳定化方法 改进剂型（液→固）和工艺（湿法→干法） 包裹或包合（微囊、CD包合物、包衣等） 稳定衍生物（药化手段） 改善包装和加干燥剂等8.稳定性试验方法（影响因素、加速和长期试验）基本要求：中试样品、质标一致、方法专属可靠。1）影响因素试验（去包装，一批样品，10天内） 高温、高湿、强光2）加速试验（上市包装，三批样品，6个月内） 试验条件：40±2℃，75±5%RH3）长期试验（留样观察，三批样品，36个月内） 试验条件：按产品要求（不得用“室温”） 9.有效期和贮藏条件 1）有效期：年份4位数、月份2位数(t0.9) 2）贮藏条件 冷处：2~10℃；阴凉处：<20℃；阴暗处：避光，<20℃； 相对湿度（RH）均应：45~75%RH 特殊制剂第十一章微囊、包合物和固体分散体一、微型胶囊1.微囊概念、特点1）概念：将固或液态药包裹在高分子材料中形成“微小囊状物”。2）特点： 稳定性↑（隔离、液→固、配伍）； 疗效↑（防止失活、缓控释、靶向）； 刺激性↓；掩盖不良嗅味；2.常用囊材、微囊化方法及质量评价1）囊材：天然（蛋白质类和植物胶类：明胶、白蛋白、阿拉伯胶等）、半合成（CMC-Na、EC、CAP）合成（聚酰胺、硅橡胶、聚乳酸PLA）2）微囊化方法：、物理化学、物理机械和化学法 物理化学：单、复凝聚、溶剂-非溶剂、改变温度和液中干燥法 物理机械：喷雾干燥法、喷雾凝聚法、空气悬浮法（流化床） 化学法：界面缩聚法、辐射交联法 3）质量评价（形态、粒径、含量、释放等） 载药量=（微囊内含量/微囊总重量）×100% 包封率=（微囊内含量/药物投入总量）×100%3.释药机理和影响因素1）机理： 透过囊壁扩散 随着囊壁溶解而释放 随着囊壁消化降解2）影响因素：8点 粒径 囊壁的厚度 囊壁的理化性质 药物的性质 附加剂的影响 工艺条件与剂型 pH值的影响 粒子强度的影响二、包合物（分子胶囊）1.概念和特点1）概念：一种分子包嵌于另一种分子的空穴结构→复合物2）特点：同微囊相似。2.包合材料和包合方法1）包合材料：（CYD）αβγ葡萄糖分子数678 β-CD：空穴适中；溶解度小且随温度变化较大 衍生物：水溶性（增加难溶性药物溶解度，注射,羟丙基HP-β-CD）疏水性（缓控释,乙基化-β-CD）2）包合方法：饱和水溶液、研磨、冷冻和喷雾干燥 饱和水溶液：调温和pH、加有机