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哺乳动物卵母细胞纺锤体的形成及纺锤体检验点的作用机制哺乳动物卵母细胞纺锤体的形成及纺锤体检验点的作用机制韩玉萍;曹俊国;杨镒峰;许保增【摘要】染色体精确分离是在纺锤体的正确组装和纺锤体检查点(spindleassemblycheckpoint,SAC)的监控下完成的,对于哺乳动物卵母细胞来说，纺锤体的形成和SAC都是保证染色体精确分离的重要因素，如果染色体分离错误将直接导致自发性流产或其他出生缺陷.卵母细胞中心体缺失后，细胞依然能够依靠独立于中心体而围绕染色体成核的微管反向平行排列能形成双极纺锤体，即自我组装纺锤体.由微观组织中心(microtubueorganizingcen...

哺乳动物卵母细胞纺锤体的形成及纺锤体检验点的作用机制韩玉萍;曹俊国;杨镒峰;许保增【摘要】染色体精确分离是在纺锤体的正确组装和纺锤体检查点(spindleassemblycheckpoint,SAC)的监控下完成的,对于哺乳动物卵母细胞来说，纺锤体的形成和SAC都是保证染色体精确分离的重要因素，如果染色体分离错误将直接导致自发性流产或其他出生缺陷.卵母细胞中心体缺失后，细胞依然能够依靠独立于中心体而围绕染色体成核的微管反向平行排列能形成双极纺锤体，即自我组装纺锤体.由微观组织中心(microtubueorganizingcenter,MTOC)召集微管聚集，成熟促进因子(maturationpromotingfactor,MPF潍持两次减数分裂过程中纺锤体的形成过程，细胞静止因子(cytostaticfactor,CSF)维持分裂中期结构，使纺锤体在染色体没有全部集合到赤道板时保持稳定.大体积的卵母细胞容易产生非整倍体,且卵母细胞中不含有中心体这一特殊性导致卵母细胞中是否存在SAC在很长一段时间内存在争议，但现在SAC是确保卵母细胞染色体精确分离的机制之一已被初步证明.在减数分裂中期染色体之间存在一种黏连，细胞会产生\”等待-后期\"信号抑制SAC活性，从而保持这种黏连稳定，直至所有染色体完成与纺锤体的连接,'”等待-后期\"信号失活,SAC启动，使染色体间的黏连失活,进而在纺锤体的作用下染色体分离.作者综述了减数分裂过程中纺锤体的特异性组装过程和纺锤体检查点的组成及作用机制，丰富了减数分裂的相关知识，并为减数分裂过程中非整倍体的形成机制提供依据.【期刊名称】《中国畜牧兽医》【年(卷)，期】2019(046)004【总页数】7页(P1094-1100)【关键词】纺锤体检查点;减数分裂;有丝分裂;纺锤体组装;细胞分裂【作者】韩玉萍漕俊国;杨镒峰浒保增【作者单位】中国农业科学院特产研究所，长春130112;中国农业科学院特产研究所，长春130112;中国农业科学院特产研究所，长春130112;中国农业科学院特产研究所，长春130112【正文语种】中文【中图分类】S814繁殖是生命的一个基本属性，有丝分裂和减数分裂过程中染色体的精确分离对于保证细胞和物种的繁衍至关重要，而保持基因组的稳定性对于预防癌症发生和生殖缺陷也是至关重要的。染色体的分离是由纺锤傩区动的，细胞进行分裂是由纺锤体帮助细胞划分遗传信息且在纺锤体检查点(spindleassemblycheckpoint,SAC)的监控下进行的，细胞在进化过程中形成了一系列的监控机制确保DNA复制和染色体的精确分配，SAC监控纺锤体的形成状态、着丝点与微管之间的连接，以及连接张力大小、染色体的相对空间排列，如果存在染色体着丝点没有与微管连接，就会激活SAC，使细胞停滞在分裂中期。至今普遍接受的观点是，SAC延迟了细胞分裂中期到后期转换的过程，直到所有染色体的着丝点都与微管连接这种延迟作用才会消失［1］。作者通过对前人有关SAC及卵母细胞纺锤体形成的文献进行总结

分析

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，结合相关试验经验进行综述，以期为后续繁殖方面的研究提供参考。1减数分裂过程中纺锤体的特异性减数分裂是一个比较复杂的事件，减数分裂能从双倍体的亲代细胞产生单倍体的配子。在雌性的减数分裂中，二价体停滞在第一次减数分裂的中期板上，经过荷尔蒙诱导或受精刺激后开始第二次减数分裂进行合子发育，其产物是一个可育的细胞和2或3个没有功能的极体。然而在雄性减数分裂中，每次减数分裂的产物是4个单倍体细胞。在减数分裂间期，DNA经过一轮复制后，染色体开始一系列复杂的修饰，通过双链破裂产生二价染色体，启始同源染色体配对、联会复合物形成及重组，细胞首先组装细胞骨架保证复制的中心体能转移到相对的两极形成双极纺锤体。随后，细胞中染色质开始凝集聚合形成染色体，随后分裂到达前中期，核膜破裂，双极的微管发散并黏附到单个染色单体的动粒上，当所有染色体都被微管黏附排列在细胞赤道板时，中期到达。在分裂中期依赖细胞分裂调控蛋白(celldivisioncontrolprotein,CDC20)的促后期复合物(anaphasepromotecomplex,APC/C)被激活后，中后期转换启始，APC/C是通过激活分离酶(separase)来解除姊妹染色单体之间的黏连，降解细胞周期蛋白(cyclinprotein)，最终启动后期姊妹染色单体分离，胞质分裂后细胞分裂完成［1-6］。经历两次连续的细胞分裂才完成一次完整的减数分裂。染色体的分离是纺锤体介导的，小鼠卵母细胞纺锤体由平均分配在两个半纺锤体中约3000条微管组成，具有一致的极性，对于雄性小鼠减数分裂来说，纺锤体负极在相对的两端的中心体处，而对于雌性小鼠来说微管在细胞相对的两极处的微观组织中心(microtubueorganizingcenter,MTOC)处聚集形成负极，正端向着细胞皮质区和染色体方向延展［7-11］。2减数分裂纺锤体组装的特异性纺锤体的组装很大程度上依赖于中心体的指导。通常情况下，细胞减数分裂染色体正确附着和排列到纺锤体上的主要机制可以按照〃搜寻和捕获”模型解释，即中心体成核的微管向三维空间发散，直到它们被染色体上的某个姊妹动粒捕获稳定下来形成双极定向，随后染色体迅速移动到纺锤体赤道板上［12-14］。但在许多雌性动物细胞中减数分裂发生于卵母细胞中，卵母细胞缺乏中心体，这就意味着〃搜寻和捕获”模型无法发挥作用。另一种机制应运而生，即〃自我组装”模型。该模型认为，独立于中心体而围绕染色体成核的微管反向平行排列能形成双极纺锤体。最早认为，纺锤体的自我组装仅存在于雌性减数分裂或其他缺乏中心体的体系中，而受中心傩区动的机制和独立于中心体的机制并不是相互排斥的。当中心体缺失后，体细胞依然能够自我组装纺锤体，自我组装机制已经足以实现纺锤体形成［15-17］。2.1第一次减数分裂纺锤体的组装减数分裂过程中纺锤体组装是由染色体指导，以MTOC为中心进行聚合的。在小鼠卵母细胞生发泡刚刚破裂(germinalvesiclebreakdown，GVBD)时，染色质凝集形成染色体，MTOC被激活并被招募到染色体附近，微管在此区域相对稳定且在染色体周围逐渐聚合成球状形成多极纺锤体。在第一次减数分裂中期(MI)之前，形成一个有功能的纺锤体是一个缓慢的过程，其动力学与MPF活性的逐渐增加有密切关系［18-19］。成熟促进因子(maturationpromotingfactor,MPF)活性在卵母细胞中控制双极纺锤体的形成，它只允许一个微管星体在凝集的染色体周围形成，进而形成双极纺锤体。MPF活性的第一次高峰对于微管组装成双极结构是必需的，但之后染色体向纺锤体赤道板的迁移却不依赖于MPF水平的变化。此外，MPF活性的第二次高峰对于第一次减数分裂中期动粒的激活是必需的，它允许动粒捕获、稳定微管及动粒丝进一步组装，整套动粒丝组建好后就立即启动后期，这表明MPF活性在卵母细胞中控制纺锤体的形成［20-23］。2.2第一次减数分裂中期纺锤体的维持在小鼠卵母细胞中双极纺锤体的形成大概需要经历4h，之后纺锤体在第一次减数分裂前中期(meiosispro-metaphase,Pro-MI)再维持4h，即只有在GVBD8h之后，微管才能稳定地结合到激活的动粒上，进而染色体整齐排列到赤道板上，但中期染色体稳定排列在赤道板的时间只有约12min，也就是说，有丝分裂的中期是一个短暂的过程，但是因为CSF的存在，卵母细胞可以在分裂中期持续几个小时甚至几天［24］。尽管纺锤体微管在减数分裂过程中的代谢周转很快，但纺锤体受阻滞时染色体一直维持着一个非常稳定的结构，整齐地排列在赤道板上。维持这一稳定结构需要特殊的成分和机制，MAP激酶相互作用和纺锤体稳定蛋白(MAPkinase-interactingandspindle-stabilizingprotein，MISS)与口腔癌缺失基因(deletedoralcancer1related,DOC1R)是两种有丝分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)的底物，与停滞在第二次减数分裂中期的纺锤体结合。DOC1R在整个减数分裂成熟过程中都存在，DOC1R的缺失导致第二次减数分裂的纺锤体拉长并带有很多的星体微管，而MISS只出现在第二次减数分裂中期，MISS缺失后，第二次减数分裂的纺锤体通常缺少一极，或从两极和胞质星体中散发出很长的微管，说明这两种蛋白在阻滞过程中对纺锤体结构的维持是起重要作用的［25-26］。2.3第二次减数分裂纺锤体的组装第二次减数分裂与有丝分裂很相似，MPF活性迅速增加，双极纺锤体快速形成。此外，第二次减数分裂的染色体和有丝分裂染色体也一样，都是由姊妹染色单体结合着有活性的动粒组成的。然而卵母细胞在受精前停留在中期很久，一直维持着高MPF活性，染色体整齐排列在中期板上直到受精作用激活卵母细胞继续发育完成第二次减数分裂［27］。这一中期停滞是由MPF维持并通过CSF的激活的［28-29］。纺锤体的组装过程见图1。图1纺锤体的组装过程［19］Fig.1Theassemblyprocessofspindle［19］3纺锤体检查点的发现及其作用机制3.1纺锤体检查点的发现1989年，Hartwell等首次提出了SAC的概念，如今很多人使用解聚微管的药物处理脊椎动物细胞的试验导致有丝分裂停滞，证明了纺锤体组装检验点这一概念［30］。现在普遍被人们所接受的观点是纺锤体检验点延迟了中后期的转换，直到所有染色体都被纺锤体微管正确地黏附。在微管解聚药物存在的情况下从芽殖酵母中筛选能突破有丝分裂阻滞的突变基因，鉴定出了高度保守的蛋白Mad1(mitoticarrestdeficient1)、Mad2和Mad3，以及Bub1(buddinguninhibitedbybenomyl1)、Bub2和Bub3基因。在所有生物中它们对微管损伤引起的有丝分裂阻滞都是必需的，唯一例外的是在高等生物中发现的Bub-related-1激酶(BubR1)。它的N端与酵母Mad3蛋白部分同源，C端与Bub1部分同源。免疫定位研究显示，Mad和Bub蛋白在多种模式生物中都定位在未黏附或无张力的动粒上。这些蛋白在动粒上的定位对于传播〃后期等待”信号起了关键作用［9，31-32］。用生化手段在G2-M转变期还鉴定出了一种多亚基复合物，称为有丝分裂检验点复合体(mitoticcheckpointcomplex,MCC)。这种复合体包含BubR1-Mad2-Bub3-CDC20蛋白，强烈抑制APC/C活性，延迟有丝分裂的完成。不同的SAC蛋白都会聚集到MCC形成的地方，任何一个成分的消失都会导致SAC失活［33］。3.2纺锤体检查点的作用顺序SAC蛋白在动粒上的定位是遵循一定顺序的，AuroraB是第一个结合到动粒上的蛋白,AuroraB对于Bub1、BubR1、CENP-E和Mad2在动粒上的定位是必需的，在中期染色体排列和微管-动粒的相互作用中发挥着关键作用，其次结合到动粒上的蛋白是Mps1和Bub1。Mps1对于招募微管动力蛋白(centromereprotein,CENP-E)到动粒上是必需的。CENP-E在AuroraB之后结合动粒，晚于或与Mps1和Bub1同时结合。在BubR1结合动粒之后，CENP-E与BubR1形成复合物。此外，CENP-E对于有效招募Mad1和Mad2到黏附的或刚刚失去黏附的动粒是必需的；Bub1在染色体凝集起始即便定位到动粒上，它对于其他纺锤体检验点蛋白的动粒定位是必需的，缺失Bub1能阻止CENP-E、Bub3、Mad1和Mad2结合到动粒上。接下来结合到动粒上的蛋白是Bub3和BubR1。Bub3、Bfi相ffi瘩3*摭*薜⑩媪溢山啪u答案

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，但研究显示SAC的完全失活能杀死癌症细胞。SAC蛋白的功能分析表明它们在减数分裂中的作用也非常复杂。SAC蛋白对于卵母细胞第一次和第二次减数分裂的停滞是必需的。这也就意味着卵母细胞纺锤体的形成及SAC的激活对于生命体的健康至关重要，对小鼠卵母细胞的研究或将有利于人类自身的健康发展。参考文献：【相关文献】朱秀兰,易艳红,唐婷，等.Synaptotagmin1影响小鼠卵母细胞减数分裂和皮质反应的研究[J].生殖医学杂志,2017,26(2):163-167.ZHUXL,YIYH,TANGT,etal.Synaptotagmin1affectsmeiosisandcorticalresponsesinmouseoocytes[J].JournalofReproductiveMedicine,2017,26(2):163-167.(inChinese)HUANGX,WANGJ.Mitoticbookmarking:Maintainingthestemcellidentityduringmitosis[J].CellStemCell,2017,20(6):741-742.SCHNEIDERI,LENRTP.Chromosomesegregation:Isthespindleallaboutmicrotubules?[J].CurrentBiology,2017,27(21):1168-1170.HIRUMAY,SACRISTANC,PACHISST,etal.CompetitionbetweenMPS1andmicrotubulesatkinetochoresregulatesspindlecheckpointsignaling[J].Science,2015,348(6240):1264-1267.MORRISEJ,DEDHARS.Stat3inmitosis:Anewroleinclusteringexcesscentrosomes[J].CellCycle,2017,16(17):1557-1559.MITRAS.ArabidopsisCohesinproteins:WAPL,CTF7andPHDfingerproteins:MMDL1,MMDL2areessentialforpropermeiosis,gametedevelopmentandplantgrowth[D].Florida:MiamiUniversity,2017.ZHANGT,ZHOUY,LIL,etal.CenpHregulatesmeioticG2/MtransitionbymodulatingtheAPC/CCdh1-cyclinB1pathwayinoocytes[J].Development,2017,144(2):305-312.乐祥阳，蒯梦妮,李乾斌，等.新型肿瘤治疗靶点Cdc20的研究进展[J].药学学报,2017,52(9):1366-1371.LEXY,KUAIMN,LIQB,etal.ProgressinresearchonthenovelcancertherapeutictargetCdc20[J].JournalofPharmacy,2017,52(9):1366-1371.(inChinese)SACRISTANC,KOPSGJPL.Joinedatthehip:Kinetochores,microtubules,andspindleassemblycheckpointsignaling[J].TrendsinCellBiology,2015,25(1):21-28.CRANEYA,KELLYA,JIAL,etal.ControlofAPC/C-dependentubiquitinchainelongationbyreversiblephosphorylation[J].ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica,2016,113(6):1540-1545.ZHANGS,CHANGL,ALFIERIC,etal.MolecularmechanismofAPC/Cactivationbymitoticphosphorylation[J].Nature,2016,533(7602):260-264.DUMONTJ,DESAIA.Acentrosomalspindleassemblyandchromosomesegregationduringoocytemeiosis[J].TrendsinCellBiology,2012,22(5):241-249.RADFORDSJ,NGUYENAL,SCHINDLERK,etal.Thechromosomalbasisofmeioticacentrosomalspindleassemblyandfunctioninoocytes[J].Chromosoma,2017,126(3):351-364.WANGHY,JOYJ,SUNTY,etal.InhibitionofCDK7bypassesspindleassemblycheckpointviaprematurecyclinBdegradationduringoocytemeiosis[J].BiochimicaetBiophysicaActa,2016,1863(12):2993-3000.孟凡力.运用CALI技术研究中间纺锤体的组装对胞质分裂和有丝分裂退出事件的调控功能[D].南京：南京师范大学，2011.MENGFL.CALItechniquewasusedtostudytheregulationofcytoplasmicdivisionandmitoticexiteventsintheassemblyofintermediatespindles[D].Nanjing:NanjingnormalUniversity,2011.(inChinese)SEVERSONAF,VONDASSOWG,BOWERMANB.Oocytemeioticspindleassemblyandfunction[M].CurrentTopicsinDevelopmentalBiology,2016,116:65-98.BATTAGLIADE,GOODWINP,KLEINNA,etal.Fertilizationandearlyembryology:Influenceofmaternalageonmeioticspindleassemblyoocytesfromnaturallycyclingwomen[J].HumanReproduction,1996,11(10):2217-2222.ARIASTORRESAJ,BUHLERMS,ZELARAYNLI.Invitrosteroid-inducedmeiosisinRhinellaarenarumoocytes:Roleofpre-MPFactivation[J].Zygote,2016,24(2):252-258.SCHUHM,ELLENBERGJ.Self-organizationofMTOCsreplacescentrosomefunctionduringacentrosomalspindleassemblyinlivemouseoocytes[J].Cell,2007,130(3):484-498.陈长超，王令怡,孙嘉豪，等.秋水仙碱对猪卵母细胞成熟及MI期纺锤体的影响[J].南京农业大学学报，2016,39(5):825-830.CHENCC,WANGLY,SUNJH,etal.EffectsofcolchicineontheMIspindlestructureandinvitromaturationofporcineoocytes[J].JournalofNanjingAgriculturalUniversity,2016,39(5):825-830.(inChinese)LEEHS,KIMKH,KIMEY,etal.Obox4-silencing-activatedSTAT3andMPF/MAPKsignalingacceleratenuclearmembranebreakdowninmouseoocytes[J].Reproduction,2016,151(4):369-378.KONCICKAM,TETKOVAA,JANSOVAD,etal.Increasedexpressionofmaturationpromotingfactorcomponentsspeedsupmeiosisinoocytesfromagedfemales[J].InternationalJournalofMolecularSciences,2018,19(9):2841.TIWARIM,CHAUBESK.Maturationpromotingfactordestabilizationmediateshumanchorionicgonadotropininducedmeioticresumptioninratoocytes[J].DevelopmentGrowth&Differentiation,2017,59(7):603-614.SUNW,LIUC,FENGY,etal.Macrophagecolony-stimulatingfactor(M-CSF)isanintermediateintheprocessofluteinizinghormone-induceddecreaseinnatriureticpeptidereceptor2(NPR2)andresumptionofoocytemeiosis[J].JournalofOvarianResearch,2017,10(1):68.KALOUSJ,TETKOVAA,KUBELKAM,etal.ImportanceofERK1/2inregulationofproteintranslationduringoocytemeiosis[J].InternationalJournalofMolecularSciences,2018,19(3):E698.TSENGTL.FactorsinfluencingtheprocessingofVDE-inducedDNAdouble-strandbreaksduringmeiosis[D].England:UniversityofSheffield,2015.LIAOY,LIND,CUIP,etal.Polo-likekinase1inhibitionresultsinmisalignedchromosomesandaberrantspindlesinporcineoocytesduringthefirstmeioticdivision[J].ReproductioninDomesticAnimals,2018,53(1):256-265.WANGH,JOYJ,OHJS,etal.QuercetindelayspostovulatoryagingofmouseoocytesbyregulatingSIRTexpressionandMPFactivity[J].Oncotarget,2017,8(24):38631-38641.BERTOLINIS,WANGB,MEIERB,etal.CaenorhabditiselegansBUB-3andSAN-1/MAD3spindleassemblycheckpointcomponentsarerequiredforgenomestabilityinresponsetotreatmentwithionizingradiation[J].GenesGenomesGenetics,2017,7(12):3875-3885.SUNSC,KIMNH.Spindleassemblycheckpointa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