新进阶3综合Unit1

小儿急性白血病诊治 研究进展 急性白血病占儿童肿瘤发病率第一位，分二大类：急性淋巴细胞性白血病(ALL)和急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)，前者发病率3-4/10万，后者发病率1/10万。近年来随着MICM分型的发展、新药的不断涌现和联合化疗的应用，儿童急性白血病预后有了很大的改观，几乎98%的ALL能达到完全CR, 75%可达5年以上长期生存， ANLL也有了相应的改观。 ALL基本诊断依据 临床症状、体征：发热、苍白、乏力、出血及肝、脾、淋巴结肿大等脏器浸润灶。 血象改变：血色素降低，血小板减少，白细胞计数改变，分类可发现不等数量的原、幼淋巴细胞。 骨髓形态学是确诊的主要依据：增生明显或极度活跃，均以淋巴细胞增生为主，原始+幼稚淋巴细胞≥30%。除了对骨髓涂片作瑞氏染色分类计数并观察细胞形态学改变外，另需做过氧化酶（POX）、糖原（PAS）、非特异性酯酶（NSE）和酯酶氟化钠抑制试验等细胞化学染色检查，确定异常细胞性质并与急性非淋巴细胞白血病（ANLL）鉴别。 ALL的MIC分型 细胞形态学分型：按照FAB分型分为：L1、L2和L3型 免疫分型：分为T、B二大系列： T细胞型急性淋巴细胞白血病（T-ALL）：具有阳性的T淋巴细胞标志，如；CD1、 CD2、 CD3、 CD4、 CD5、 CD6、 CD7以及TdT等。 B细胞型急性淋巴细胞白血病（B-ALL）： 早期前B急性淋巴细胞白血病（early PreB-ALL），又称早期前BI型淋巴细胞白血病，其表现为HLA-DR及CD19和CyCD22阳性，其他B系标志阴性。 普通型急性淋巴细胞白血病（C-ALL），又称早期前BⅡ型ALL（early Pre B-ALL Ⅱ），其表现为CD10阳性，Cylg和Smlg均为阴性，其他B系标志CD19、CyCD22以及HLA-DR常为阳性。 前B型急性淋巴细胞白血病（PreB-ALL），其表现为Cylg阳性，Smlg阴性，其他B系标志CD19、CD22、CD10、CD20以及HLA-DR常为阳性。 成熟B型急性淋巴细胞白血病（B-ALL），其表现为Smlg阳性，Cylg阳性或阴性，其他B系标志CD19、CD22、CD10、CD20以及HLA-DR常为阳性。 伴有髓系标志的（My+-ALL）：具有淋巴系的形态学特征表现，伴有个别，次要的髓系的特异性抗原标志（CD13、 CD33或CD14等阳性），但以淋巴系特异的抗原表达为主。 3. 细胞遗传学改变： （1）染色体数量改变；有≤45条染色体的低二倍体和≥47条染色体的高二倍体。 （2）染色体核型改变：与ALL预后密切相关的核型异常有：t(12;21),ETV6-CBF2融合基因：t(9;22),BCR-ABL融合基因以及t(4;11)，MLL-AF4融合基因。 4. 临床分型： （1）与小儿ALL预后确切相关的危险因素： ①＜12个月的婴儿白血病；②诊断时已发生中枢神经系统白血病（CNSL）和（或）睾丸白血病（TL）者；③染色体核型为t(4;11)或t(9;22)异常；④小于45条染色体的低二倍体； ⑤诊断时外周血白细胞计数≥50×109/L；⑥泼尼松诱导试验60mg/(m2.d) ×7天（d1-7 ）第8天外周血白血病细胞≥1×109/L（1000/ul），定为泼尼松不良效应者； ⑦标危ALL（SR-ALL）诱导化疗6周不能获完全缓解（CR）者。 （2）根据上述危险因素：临床分型分为二型： ①高危ALL（HR-ALL）：具备上述任何一项或多项危险因素者。 ②SR-ALL：不具备上述任何一项危险因素者。 中枢神经系统白血病（CNSL） 诊断标准 治疗前有或无中枢神经系统（CNS）症状或体征，脑脊液（CSF）中白细胞计数＞0.005×109/L（5/ ul），并且在CSF沉淀制片标本中其形态为确定无疑的原、幼淋巴细胞，可以确诊。 能排除其他原因引起的CNS表现和CSF异常，临床可疑CNSL者，应暂时按CNSL处理，动态观察CNSL及CSF的变化。 睾丸白血病诊断标准 单侧或双侧睾丸肿大，质地变硬或呈结节状缺乏弹性感，透光试验阴性，睾丸超声波检查可发现非均质性侵润灶，活组织检查可见白血病细胞侵润。 小儿ALL的治疗 治疗原则：按型选方案，采用早期连续强烈化疗和长期治疗的方针，治疗程序是，依次进行诱导缓解、巩固治疗、髓外白血病预防治疗、早期强化、维持治疗和强化治疗。 HR-ALL化疗： 诱导治疗： VDLD方案(28天) VCR 1.5mg/m2,静注，每周一次x4次 DNR 30 mg/ m2/次,静滴， x3次，d1-3天 L-ASP 6000U / m2/次,静滴，qod x8次 d8天起 Dx 6mg / m2/次,静滴， d1-21天,以后一周逐渐减量至停药。 化疗第1，8，15，22天腰穿，CSF常规和找肿瘤细胞，三联鞘注。 化疗第15天复查骨髓，如原淋+幼淋〈25%，按原方案治疗，如〉 25%于第16天加用CTX一次。 巩固治疗： 于化疗第29天，已获CR, ANC>1.5x109/L时，开始作巩固化疗，采用CAT方案： CTX 800-1000mg/m2,第一天，静滴 Ara-c 1000mg /m2,q12hx6次，静滴 6-TG 75 mg /m2,第1-7天,晚上顿服 髓外白血病预防性治疗： WBC>3.0X109/L,ANC>1.5X109/L,肝肾功能正常，无感染状态，开始作庇护所预防。用MTX5g/m2/次. q10dx3疗程。用MTX同时行VMP化疗，2小时之内鞘注一次，36小时后进行CF 解救， MTX前后需水化和碱化。有HDMTX反指征者，在“CCR”6个月后作头颅放疗，总剂量是18Gy, 此后鞘注“三联”。每3月一次。 不同年龄三联鞘注药物剂量（mg ) 年龄（月） MTX Ara-c Dex ＜12 5 12 2 ~23 7.5 15 2 ~35 10 25 2 ≥36 12.5 30 2 早期强化治疗 1。VDLD(14天) VCR 1.5mg/m2,静注，每周1次x2次 DNR 30 mg/ m2/次,静滴， x2次，d1-2天 L-ASP 6000U / m2/次,静滴，qod x6次 d2天起 Dx 6mg / m2/次,静滴， d1-14天 休疗10-14天，待WBC3X109/L,肝肾功能正常进行 2. VM26+Ara-c VM26 150mg/m2 , 第1，4，7天, 静滴 Ara-c 300mg/m2 , 第1，4 ，7天，静滴 维持及加强治疗： 维持治疗：6-MP+MTX 加强强化治疗：维持治疗期每年第6个 月用VDLD或COAD（用法同早期强化），每年第12个月用VM26或VP16+Ara-c1疗程（同早期强化方案）1疗程。 未作颅脑放疗者，维持治疗第2个月进行HD-MTX+CF治疗，每3个月1次或每6个月2次，共8次，然后，每3个月三联鞘注1次。 总疗程：自维持治疗起，女孩3 年，男孩3.5年。 SR-ALL化疗： （1）诱导缓解方案同HR-ALL方案，但DNR减为2次，30mg/m2，d1-2 （2）巩固治疗方案，CAT CTX 600mg/ m2 ， d1, vgtt Ara-c 150 mg/ m2 ， d1-7, vgtt 6-TG 75 mg/ m2 ， d1-7, qn, po 髓外白血病预防： 三联鞘注及HD-MTX+CF疗法同HR-ALL，对SR-ALL不用颅脑放疗，而采用定期重复HD-MTX+CF疗法。 早期强化治疗： VM26+Ara-c VM26 150mg/m2 , 第1，4，7天, 静滴 Ara-c 300mg/m2 , 第1，4 ，7天，静滴 维持治疗及加强治疗： 维持治疗: 6-MP+MTX及VD序贯维持用药 加强治疗：维持治疗期间每年强化1次 HD-MTX+CF：同HR-ALL，减少2次，共用6次 总疗程时间：自维持治疗起，女孩2.5年，男孩3年 高白细胞血症（外周WBC＞100×109/L的治疗： （1）泼尼松试验组： 强的松1-2mg/kg/dx7d （2）戊羟脲20-30mg/(kg.d)。口服至白细胞<50×109/L后开始正规化疗 （3）对有肺部低氧表现和（或）有脑部症状者，有条件的单位应做交换输血或白细胞去除、血浆置换 （4）预防细胞溶解引起的高尿酸血症 初诊时CNSL的治疗： 在进行诱导化疗的同时，三联鞘注第1周3次，第2，3周各2次，第4周1次，共8次。然后在完成早期强化治疗后做颅脑放疗18Gy，作完放疗后不能再作HD-MTX+CF治疗 ，但后三联鞘注每8周1次，直至终止治疗。 初诊时睾丸白血病（TL）的治疗： 若是单侧TL，也可作双侧睾丸放疗（因为目前尚无作单侧睾丸放疗的方法）或病侧睾丸切除，在作TL治疗的同时继续进行巩固、髓外白血病防治和早期强化治疗。 支持治疗及积极防治感染要点 尽可能清除急、慢性感染灶，对疑似结核病者需用抗痨等保护性治疗。 加强营养，不能进食或进食极少者可用静脉营养，加强口腔、皮肤和肛周的清洁，加强保护隔离，预防和避免院内交叉感染。 强烈化疗期间可酌情用成分输血，用少浆红细胞悬液或单采血小板悬液，有条件者还可预防性地用静脉丙种球蛋白输注，还可酌情应用细胞集落刺激因子（G-CSF或GM-CSF）等。 预防性应用SMZco25mg/(kg./d），每周连用3天，并积极治疗细菌、病毒、深部真菌及卡氏肺囊虫肺炎等感染。 预防高尿酸血症： 在诱导化疗期充分水化及碱化尿液， WBC＞25×109/L要同时服用别嘌呤醇200-300mg/(m2.d)共5-7天。 化疗注意事项 每一个疗程化疗完成后，一旦血象恢复（WBC≥3×109/L，ANC＞1.5 ×109/L），肝肾功能无异常，须及时作下一阶段化疗，尽量缩短2个疗程之间间隙时间（一般是2-3周）； 每一个化疗疗程中，一旦疗程未完成或出 现WBC低下，尤其是诱导过程中出现骨髓 抑制时，不能轻易终止化疗，应该在作积 极支持治疗的同时，继续完成化疗。 维持化疗期间，尤其是维持化疗早期，应根据WBC控制在3×109/L，ANC1-1.5 ×109/L，及时调整MTX和6-MP的剂量，若WBC始终大于4×109/L，不能下降者，易复发，若ANC过早或长时间＜1×109/L，则易发生严重感染。 在化疗过程中，一旦出现严重感染，应减缓或暂时中断化疗，待积极控制感染后继续尽快完成化疗。 遇严重出血时，及时大力止血，注意防治DIC，血小板极低（小于20×109/L）时，及时输注足量单采血小板悬液，以免发生致死性颅内出血； 每一疗程前后必须检查肝肾功能，尤其是HD-MTX和HD-Ara-c治疗，肝肾功能异常时，须及时积极治疗，以期尽早恢复； 在缓解后的治疗过程中，如遇不能用与化疗相关，感染相关解释的不明原因的白细胞和（或）血小板低下时并迟迟不能恢复者，要警惕早期复发，应及时作骨髓涂片检查，追查原因，不能盲目等待延长休疗时间； 用DNR前后必须作心电图检查，注意维护心功能正常，为预防不可逆性的心肌毒副作用，须密切观察DNR累积量不超过360mg/m2。小于2岁，不能超过300mg/m2 ， CTX累计剂量最好不大于3.0g/m2 ，以预防继发性肿瘤和影响生育功能。 儿童ALL-BFM方案研究进展 ALL-BFM指德国柏林-法兰克福-蒙斯特（Berlin-Frankfurt Minster，BFM) 急性淋巴细胞性白血病研究协作组的简称。近30年来，这协作组对儿童ALL进行了大量的临床研究，提出了对早期治疗反应的预后意义，对儿童ALL的治疗作出了巨大的贡献。现将研究进展分述如下。 诊断 形态：外周血涂片有幼稚细胞、BM幼稚细胞不少于25% CNSL：WBC＞5个/ul，涂片幼稚细胞 CT：颅内浸润 免疫分型：EGLL建议 细胞遗传学：t(9;22)、 t(4;11)，预后不好 幼稚细胞DNA指数（DI）=1.16为界 （DI）= G0/G1期细胞同正常细胞的比率) RT-PCR、BCR-ABL（+）2年生存率53%，RT-PCR、BCR-ABL（-） 2年生存率76%,差异显著。 临床分型 86年之前：按RF（rist factor） RF=0.2×log （血中幼稚细胞数/ul+1）+0.06×肝cm+0.04 ×脾cm（均为肋下cm数） SR＜1.2、MR 1.2~1.7、HR≥1.7 86年以后： RF ： 对Prednison respose、中枢神经系统、纵隔肿物的评估 Prednison治疗第8天，外周血幼稚淋巴细胞计数≤1000/ul，为泼尼松敏感（PGR）；如＞1000/ul,为不敏感（PPR）。 90年： 同86年，不同之处：T-ALL取代纵隔肿物，高危组增加Ph+染色体 95年：提出了SRG、 MRG、 HRG 的标准 SRG : PGR 诱导第33天BM CR 无t(9;22)或BCR-ABL 无t(4;11)或MLL-AF4 WBC＜20000/ul及年龄≥1岁、＜6岁、非T-ALL MRG :符合上述前3个条件外，还具下述表现之一 WBC≥20000/ul 年龄＜1岁，≥6岁 HRG :只需符合下列条件之一 PPG 第33天BM未达CR t(9;22)或BCR-ABL（+） t(4;11)或MLL- AF4（+） 治疗 达为共识： 强化治疗是化疗的必要组成部分 早期全身强烈化疗， 加“三联”鞘注，可以不进行预防性头颅放疗（cranial radiotherapy），如需放疗，剂量减低至12Gy 维持治疗24个月比18个月全身复发率低 PPR复发率高于PGR患儿（90年方案报道PGR8年EFS为80%） 关键性药物调整 蒽环类药物是诱导及强化治疗的主要药物。每次用药剂量：70-95年，25mg/(m2.次)-30mg (m2.次) -40mg (m2.次),累积计量：320mg/m2-240mg/m2 （下降25%），心脏毒性与累积剂量相关。 L-ASP是诱导治疗的主要药物之一 用法时间：83年以前 5000u/(m2.d)iv d1~21 83-95年 1000u/ (m2.d) iv qod×8 次(开始时间不一） MTX：81年，中剂量 0.5g/(m2.24h) ×4疗程, 2疗程间隔2周 86-95年 5.0g/ (m2.24h) ×4疗程, 2疗程间隔2周, 同时鞘注 头颅放疗：83年后只用于高危强化治疗结束后，剂量为18 Gy减至 12Gy，单纯的CRT不能预防睾白（ferticle leukemia）及其他髓外复发。 各阶段治疗方案调整 70年代采用8种药物进行早期诱导治疗和巩固治疗于至今pred.VCR.DNR.L-ASP.CTX.Ara-C.6-TG.鞘注MTX 此方案开创联合化疗和CNS治疗取得长期生存的新纪元，但这种方案对初治WBC数很高的患儿，改Pred为Dex,DNR为ADR。 2. 86年由德国、奥地利等61个临床中心参加探讨以下问题： 强化治疗的重要性，5年EFS可达55% HDMTX 只有1.8%出现CNSL，早期治疗反应差，仅用HDMTX而不CRT，还有可能发生CNSL。 蒽环类剂量：剂量为280mg/m2，可发生心肌损害，试验组用米托蒽琨，发现BM抑制明显从而阻止化疗继续，同时心肌毒性增加，HDMTX提高了T-ALL疗效。 HRG采用新的巩固、强化治疗方案：诱导以后，用不同组合的大剂量化疗方案 HDMTX(5g/m2 iv24h)和HD-Ara-c(2g/ m2.次 q12h)与Dex.VCR.DNR.lif.Ara-c.6-TG进行不同组合。 最近几年，ALL-BFM协作组联合AIEOP（意大利儿童血液肿瘤协会），提出了AIEOP-BFMALL-2000年方案，采用新的临床分型体系，几乎全部基于患儿对治疗的反应。 泼尼松治疗试验，化疗第8天外周血幼稚细胞＞1000/ul（PPG）； 诱导治疗第33天BM未达M1状态（BM幼稚细胞＜5%）； MRD反应，用半定量克隆技术检测化疗第33天MRD，如第33天MRD＞10-4，为治疗反应不佳。 符合以上各一项均归为HR组 目前正在研究定量检测化疗d15和d52的MRD，MRD检测将患儿严格分型，调整治疗强度，提高疗效，降低个体复发风险，减少毒性，是一项探索新的评估指标。 ANLL的诊治 1）FAB形态分类：M1→M7 2）免疫分型 3）细胞遗传学分型：t(15:17)(q22:q12或21)M3 t(8:21)(q22:q22)M2 t(9:22)(q34:q11)M1 inv(16)(q33:q22)M4EO t(9:11)(p22:q23)M5 4）危险因素：（1）WBC数>100109/L （2）7单体 （3）继发性急粒 5）临床分组 ①标危组： M1，M2，M3，M4EO， 首次诱导迅速“CR”者 21三体 t(8:21) t(15:17) Inv(16) EFS=65% ②高危组：除以上外占ANLL70% EFS=34% 分子：Flts/ITD（内串联重复）者 高危者均应在“CR1”作Allo-BMT 治疗 （一）诱导缓解：强烈联合化疗是提高ANLL“CR”率的关键 “DA”3+7 “CR”60-70% “HA”9+7 DAE，DAT或HAD 再提高“CR”率10%→80%，且一疗程“CR”率↑，长期DFS从30%提高到50% DNR 30-40mg/m2/次3 Ara-c200mg/m2/天7 6TG 76mg/m2/天7 HRT 3-4mg/m2/天9天 Ara-c 200mg/m2/天7天 （二）缓解后治疗 1）HD Ara-c 2克/m2/次 q12h  6次 DNR 30-40mg/m2/次 qd 2天 2）VP16 160mg/m2 iv gtt gd 2天 HD-Ara-c 2克/m2/次 q12h 6次 二线： AMSA 70mg/m2/次 qd 3次 Ara-c 200mg/m2/天7天 米妥蒽醌 12mg/m2/天3天 Ara-c 200mg/m2/天7天 （三）BMT （四）诱导分化治疗，M3 t（15：17）：PML-RARa-ATRA受体 现：ATRA 3-5天 DA或DAT ATRA综合征：在WBC↑同时出现：热：呼吸窘迫片肺浸润，胸水体重↑ ，血粘稠度↑ ，关节肌肉疼痛→进行性低O2血症→MOF 处理：1）停药；2）Dx 10mg/m2/次 q12h  3天 iv；3）+羟基脲 50mg/Kg/天 （五）诱导凋亡——复发性M3 AS2O3 0.2-0.25mg/Kg/天 iv qd  28-40天 CR率 90% 毒性：①轻度肝损；②Q-T间期延长，但“CR”后作 Allo-BMT 其它尚在研究的有： 1）SU55416 为新的酪氨酸激酶抑制剂，且可阻滞血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）及干细胞因子受体C-kit（SCF），主用于治疗难治性复发性AML，单药治疗12周可达“CR” 2）Ph1（+）AML，ALL：ST1571——酪氨酸激酶抑制剂，400mg/m2/天，口服，98%病例有效。（Glevec）28天，可分为一天二次，口服（用药2周后即可见效） 免疫疗法 1．未结合型单克隆抗体（CD33，CD45，CD66） CD33：90%以急性粒细胞表达CD33抗原，而正常造血干细胞及非造血组织（-）, 但作用短暂。 CD45：表达于许多造血细胞，但成熟红细胞，血小板及非造血细胞无。 CD66：此抗原仅存在于成熟的造血细胞上，但白血病细胞无，通过同位素88R2-Anti-CD66，通过无辜旁路起作用。 2．Mcab与药物或免疫毒素相组合 Mylotarg（美国立达生产）：抗CD33IgG4抗体与刺孢霉素集合，Ⅰ期临床40例难治性或复发性AML，剂量0.25-9mg/m2/次，每14天二次，最高剂量为9mg/m2/次，可使90%白血病细胞饱和，20%病例（8/40例）骨髓中完全清除瘤细胞，其中3例恢复正常造血（副反应：发热，寒战，暂时性转氨酶上升及骨髓抑制，发热寒战8小时后消失）。 3．疫苗：最近发现：AML细胞高表达，2种非突变的蛋白 (1)PR3：为一中性的丝氨酸蛋白水解酶，主表达于粒系分化的早幼粒细胞阶段、急粒及慢粒病人的白血病祖细胞，而正常骨髓中的祖细胞表达级少。 PR1：为PR3的肽类衍生物，在作同种异基因干细胞移植或干扰素治疗后达缓解的“慢粒”患者外周血中，能分离出一种对此PR1具有特异性的CD8（+）的细胞毒性T淋巴细胞，据此目前正在做Ⅰ期临床试验以评价血PR1肽制成疫苗的疗效。 （2）WT1是一种锌指转录因子，在许多人白血病细胞包括，急粒，慢粒及急淋均有大量高表达，目前已能生产出一种能识别WT1肽，能溶解白血病性CD34（+）细胞，并抑制白血病髓系集落生长的T细胞，（它对正常CD34（+）细胞及正常髓系集落无作用），已在某些白血病病例血清中测出对WT1的抗体，因而可用WT1作为抗原，过继性T细胞或制作疫苗。 4. 开发一全细胞性疫苗，即将白血病病人的外周血单核细胞与细胞因子共同培养（包括：GM-CSF及IL-4）以使白血病细胞诱导成具有树状突细胞之特点，从而具有免疫源性，而作为肿瘤疫苗。 白血病的靶向疗法 上海血液病研究所 上海瑞金医院 上海第二医科大学 *定义 无不统一 *广义 对发病机制中的关键性环节,设计相应的药物.如溃疡病用抗酸药,H2受体拮抗剂,抗幽门螺杆菌 *肿瘤发病机制中的有关重要或关键性基因、蛋白质、分子（靶点）逐步阐明，针对这些靶点设计药物（箭），起到特异性作用。如Gefitinib(上皮细胞生长因子受体TK抑制剂）治疗非小细胞肺癌，Trastuzumab(人表皮生长因子受体HER-2 单抗）治疗乳腺癌 *其他靶点 RAS基因，蛋白体酶，其他TK等 分　子 蛋白质 基　因 分化凋亡障碍 小分子化合物 单　抗 基　因 诱导分化凋亡 I.以基因为靶点的其他靶向药物 1.FLT-3(Fms-like酪氨酸激酶-3) *表达 早期造血前体细胞.70%~100%的AML、前BALL，部份T-ALL，和CML急变 *基因突变 17%的AML在膜旁区内部短串联重复序列(ITD)发生突变，30%~50%的AML有获得性FLT-3突变，预后不良 *抗FLT-3药 CEP-701，1/5难治AML获CR，5/14有效，其他如MLN518，PKC412，SU5416，都有一定效果，但不显著 2.c-Kit *功能 : 造血、有些神经细胞的迁移和成熟 *表达: 造血祖细胞、肥大细胞、生殖细胞、肠道的间质细胞 c-Kit抑制剂 •SU5416 治疗难治性 c-Kit+ AML,1/38 CR, 7/38 PR 有效期1-5 m 3.RAS 基因 *RAS基因在RAS-Raf-1-MEK-ERK信号传导系统中的作用 *RAS突变 10%~15%的MDS,15%~25%的AML不正常表达 * RAS发挥作用前需要有法尼基转移酶(FT) *FT抑制剂-R115777 •2001年,Karp治疗35例难治性和复发AML,29%有效,2例CR •2003年,Cortes 治疗22例慢粒(慢、加速、急），7例血象CR或PR。对骨纤、MM也有效 4.Bcl-2-反义寡核苷酸 *Bcl-2 抑制凋亡基因 *G-3139 一种Bcl-2反义寡核苷酸 *Marcucci G-3139+氟达拉宾+阿糖胞苷+G-CSF 治疗20例难治性白血病 有效率45%,6例CR(5例AML,1例ALL),75%的患者Bcl-2的mRNA 表达减少 5.格力卫(TK抑制剂)治疗其他 Ph1+非CML或有TK突变的白血病 II.以分子为靶点的靶向药物 一.CD33 *性质 膜蛋白, 364AA, MW39.2kD,基因位于己于19q13.3, 含18000 碱基 *表达 各种粒细胞、单核细胞，也在CFU-Mix,CFU-GM,CFU-Meg 及部分CFU-E上表达， 早期祖细胞不表达 *白血病细胞上的表达 85%AML的原始细胞，偶在ALL。 表达依次为AML>MDS>CML *Mylotarg 人源化CD33单抗,IgG4、型 ，接上细胞毒抗生素（加利东酶素），后者与膜接合，进入细胞内溶酶体，释放衍生物，接合在DNA上，杀伤细胞 二.CD52单抗 *性质 未成熟CD52是一种多肽糖蛋白. 成熟CD52只有12个AA, MW12-16kD, 基因位于1p36.1,只有2个外显子 *表达 大多数恶性淋巴细胞上表达,慢淋/小细胞淋巴瘤细胞上的表达:正常淋巴细胞=1.4~13:1 脾边缘区淋巴瘤、HL的淋巴细胞上也表达 *药物-CD52单抗 IgG1,MW150kD *适应症 B-CLL、PLL、套细胞淋巴瘤、免疫细胞瘤 *剂量 首剂 3mg iv gtt2h,qd,逐步加量至10mg,30mg/d.维持量30mg/d,tiw,疗程可长达12周 *毒副反应 过敏反应,严重淋巴细胞减少,严重造血抑制 *疗效预测 用药后4周,淋巴细胞减少,淋巴细胞应减少一个数量级. CD52表达高者,效果较明显 *与美罗华合用 CD20+B细胞淋巴细胞白血病 2003年,Faderl将CD52单抗与CD20单抗合用治疗复发或难治性CLL(32例),CLL/PLL(9例),PLL(1例),套细胞淋巴瘤/白血病(4例),Richter病(2例),总有效率52%,CR8%, 中位生存时间11个月 三.CD20单抗 *CD20 性质 跨膜蛋白,含297AA,MW35~37kD *功能 B细胞的活化、增殖、分化及钙通道调节 *表达 大多B细胞 *单抗 美罗华，MW145kD,二条重链AA，二条轻链条13AA，属IgG1,通过ADCC，CDC 杀伤B细胞。 近来新单抗IMMN-106 *除淋巴瘤外，用于治疗B-CLL III.以蛋白为靶点的靶向治疗 •组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC): 苯乙酸,TSA, 对个别M2b，ATRA 对个别M2型AML有效.丙戊醇(VPA)或与ATRA 合用(Kuendgen,2004)治疗MDS 和继发于MDS的AML.8例单用VPA,RR44%. 白血病靶向疗法的其他或潜在靶点 *多药耐药基因(MDR-1) 环孢菌素A已用于临床,但效果不显著 *血管内皮细胞生长因子(VEGF) 抑制剂SU5416，小分子VEGF抑制剂，疗效有待证实 Karp 用VEGF 单抗Bevacizumab、阿糖胞苷、米托蒽醌序贯治疗48例成人难治或复发AML，48%有效，33%CR 反应停 存在的问题和展望 *疗效不一,有的还不满意.原因是:M3,CML的基因改变及其所形成的融合基因或蛋白比较单一,靶点明确,故靶向治疗有效，多数白血病的致病基因或机制尚不清楚,有些基因表达虽搞(如FLT-3,RAS,c-Kit),但可能是继发的,而非关键的.如44%的M2b有c-Kit 基因突变.近年来有关AML发病的“二次或二重打击”学说可以说明白血病的发病机制是复杂的 *加强基础研究的重要性 找到致白血病的关键、重要靶点（基因、蛋白质、分子），设计相应的靶向药物 *联合应用不同的、已知靶向药物，以提高疗效，延长患者生存期