null成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨江滨
北京人民医院概 况概 况过去50年,儿童ALL由中位生存2个月提高到长期总生存(OS)80%。
成人ALL,≤60岁的长期总生存(OS)30-40%;
>60岁的长期总生存(OS)不到10%
-Jacob M Rowe,BLOOD,2005 null细胞遗传学:独立的预后因素
最重要的遗传学异常:
ph,t(9;22),累及BCR和ABL基因。
其他主要的遗传学异常:
异位(Translocation)
t(4;11),累及MLL基因
t(1;19)
t(10;14)
结构异常(Structural abnormal):9p、6g、12p预后因素/危险因子(Prognostic/risk factor)发生频率与5年EFS发生频率与5年EFS 儿童 成人
频率 EFS 频率 EFS
Ph+ 3% 20-25% 30% <10%
MLL 1-2% 40-50% 7% 20%
TEL/AML 20% 90% 2% N/A
Hyperdiploid 25% 5%
-ASH 2006null年龄:重要预后因素
儿童(<14)
青少年(14-18~21)
年轻的成人(20-60)
老年(>60)
青少年ALL 5年EFS约50%(34-80%)
Dana-Farber (1991-2000):
n=844 (1-18岁)
5年EFS: 1-10岁 85%
>10-15岁 77%
>15-18岁 78% (P=0.1)
-ASH 2006预后因素/危险因子(2)null
初诊时白细胞数:重要预后因素
B-ALL: 30×109/L
T-ALL: 100×109/L
-Hoelzer D,Blood,1988
-Hunault M,Blood,2004
预后因素/危险因子(3)null免疫表型:
频率与5年EFS
儿童 成人
频率 EFS 频率 EFS
T 10-15% 75-80% 20-25% 45-55%
Mature B 1-2% 3-5%
Pre B >80% 30-40%
-ASH 2006
传统认为免疫表型与预后相关。随着分子诊断技术的进展和更强治疗的干预下,免疫表型已不再作为独立的预后因素 。
-Hunault M,Blood,2004 预后因素/危险因子(4)免疫表性与疾病特点及预后免疫表性与疾病特点及预后Pro B (CD10-):占11%
高白细胞 ( >10万占70%)
CD13、33共表达 ( >50%)
t(4;11) (70%)
属高危。
null C-ALL :占49%
>55岁占75%
WBC>3-5万
t(9;22)
Pre B :占12%
CD20+ 占45%
t(1;19)占4%
C-B/Pre B
nullMature B: (L3,Burkitt)
占4%
大肿块,高LDH (>90%)
器官浸润 (32%)
CNS-L (13%)
CD20+ (>80%)
t(8;14)/C-MYC-IgHnullT: 占25%
胸腺肿块 (60%)
CNS-L (8%)
高白(>5万. 46%)
早T.胸腺T.成熟T
胸腺T长期OS 60%null对初始治疗(initial therapy)的反应(response):
最重要的预后因素之一。
初始治疗疗效是最重要的预后因素
(overriding prognostic factor)
-Schrappe M,Blood,2000(ALL-BFM 90)
诱导第7或14天骨髓仍有残存白血病,预后不良。
(主要来自儿童ALL资料)
-Laughton SJ,J Clin Onc,2005 预后因素/危险因子(5)null性别:
曾经认为是独立的预后因素,男性预后较女性差。可能由于睾丸复发所致。主要来自儿童ALL资料,成人ALL不甚明朗。预后因素/危险因子(6)nullMRC UK ALL XII/ECOG E 2993
临床试验
Blood,2005
主要目的:探讨成人ALL的最适治疗null
前瞻性,非随机
1993-2000年
初诊成人ALL
1700例,可资统计1500例
中位随访5年实验
:nullnullnull
所有患者均接受HD MTX(3g/m2)d1、8、22;L-ASP紧随其后,10000iu d2、9、23。完成3次HOMTX之后,进入allo、auto或巩固治疗。强化治疗(Intensification):nullallo和auto SCT的预处理
一致,包括TBI,总量1320cGy,-6至-4天;之后给与VP16 60mg/kg,-3天。
allo和auto SCT后均不再治疗;只有ph+患者接受IFN-a 3×106u,每周3次,共15日。移植方案:null巩固:共4疗程
1. Ara-c VP16 VCR Dex
2. Ara-c VP16
3. DNR CTX Ara-c 6TG
4. 同2
维持:从强化开始共2年半
VCR 每3月1次
Pred 每3月5天
6MP 每日用
MTX 每周1次巩固/维持治疗:(Consolidation/maintenance)结果结果nullnullnullnullnullnullnullnull危险分层与OS危险分层与OS预后良好:
Ph- 的低危者,长期OS 55%
预后中等:
Ph- 一个不良因素(年龄或白细胞),长期OS 34%
非常高危:
Ph- 二个不良因素(>35岁、高白细胞),长期OS 5%(甚至比Ph+更差)治疗选择治疗选择成熟B(L3型、Burkitt’s): 80%表达CD20,可选用抗CD20单抗。宜短期强化疗。不用维持治疗。OS达70-80%。
Pre B:hyper CVAD+抗CD20单抗。
Pro B:抗CD33单抗。
nullPh+: 伊马替尼、达莎替尼(针对Abl、Src Kinase)、Nilotinib
T: 嘌呤类似物(Clofarabine、Nelarabine)
抗CD52单抗
伊马替尼(针对NUP 214-ABL1)移植的选择移植的选择1.权衡风险与受益:
移植的早期死亡率20-30%;晚期合并症多,生活质量较差。因此,
OS<40%,于CR,行同胞或无关供者移植。
OS>50%,不作为首选。
2.移植效果:
Pro B和早T好
高白细胞的C/Pre B差MRD监测与治疗选择MRD监测与治疗选择1.复发风险:MRD>10-4 (66-88%复发风险)。应于CR1进行移植。
2.监测手段:流式、细胞遗传学、分子标志。
3.评估时间:6-9个月。越晚评估价值越高。检查频率为每3个月。结 论结 论成人ALL初始诱导达到CR是获得长生存的必要前提,但4周内达CR并不是独立的预后因素。
年龄、白细胞数、细胞遗传学和免疫表型均为独立的预后因素。应据此进行分层/个体化治疗。结 论结 论迄今尚无成人ALL的
治疗。NCCN亦未制定相关的治疗准则。
成人ALL治疗部分借鉴儿童ALL方案。已证实青少年可从儿童方案受益。中年,特别是老年ALL仍应探讨适合其自身特征的治疗策略和方案。null Flu联合Ara-c治疗难治复发ALL
研究
研究背景-
福达华与阿糖胞苷联合应用的机制探讨研究背景-
福达华与阿糖胞苷联合应用的机制探讨体外试验
先用F-ara-A 2.5小时后,再用Ara-c,与单用Ara-c对照
F-ara-A -Ara-c Ara-c
Ara-CTP上升速度 110um/h 35um/h
达峰浓度 >400um 110um
F-ara-ATP对DCK酶活性无影响。两者合用时Ara-CTP积累量升高。
F-ara-A还是很强的RR酶抑制剂,使NDP生成dNDP减少,dNTP也明显减少,使之对DCK酶的负反馈作用下降,生成Ara-CTP更多。研究背景-
福达华与阿糖胞苷联合应用的机制探讨研究背景-
福达华与阿糖胞苷联合应用的机制探讨体内试验
F-ara-A 30mg/m2静点30分钟,间隔4小时后静点Ara-c C.I. 6小时,可获得最大浓度Ara-CTP。Ara-c输注后4小时,Ara-CTP达最高浓度,增长幅度为1.7倍。
——Gandhi.V, Estey E, 1993 (J. C. O)研究背景-FLAG方案组成方案组成: Fludara;HD Ara-C和G-CSF
依据:
1、Fludara可增强Ara-C的活性代谢产物Ara-CTP在白血病细胞内积聚。 -Gandhi 1988,1993
2、Fludara+HD Ara-c可致严重骨髓抑制,加用G-CSF可刺激中性粒细胞恢复。 -Estey,1994
3、体外研究显示:G-CSF使白血病原始细胞进入周期,增加对Ara-c的敏感。 -Tosi,1994研究背景-FLAG方案组成Flu联合Ara-c治疗难治复发ALLFlu联合Ara-c治疗难治复发ALLn=38
年龄:28岁(11—64岁)
疾病状况:
难治22例,复发16例
B-ALL: 31例,其中ph+14例
T-ALL: 6例
髓系双表:1例治疗方案治疗方案Flu 33例
福达华 30mg/m2 ,d1- 4
阿糖胞苷 1g/m2 ,q12h, d1- 4
Flu+SDAC +Mit 5例
福达华 30mg/m2 ,d1- 4
阿糖胞苷 100mg/m2 ,q12h, d1- 4
米托恩醌 4mg/m2 ,d1- 4
G-CSF 11例用,27例未用治疗转归(一)治疗转归(一)CR 29%
PR 21%
CR持续时间:8个月(1-34月)
复发病例:CR 38% PR 13%
难治病例:CR 23% PR 28%治疗转归(二)治疗转归(二)两药组:CR 27%,PR 21%
三药组:CR 40%,PR 20%
P=1.000
+G-CSF: PR 36%
- G-CSF: CR 41% PR11%治疗转归(三)治疗转归(三) CR PR
B-ALL ph- 29 % 6 %
B-ALL ph+ 36 % 43 %
B-ALL MYA- 11 % 28 %
B-ALL MYA+ 45 % 22 %
T-ALL 16.7 %*MYA 髓系抗原毒副反应(一)毒副反应(一)血液学毒性
73例均出现骨髓抑制
2-3级粒细胞、血小板减少
骨髓抑制期感染发热占56%
2例死于感染,占2.7%毒副反应(二)毒副反应(二)非血液学毒性
消化道症状:32.9%
肝损害: 11%
自身免疫溶血:1例
均给予对症治疗后症状减轻,痊愈关于ph+ ALL关于ph+ ALLImatinib:
有效率40%——50%
CR 5-7%
Imatinib+ Hyper-CVAD
CR 96%
FLAG+ Imatinib: 关于Flu+ IDAC方案在
诱导治疗中的应用关于Flu+ IDAC方案在
诱导治疗中的应用初治诱导第一疗程或第二疗程未达CR或PR,共9例
CR 66.7%(6例)
其中AML5例,CR3例
ph+ALL 4例,CR3例,未发生严重的毒副反应
提示:提早应用可提高诱导缓解率关于Flu+ IDAC方案在缓解后
治疗中的应用关于Flu+ IDAC方案在缓解后
治疗中的应用 该方案已作为ph+ ALL缓解后
巩固强化治 疗的常规方案(我所)讨 论讨 论Flu+ Ara-c为基础的方案是可供治疗复发、难治AML、ALL的挽救方案
对ph+ALL疗效值得关注
对B-ALL伴髓系抗原表达的疗效值得进一步观察
非血液学毒性反应轻微null FLAG方案治疗
难治复发AML阶段总结
北京白血病协作组null时间:2003年-2006年
参加单位:(排名不分先后)宣武医院 307医院 304医院 301医院 朝阳医院 华信医院 北京医院 协和医院 人民医院 中日友好医院 中国医大一院 沈阳军区陆军总院 沈阳军区总医院 道培医院 同仁医院 友谊医院null病例情况:
共收集88例AML
剔除病例:巩固强化病例
无治疗结果
统计病例:80例
null用药情况:
FLU 50mg/日 d1-d4 or d5
Ara-c 1-4g/日 d1-d4 or d5
0.5g/日 d0-d4 or d5
G-CSF 300ug疗效与转归疗效与转归N=80
CR 36 (45%)
PR 8 (10%)
NR 29 (36.3%)
死亡 7 (8.7%)难治病例难治病例N=42
CR 17 (40.5%)
PR 5 (11.9%)
NR 17 (40.5%)
死亡 3 (7.1%)
复发病例复发病例N=25
CR 12 (48%)
PR 3 (12%)
NR 7 (28%)
死亡 3 (12%)
*13例?
死亡病例情况死亡病例情况N=7
年龄:〉70岁 2例
40-60岁 2例
〈 40岁 3例
死因: 严重感染
颅内出血主要毒副反应主要毒副反应发热
血小板减少
一过性肝酶升高
胃肠道反应阶段小结阶段小结 *在现有条件下,FLAG方案治疗难治复发AML CR率可达40% ,有效率>50%。如 Ara-C 剂量加至2g/m ,CR率应能达到50%左右。null* 现有条件下应用FLAG方案,感染发生率高。如何加强支持治疗和抗感染力度,大家共同探讨。目前国内FLAG治疗AML研究目前国内FLAG治疗AML研究null谢 谢