帕罗西汀--抗抑郁抗焦虑

产品背景 抗抑郁药类别单胺氧化酶（MAO）抑制剂1959-苯乙肼1959-异唑肼1960-超苯环丙胺三环类(TCA)1961-阿米替林1967-氯丙米嗪1969-多虑平四环类1973-马普替林1975-米安色林其它1972-三唑酮1974-维罗噻嗪1985-toloxatone选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)1983-氟伏沙明(兰释)1986-氟西汀(百优解)1989-西酞普兰(喜普妙)1990-舍曲林(左洛复)1991-帕罗西汀（赛乐特，SEROXAT） SNRI类药 其他 三环类抗抑郁药的使用最广泛，为抗抑郁的金药物； 所有抗抑郁药有效率基本在60-70%范围内； SNRI类中有万拉法新，其他类别中有米氮平 SRI：氯丙咪嗪 NSRI：reboxetine NRI；去甲丙咪嗪、麦普替林 双重作用：(not5-HT+NE) 5HT2A/SRI：nefazodone、三唑酮 NRI+DRI：bupropion 双重作用：(6-HT+NE) selectiveSRI+NRI:venlafacine+milinacipran nonselectiveSRI+NRI firstline:SSRIs\bupropion\Venlafaxien\mirtazepine\nefazodone secondly:lithium\thyroid\buspar(pindolol)丁螺环酮 secondly:DA\E2\benzodiazepines\trazodone\hypotics secondly:TCA\MAOI thirdly:twodrugswithdifferentmechanism赛乐特Seroxat/Paxil: LaunchedinUSA(1991),inChina(1996) 1991年在美国上市，1996年在中国上市 Achieved1.55bn/$2.36bnworldwidein2001 RMB92.4bninChinain2001 2001年全球销售额：1.55bn/$2.36bn 中国销售额92.4mn人民币选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRI): 赛乐特（帕罗西汀） 百忧解（氟西汀） 兰释（氟伏草胺） 左洛复（舍曲林） 喜普妙（西酞普兰） 产品背景作用机理药学特性注意事项临床应用产品优势产品优势以FAB为主线，培养学习的兴趣，掌握学习的。帕罗西汀(Seroxat/Paxil/Aropax) 结构独特，不同于传统的三环类抗抑郁药 注意三环类药物的结构有共性，所以三环类药物的副反应特征相似； SSRI类药物为电脑出的化合物，更符合临床需要，结构独特，副反应少，选择性高作用机理 A：5-HT合成 B：5-HT释放 C：5-HT吸收 D：5-HT能神经冲动传导 E：5-HT再摄取 F：5-HT代谢ABCDEF赛乐特通过抑制中枢神经系统突触前神经元对5-HT再摄取而调整突触间隙的5-HT的有效浓度。SelectiveSerotoninReuptakeInhibitors(SSRIs) 三环类药物作用的位点广泛，临床副反应多； 介绍MAOI的作用机理 “单胺假说” “最后公路学说”药效学特性强结合力+高选择性 (Thomasetal1987;Tulloch1993) 提问主要概念：药效学 帕罗西汀对5-HT受体的作用最强，是氟西汀的22倍，舍曲林的7倍； 不同研究中的数值可有一定差异药效学特性的临床意义药效学特性临床意义与和肾上腺素能受体亲和力低与多巴胺受体亲和力低与胆碱能受体亲和力低对心血管系统影响小心动过速、心悸、体位性低血压、头晕等无锥体外系的副反应震颤、共济失调等无镇静样副反应，对患者的认知和精神运动性活动无损害低血压、镇静、头晕、体重增加等抗胆碱能方面的副反应很少口干、视物模糊、心动过速、便秘、尿储留等与组胺受体亲和力低 心血管系统的临床意义：合并冠心病者，高血压者、老人、低血压者等 锥体外系反应：老人 镇静作用：职业工作者、驾驶人员、精密工作者 抗胆碱能作用：老人药代学特性 吸收 分布 代谢 排泄 提问主要概念：药代动力学 ： 吸收--食物 分布--95%血浆蛋白结合率 代谢--代谢产物、半衰期 排泄--64%从肾排泄SSRI类药物的药代动力学特征Boyer&Feighner(1991)Milne&Goa(1991)SSRI帕罗西汀舍曲林氟西汀西酞普兰半衰期24小时25小时1-3天33小时活性无有有有半衰期-66小时7-15天不详活性与原形比较-1/8相当1/2-4抑制P4502D6是是是是代谢产物 研究帕罗西汀的临床意义： 药物蓄积 量效关系(剂量调整) CYP的临床意义： 大部分药物、毒物及异种蛋白的代谢酶 存在个体差异性 CYP2D6： 部分三环类抗抑郁药(去甲替林、阿米替林等) 吩噻嗪类抗精神病药(奋乃静、甲硫哒嗪) Ic类抗心律失常药(普罗帕酮、氟卡尼)小结 口服后2-10小时达峰值血药浓度 连续服药4-14天后达稳态血药浓度 体内分布完全 血浆蛋白结合率约95% 在肝内被代谢为无活性的代谢产物 半衰期为24小时Kayeetal(1989)临床意义： 起效时间 无药物蓄积 Qd抑郁症状与/或焦虑症状 目前在我国具有抑郁症状与/或焦虑症状的患者均在上升，但90％的病人不能得到正确的诊治。 提问： 抑郁症主要表现及分型 治疗期：4-6周--4-9月--6-9月 评估工具 分类/诊断标准/诊断方法 重性抑郁症/轻性抑郁症 基本研究方法： 开放(双盲)、对照(非对照) 观察期(6周/6月) 量表评分变化，P值 Unpleasant Under-estimated Under-researched帕罗西汀的适应症 抑郁症 强迫症 惊恐发作 社交焦虑症 GAD PTSD 提问： 抑郁症主要表现及分型 治疗期：4-6周--4-9月--6-9月 评估工具 分类/诊断标准/诊断方法 重性抑郁症/轻性抑郁症 基本研究方法： 开放(双盲)、对照(非对照) 观察期(6周/6月) 量表评分变化，P值 Unpleasant Under-estimated Under-researched赛乐特治疗抑郁症DunnerandDunbar1992 全球资料荟萃分析： 6周 20/30/40毫克组与安慰剂比较P<0.05 有效治疗剂量：20-40毫克/日帕罗西汀与阿米替林比较BignaminiandRapisarda1992 6周 帕罗西汀：20-30毫克/日，n=151 阿米替林：75-150毫克/日，n=152帕罗西汀治疗老年抑郁症Dunbar1995 6周观察期 帕罗西汀：20-30mg/day，n=387 活性对照药(阿米替林、氯丙咪嗪、多虑平、米安色林)：n=349帕罗西汀治疗严重抑郁症Stuppaecketal1994;Geretseggeretal1995帕罗西汀、活性对照药物和安慰剂治疗6周过程中，平均HAMD自杀评分情况治疗基线第一周第二周第四周第六周帕罗西汀1.3(n=2852)0.8*(n=2552)0.5*(n=2504)0.3*(n=2200)0.2*(n=1950)活性对照药1.3(n=1101)0.8*(n=1029)0.6*(n=963)0.4*(n=829)0.3*(n=710)安慰剂1.3(n=554)1.0(n=530)0.8(n=495)0.7(n=398)0.5(n=275)*帕罗西汀和活性对照药比安慰剂P<0.05(Wilcoxontwo-sampletest) 严重抑郁症的重要特征：自杀倾向 n=216，6周观察期 活性对照药：阿米替林、氯丙咪嗪、米安色林、马普替林 P<0.001帕罗西汀有效改善睡眠障碍Dunbaretal1991a 解释抑郁症的睡眠障碍特征：早醒性失眠、失眠、嗜睡、昼夜节律改变 帕罗西汀：10-50毫克/日 丙咪嗪：65-275毫克/日 治疗6周，帕罗西汀比丙咪嗪见效早帕罗西汀有效治疗自杀倾向Montgomery1995 从第一周开始，帕罗西汀和活性对照药物减少自杀观念明显优于安慰剂。 治疗自杀的意义 帕罗西汀治疗6周，第2周即见效赛乐特治疗抑郁症小结 疗效确切，与TCA药物相当 有效治疗多种抑郁症 有效防止抑郁症的复发与再发 有效治疗抑郁症相关症状 最低有效剂量20毫克/日抑郁/焦虑谱系的疾病抑郁症和心境恶劣广场恐怖惊恐障碍(PD)社交焦虑症(SAD)创伤后应激综合症(PTSD)单纯恐怖强迫症(OCD)广泛性焦虑症(GAD) 抑郁/焦虑谱系疾病的共病现象 治疗原则相似帕罗西汀有效治疗焦虑症状 4668名患者中间帕罗西汀对伴发于抑郁症的焦虑症状的作用平均百分比变化HAMD焦虑项目的*P<0.05#P<0.05**#***#*#*#Sheehan1992帕罗西汀起效早帕罗西汀有效治疗惊恐障碍Dunbaretal1995帕罗西汀有效防止惊恐障碍复发JudgeandSteiner1996B帕罗西汀有效治疗强迫症(I)Wheadonetal1993研究设计例数日剂量研究期(周)有效率研究者开放3610-50mg1183%Stein1996开放1810-60mg1277%Mancini&VanAmeringen,1996随机双盲、安慰剂对照18720-50mg1255%Stein1998随机双盲、安慰剂对照29020-50mg1266%BaldwininPress随机双盲、安慰剂对照38420/40/60mg1245%Dataonfile帕罗西汀有效治疗强迫症(II)ZoharandJudge1996帕罗西汀有效治疗SAD赛乐特治疗焦虑障碍小结 赛乐特有效治疗多种焦虑障碍 赛乐特有效防止焦虑障碍的复发和再发其他领域的应用 慢性疼痛 慢性疲劳综合症 经前期紧张综合症 更年期综合症 产后抑郁 精神分裂症的抑郁状态 痴呆的抑郁状态 PTSD GAD注意结合临床目标科室/目标患者 PTSD新近(01/12/14)被FDA批准帕罗西汀的副反应特征Dataonfile特殊副反应 性功能障碍 躁狂 精神病性症状关于撤药反应(戒断症状)赛乐特副反应小结 赛乐特副反应少而轻微 可能出现的副反应有恶心、口干、嗜睡 因副反应而中断赛乐特的患者少产品背景作用机理药学特性注意事项临床应用使用方法产品优势以FAB为主线，培养学习的兴趣，掌握学习的方法。药物相互作用赛乐特无影响 食物 抗酸剂 酒精 氟哌啶醇 去甲羟安定 戊巴比妥可能有影响 色氨酸 MAOIs 苯妥英钠 抗凝血药 锂盐 抗惊厥药戊巴比妥属于抗惊厥药L-色氨酸可调整睡眠苯妥英钠属于癫痫药氟哌啶醇属于抗精神分裂症药注意事项 心血管病 癫痫病 躁狂 驾驶/操作机器 妊娠和哺乳期 过量服药 其他：体重注意事项 SSRI并用MAOI时，SSRI的5-HT再摄取阻滞作用加强MAOI的5-HT能阻滞作用，可引起严重的中枢5-HT综合征。 提问： 抑郁症主要表现及分型 治疗期：4-6周--4-9月--6-9月 评估工具 分类/诊断标准/诊断方法 重性抑郁症/轻性抑郁症 基本研究方法： 开放(双盲)、对照(非对照) 观察期(6周/6月) 量表评分变化，P值 Unpleasant Under-estimated Under-researched赛乐特剂量与使用方法 规格：20毫克/片，10片/盒，100盒/件 使用方法： 每日一次20毫克，建议晨起饭后服用 开始3-4天可10毫克/日，无明显副反应后加至20毫克/日 焦虑症状严重者，开始1周内可酌情合并使用小剂量安定类抗焦虑药，1周后逐渐撤药。 老人、体弱者、肝肾功能不全者建议服用最低有效剂量产品背景作用机理药学特性注意事项临床应用使用方法产品优势以FAB为主线，培养学习的兴趣，掌握学习的方法。赛乐特Seroxat抑郁，焦虑， 两个问题，一起解决 三环类抗抑郁药的使用最广泛，为抗抑郁的金标准药物； 所有抗抑郁药有效率基本在60-70%范围内； SNRI类中有万拉法新，其他类别中有米氮平 SRI：氯丙咪嗪 NSRI：reboxetine NRI；去甲丙咪嗪、麦普替林 双重作用：(not5-HT+NE) 5HT2A/SRI：nefazodone、三唑酮 NRI+DRI：bupropion 双重作用：(6-HT+NE) selectiveSRI+NRI:venlafacine+milinacipran nonselectiveSRI+NRI firstline:SSRIs\bupropion\Venlafaxien\mirtazepine\nefazodone secondly:lithium\thyroid\buspar(pindolol)丁螺环酮 secondly:DA\E2\benzodiazepines\trazodone\hypotics secondly:TCA\MAOI thirdly:twodrugswithdifferentmechanism以FAB为主线，培养学习的兴趣，掌握学习的方法。 注意三环类药物的结构有共性，所以三环类药物的副反应特征相似； SSRI类药物为电脑设计出的化合物，更符合临床需要，结构独特，副反应少，选择性高 三环类药物作用的位点广泛，临床副反应多； 介绍MAOI的作用机理 “单胺假说” “最后公路学说” 提问主要概念：药效学 帕罗西汀对5-HT受体的作用最强，是氟西汀的22倍，舍曲林的7倍； 不同研究中的数值可有一定差异 心血管系统的临床意义：合并冠心病者，高血压者、老人、低血压者等 锥体外系反应：老人 镇静作用：职业工作者、驾驶人员、精密工作者 抗胆碱能作用：老人 提问主要概念：药代动力学 知识点： 吸收--食物 分布--95%血浆蛋白结合率 代谢--代谢产物、半衰期 排泄--64%从肾排泄 研究帕罗西汀的临床意义： 药物蓄积 量效关系(剂量调整) CYP的临床意义： 大部分药物、毒物及异种蛋白的代谢酶 存在个体差异性 CYP2D6： 部分三环类抗抑郁药(去甲替林、阿米替林等) 吩噻嗪类抗精神病药(奋乃静、甲硫哒嗪) Ic类抗心律失常药(普罗帕酮、氟卡尼)临床意义： 起效时间 无药物蓄积 Qd 提问： 抑郁症主要表现及分型 治疗期：4-6周--4-9月--6-9月 评估工具 分类/诊断标准/诊断方法 重性抑郁症/轻性抑郁症 基本研究方法： 开放(双盲)、对照(非对照) 观察期(6周/6月) 量表评分变化，P值 Unpleasant Under-estimated Under-researched 提问： 抑郁症主要表现及分型 治疗期：4-6周--4-9月--6-9月 评估工具 分类/诊断标准/诊断方法 重性抑郁症/轻性抑郁症 基本研究方法： 开放(双盲)、对照(非对照) 观察期(6周/6月) 量表评分变化，P值 Unpleasant Under-estimated Under-researched 全球资料荟萃分析： 6周 20/30/40毫克组与安慰剂比较P<0.05 有效治疗剂量：20-40毫克/日 6周 帕罗西汀：20-30毫克/日，n=151 阿米替林：75-150毫克/日，n=152 6周观察期 帕罗西汀：20-30mg/day，n=387 活性对照药(阿米替林、氯丙咪嗪、多虑平、米安色林)：n=349 严重抑郁症的重要特征：自杀倾向 n=216，6周观察期 活性对照药：阿米替林、氯丙咪嗪、米安色林、马普替林 P<0.001 解释抑郁症的睡眠障碍特征：早醒性失眠、失眠、嗜睡、昼夜节律改变 帕罗西汀：10-50毫克/日 丙咪嗪：65-275毫克/日 治疗6周，帕罗西汀比丙咪嗪见效早 治疗自杀的意义 帕罗西汀治疗6周，第2周即见效 抑郁/焦虑谱系疾病的共病现象 治疗原则相似帕罗西汀起效早注意结合临床目标科室/目标患者 PTSD新近(01/12/14)被FDA批准以FAB为主线，培养学习的兴趣，掌握学习的方法。戊巴比妥属于抗惊厥药L-色氨酸可调整睡眠苯妥英钠属于癫痫药氟哌啶醇属于抗精神分裂症药 提问： 抑郁症主要表现及分型 治疗期：4-6周--4-9月--6-9月 评估工具 分类/诊断标准/诊断方法 重性抑郁症/轻性抑郁症 基本研究方法： 开放(双盲)、对照(非对照) 观察期(6周/6月) 量表评分变化，P值 Unpleasant Under-estimated Under-researched以FAB为主线，培养学习的兴趣，掌握学习的方法。