凯美纳治疗肺癌脑转移病例分享PPT讲义

凯美纳治疗肺癌脑转移病例分享北京中医药大学东直门医院患者基本情况柏某，女性，66岁2010年8月左肩背部疼痛，查胸CT示左上肺占位2010年9月行左上肺癌根治性切除，术后病理示中低分化腺癌ⅢA期（T2N2M0）2010年10-12月GC辅助化疗4周期治疗2011年6月胸部腹部CT提示多发骨转移2011年6月多西他赛单药4周期疗效评价SD2011年12月患者出现右侧肢体活动不利，头颅MRI示颅内多发转移瘤2011年12月开始口服凯美纳125mgtidpo治疗前凯美纳治疗1个月凯美纳治疗2个月凯美纳治疗6个月NSCLC脑转移概况NSCLC首诊脑转移发生率10%在治疗NSCLC过程中，脑转移发生率高达25%-54%肺腺癌脑转移者多见NSCLC脑转移的治疗方法放疗治疗（WBRT）：脑转移瘤的治疗方案。手术治疗：适用于颅内为孤立性或相互靠近的多个病灶内科治疗：细胞毒药物分子靶向药物（TKIs)目前多采用综合治疗的模式TKIs治疗NSCLC脑转移 Study Drugs Patients Results States HottaKEtal2004 Gefitinib250mgqd N=5714/57withBM 颅内RR：43%颅外RR：50%mOS：9.1月 脑转移瘤疗效与颅外病灶疗效相关 ChiuCHEtal2005 Gefitinib250mgqd N=7621/76withBM11例为一线治疗10例为二线治疗 颅内RR50%,DCR90.5%，mPFS5m，mOS9.9m 脑转移的疗效确切 KimJEEtal2009 Gefitinib250mgqdOrErlotinib150mgqd N=23不吸烟腺癌无症状BM之前未接受化疗或WBRT 颅内RR：73.9%,全身RR69.6%，DCR82.6%，mPFS7.1m；mOS18.8m WuYLEtal2011 Erlotinib150mgqd N=48肺腺癌/EGFR突变无症状BM二线治疗 RR56.3%，mPFS10.1m，6个月和1年生存率87%和74% HottaK.etal.LungCancer.2004.46(2)255-61ChuCH.etal.LungCancer.200547129-38KimJE.etal.LungCancer.2009.65(3):351-4WuYL.etal.JClinOncol.29:2011.abstr.7605TKIs治疗中国NSCLC脑转移的回顾性收集了1999.1-2011.11的NSCLC伴脑转移患者201例治疗方案：TKIs联合常规治疗*患者中位年龄56y（25-80）病理类型：腺癌88%，鳞癌9%，腺鳞癌3%结果：中位生存时间（OS）29M1年生存率61%2年生存率38%3年生存率29%*常规治疗包括全脑放疗、立体定向放疗、局部手术切除和化疗Lan-junZhang,etal.2012ASCOAbstract18121.TKIs可降低EGFR+患者脑转移发生率初治无脑转移的EGFR(+)晚期NSCLC(n=100)中位随访42.2个月，EGFR-TKI治疗1、2年及总的脑转移发生率位7%、19%、及28%化疗后的脑转移发生率40%Heons.Clin.Cancer.Res,2010.TKIs治疗脑转移的理论依据星形胶质细胞周细胞内皮细胞基底膜化疗药物血脑屏障透过性差1脑转移化疗MST仅约6-8个月2,3,4SteegPS,etal.NatRevCancer2011;11:352-63.FranciosiV,etal.Cancer1999;85:1599-605.BernardoG,etal.CancerInvest2002;20:293-302.CortesJ,etal.Oncology2003;64:28-35.紧密连接TKI作为小分子的靶向治疗药物，能一定比例透过血脑屏障，有着得天独厚的优势；对于NSCLC的原发灶、脑转移灶、其他转移灶都有治疗作用血脑屏障是机体参与固有免疫的内部屏障之一，能阻挡病原生物和其他大分子物质由血循环进入脑组织和脑室。在血管内皮和基板之间的散在分布的一种扁平而有突起的细胞叫周细胞（pericyte）血脑屏障是指脑毛细血管阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织的结构。血液中多种溶质从脑毛细血管进入脑组织，有难有易；有些很快通过，有些较慢，有些则完全不能通过，这种有选择性的通透现象使人们设想可能有限制溶质透过的某种结构存在，这种结构可使脑组织少受甚至不受循环血液中有害物质的损害，从而保持脑组织内环境的基本稳定，对维持中枢神经系统正常生理状态具有重要的生物学意义。血脑屏障的这种结构可使脑组织少受甚至不受循环血液中有害物质的损害，从而保持脑组织内环境的基本稳定，对维持中枢神经系统正常生理状态具有重要的生物学意义。厄洛替尼作为小分子的靶向治疗药物，能一定比例透过血脑屏障，有着得天独厚的优势；对于NSCLC的原发灶、脑转移灶、其他转移灶都有治疗优作用10问1三个TKI药物脑脊液的浓度有差异么？易瑞沙特罗凯凯美纳给药1小时后脑组织的浓度相当于血药浓度的12-15%凯美纳动物研究中脑组织及血浆浓度的相关性12MckillopD,etal.Xenobiotica,2004,34(10):917-34.Cbrain/Clung：2%Gefitinib在健康小鼠脑组织中浓度给健康小鼠口服吉非替尼后血浆浓度达峰值时，在中枢神经系统可测得14C放射标记的吉非替尼，但浓度仅为肺中的2%.13吉非替尼的两篇报道，都证实它的透过血脑屏障的比例约1%TohokuJ.Exp.Med2008,214,359-363JClinOncol.2006Sep20;24(27):4517-20小结1三个TKI药物由于分子结构不同，透过血脑屏障的能力不同凯美纳和特罗凯的分子侧链脂溶性较易瑞沙更大，更容易透过血脑屏障凯美纳分子侧链的闭环结构，也较特罗凯的开环结构脂溶性更大，理论上也更容易透过血脑屏障问题2加大TKIs的剂量是否能进一步提高脑转移的疗效？加大剂量：高剂量厄洛替尼52岁不吸烟女性，诊断为转移性NSCLC，服用吉非替尼，进展后给予化疗，化疗过程中出现脑转移，给予全脑放疗+常规剂量厄洛替尼，4个月后脑部病灶进展，厄洛替尼加量至300mg/d,2周后临床症状和MRI均好转。并保持稳定6个月FigB:erlotinib300mg/d给药HataA,etal.JThoracOncol,2011,6(3):653-4.A52-year-oldwomanwithoutahistoryofsmoking.CTscanrevealedbilateralpleuraleffusion,bilateralinnumerableintrapulmonarynodules,andpericardialeffusion.MultiplebrainlesionscompatiblewithmetastatictumorswerefoundwithMRIofthebrain.Cytologicexaminationofthepleuralfluidrevealedadenocarcinoma,andthepatientwasdiagnosedwithmetastaticnonsmallcelllungcancer(NSCLC).Simultaneously,asensitiveEGFRmutation(exon18G719A)wasidentifiedbasedonanalysisofthemalignanteffusion.Afterchest-tubedrainage,gefitinibwasadministered,andapartialresponsewasachievedforapproximately1year.Afterdiseaseprogressionongefitinib,thepatientwasconsecutivelytreatedwithseveralchemotherapyregimens.Duringthecourseoftherapy,thebrainmetastasesbecamesymptomatic,andsheunderwentWBRT(totalof30Gy).Inthespringof2009,erlotinibwasadministered,anddiseasestabilitywasobtainedfor4months,followedbyaprogressionofbrainmetastaseswithcomplaintsofgaitdisturbanceanddysarthria.Elrotinibwaschangedtopemetrexedasthesixth-linetreatment.2weeksafterinitiationoftheagent,hersymptomsfurtherdeteriorated.ThebrainMRIandbodycomputedtomographyscanshowedafurtherprogressionofbrainmetastases(Figure1A),despitestableextracraniallesions.Erlotinibwasgivenonalternatingdaysatadoseof300mg/d.Twoweeksaftertheinitiationofhigh-doseerlotinib,bothherclinicalsymptomsandfindingsofbrainMRIimproved.HerclinicalsympsymptomsandfindingsofbrainMRI(Figure1B)haveremainedstablefor6months17三种TKI治疗窗口的比较100-150mgqd(1.5倍）225-700mgqd（3倍）100tid(150bid)-625mgtid（6倍）小结2三个TKI药物由于分子结构不同，透过血脑屏障的能力不同通过加大药物剂量，提高血药浓度，进而加大脑脊液中的药物剂量，临床个案报道已显示出更好的疗效，仍需进一步的循证医学证据凯美纳治疗窗口最大，为临床研究加大剂量提高脑转移的疗效提供了空间19谢谢Chart14 0 0.95 3.41 0.69 0.87 2.03 0.86脑组织分布血药浓度脑组织分布小鼠盐酸埃克替尼1小时后在血液中及脑组织中分布的相关性Sheet1 1h 血药浓度 4.34 5.28 2.15 3.46 4.15 4.69 4.69 4.31 脑组织 0 0.95 3.41 0.69 0.87 4.32 2.03 0.86Sheet1 0 0 0 0 0 0 0 0血药浓度（µg/ml）脑组织分布（µg/ml）1h后埃克替尼在血液及脑组织中的分布Sheet2 1h 血药浓度 9.37 8.98 16.9 5.52 14 7.62 12.8 15.6 11.34875 脑组织 0 0.95 3.41 0.69 0.87 4.32 2.03 0.86 1.64125 肺 5.69 4.78 8.41 2.84 8.35 5.02 6.99 7.31 6.17375 血药浓度 9.37 8.98 16.9 5.52 14 12.8 15.6 11.8814285714 脑组织 0 0.95 3.41 0.69 0.87 2.03 0.86 1.2585714286 5.69 4.78 8.41 2.84 8.35 5.02 6.99 7.31 6.17375Sheet2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0血药浓度脑组织肺1小时后盐酸埃克替尼在大鼠血液、脑组织及肺中的分布Sheet3 0 0 0 0 0 0 0 0Sheet4 0 0 0 0 0 0 0 0脑组织分布血药浓度脑组织分布盐酸埃克替尼1小时后在血液中及脑组织中分布的相关性Sheet5 4h 血药浓度 6.31 4.31 8.85 5.28 5.63 4.11 14.6 16.1 8.14875 脑组织 8.23 0.17 0.76 0.89 0.57 1.12 0.17 1.47 1.6725 肺 2.44 2.12 3.88 2.81 1.98 1.93 4.3 6.33 3.22375Sheet5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0血药浓度脑组织肺4小时后盐酸埃克替尼在大鼠血液、脑组织及肺中的分布 12h 血药浓度 0.43 0 0 0 1.45 0.96 4.96 1.13 1.11625 脑组织 0.16 0 0 0 0.084 0.044 0.1 0 0.0485 肺 0.46 0.12 0 0 0.84 0.49 3.2 3.99 1.1375 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0血药浓度脑组织肺12小时后盐酸埃克替尼在大鼠血液、脑组织及肺中的分布 1 4 12 血药浓度 11.47375 8.14875 1.11625 脑组织 1.64125 1.6725 0.0485 肺 6.17375 3.22375 1.1375 0 0 0 0 0 0 0 0 0血药浓度脑组织肺Chart1 100 200 225 700 300 1875无效剂量治疗窗口Sheet1 无效剂量 治疗窗口 特罗凯 100 200 易瑞沙 225 700 凯美纳 300 1875 若要调整图数据区域的大小，请拖拽区域的右下角。