参葛方治疗脾虚痰浊型老年性非酒精肝炎的随机双盲安慰剂对照研究

上海中医药杂志2018年第52卷第4期SH．J．TCM，Vol．52，No．4，Apr．2018［基金项目］上海市卫计委科研项目(201540181);上海市浦东新区卫计委卫生系统学科带头人培养计划(PWＲd2016-01)［作者简介］麦静愔，女，博士，副主任医师，主要从事中医药防治慢性病的临床研究临床试验DOI:10．16305/j．1007-1334．2018．04．013参葛方治疗脾虚痰浊型老年性非酒精性脂肪性肝炎的随机、双盲、安慰剂对照研究麦静愔，高月求，蔡峥，方蔓倩上海中医药大学附属曙光医院肝病科(上海201203)【摘要】目的观察参葛方治疗脾虚痰浊型老年性非酒精性脂肪性肝炎的临床疗效。方法将96例非酒精性脂肪性肝炎老年患者，随机分为治疗组与对照组，每组48例。两组均予合理饮食及运动，积极控制原发疾病及常规保肝抗炎药治疗，治疗组加服参葛方颗粒，对照组加服安慰剂。两组疗程均为6个月，观察B超疗效，比较肝功能、血脂、血常规、中医证候及无创肝纤维化模型指数FIB-4的情况。结果①最终完成试验者80例，治疗组39例、对照组41例。②治疗组治愈9例，有效24例，有效率为84．6%;对照组治愈3例，有效19例，有效率为53．7%。组间B超疗效比较，差异有统计学意义，治疗组明显优于对照组(P＜0．05)。③组间治疗后比较，治疗组ALT、AST降低水平更甚于对照组(P＜0．05)。④组间治疗后比较，治疗组TC、TG降低水平更甚于对照组(P＜0．05)。⑤组间治疗后比较，治疗组中医证候积分明显低于对照组(P＜0．05)。⑥组间治疗后比较，治疗组FIB-4指数明显更低于对照组(P＜0．05)。结论参葛方治疗脾虚痰浊型老年性非酒精性脂肪性肝炎的疗效满意，可明显改善患者临床症状、肝脏脂肪浸润程度及脂质代谢紊乱，保护肝功能，还可明显改善肝脏纤维化程度。【关键词】非酒精性脂肪性肝炎;脾虚痰浊证;老年人群;参葛方;肝功能;肝纤维化ShengeＲecipeinthetreatmentofsenilenon-alcoholicsteatohepatitiswithsyndromeofphlegmturbidityduetospleendeficiency:Arandomized，double-blindandplacebo-controlledtrialMAIJingyin，GAOYueqiu，CAIZheng，FANGManqianDepartmentofHepatology，ShuguangHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine，Shanghai201203，ChinaAbstract:ObjectiveToobservetheclinicalefficacyofShengeＲecipeinthetreatmentofsenilenon-alcoholicsteatohepatitiswithsyndromeofphlegmturbidityduetospleendeficiency．Methods96elderlypatientswithnon-alcoholicsteatohepatitiswererandomlydividedintothetreatmentgroupandcontrolgroup，48casesineachgroup．Patientsinbothgroupsweretreatedwiththeproperdietandexerciseregimentocontroltheprimarydisease．Meanwhile，allpatientsweretreatedwithconventionalhepatoprotectiveandanti-inflammatorydrugs．Inaddition，thetreatmentgroupwastreatedwithShengeＲecipegranulesandthecontrolgroupwastreatedwithplacebo，withacourseof6months．TheefficacywasobservedbyB-modeultrasound．Theliverfunctionindexes，bloodlipidlevels，bloodroutineexamination，TCMsyndromescoreandnon-invasiveliverfibrosismodelindexbasedon4factors(FIB-4)werecompared．Ｒesults①Finally80casescompletedthetrial，among39casesinthetreatmentgroupand41casesinthecontrolgroup．②Inthetreatmentgroup，9caseswerecured，24caseswereeffectiveandtheeffectiveratewas84．6%．Whileinthecontrolgroup，3caseswerecured，19caseswereeffectiveandtheeffectiveratewas53．7%．TherewasstatisticallysignificantdifferenceontheefficacyofB-modeultrasound，andtheeffectiverateinthetreatmentgroupwasobviouslyhigherthanthatinthecontrolgroup(P＜0．05)．③Aftertreatment，thelevelsofalaninetransaminase(ALT)andaspartatetransaminase(AST)inthetreatmentgroupweresignificantlylowerthanthoseinthecontrolgroup(P＜0．05)．④Aftertreatment，thelevelsoftotalcholesterol(TC)andtriglyceride(TG)inthetreatmentgroupweresignificantlylowerthanthoseinthecontrolgroup(P＜0．05)．⑤Aftertreatment，theTCMsyndromescoreinthetreatmentgroupwassignificantlylowerthanthatinthecontrolgroup(P＜0．05)．⑥Aftertreatment，theFIB-4indexinthetreatmentgroupwassignificantlylowerthanthatinthecontrolgroup(P＜0．05)．ConclusionShengeＲecipeshowssatisfactoryefficacyonsenilenon-alcoholicsteatohepatitiswithsyndromeofphlegmturbidityduetospleendeficiency，whichcanobviouslyimprovetheclinicalsymptoms，thedegreeofhepaticfattyinfiltrationandthedisorderoflipidmetabolisminpatients，protecttheliverfunction，andalsosignificantlyallievatethedegreeofliverfibrosis．Keywords:non-alcoholicsteatohepatitis;syndromeofphlegmturbidityduetospleendeficiency;elderlypopulation;ShengeＲecipe;liverfunction;liverfibrosis非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis，NASH)是全球范围内慢性肝病的主要病种之一，其在普通人群中的患病率约为33%，与年龄、肥胖、糖尿病及代谢综合征密切相关。在一部分NASH患者中，病情可能进一步发展，最终导致晚期纤维化、肝硬化及肝细胞癌［1-2］。随着本病发病率的升高，其在新的肝移植候诊名单登记表中表现出了作为慢性肝病所致肝移植·44·上海中医药杂志2018年第52卷第4期SH．J．TCM，Vol．52，No．4，Apr．2018原因的最大增加项，几乎增加了两倍，成为第二位主要病因［3］。由于本病发病比较复杂，目前基本处于假说阶段，占主导地位的是“二次打击”学说，因此需要对NASH高度重视，以阻止其病情的进一步发展［4-5］。目前临床上西医学治疗NASH尚无针对性的特效药物，且对于合并其他慢性疾病较多见的老年患者，西药应用的局限性更加明显。本课题组前期研究发现，在四氯化碳复合高脂低蛋白饮食诱导的非酒精性脂肪肝大鼠模型中，参葛方颗粒(参葛方提取物)能够显著降低大鼠血清中ALT、AST、Tch、FFA的水平及肝脏组织中Tch、FFA的水平，并可显著降低大鼠胰岛素抵抗指数(HOMA-IＲ)及改善肝脏脂肪变性程度，从而减轻肝脏炎症损伤，具有抗脂质过氧化作用［6-7］。同时，实验研究表明参葛方可减轻肠道黏膜屏障损伤和上调紧密连接蛋白Occludin表达，从而改善肠道屏障功能［8］。因此在前期研究的基础上，本课题筛选收集脾虚痰浊型老年性非酒精性脂肪性肝炎患者，采用随机、双盲、安慰剂平行对照的研究方法，观察参葛方颗粒的临床疗效，为进一步开发应用新药提供科学依据。现将有关结果总结报道如下。1资料与方法1．1病例选择1．1．1诊断非酒精性脂肪性肝炎的诊断参考《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》［9］中的相关标准:①无饮酒史或饮酒折合乙醇量＜140g/周(女性＜70g/周);②除外自身免疫性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、病毒性肝炎、药物性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病;③B超表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准，且无其他原因可解释;④和(或)有代谢综合征相关组分的患者出现不明原因的血清GGT、ALT和(或)AST持续增高(＞1．5×ULN)半年以上。中医脾虚痰浊证的诊断参考《中药新药临床研究指导原则》［10］中的相关标准。主症:眩晕、头重、乏力、胸闷气短、肢麻沉重、心悸。次症:腹胀、纳呆、口黏、恶心欲吐。舌脉:舌淡胖、苔白腻，脉弦滑。凡具备主症中任意4条(舌象必备)和次证中任意2条(舌象必备)者，即可诊断。1．1．2纳入标准①符合上述疾病及中医证候诊断标准;②受试者年龄＞60岁，男女不限;③自愿参加本研究且试验前2周内未接受过同类药品治疗。1．1．3排除标准①合并自身免疫性肝病、肝豆状核变性、病毒性肝炎、药物性肝病等;②肝功能数值大于正常值上限2．5倍者，肌酐数值大于正常值上限者;③合并心、脑、肾、肺、胃肠道系统严重原发病及甲状腺功能异常者，或精神病患者;④过敏体质或对本研究用药的组成成分过敏者。1．1．4脱落标准①未按原定研究方案用药者;②患者失访导致临床资料不全者;③其他存在研究者认为不宜继续参与试验原因的患者。1．2研究本研究采用随机、双盲、安慰剂平行对照的试验方法。1．2．1样本量计算本研究对照组为安慰剂，故采用优效性检验。以B超疗效为主要疗效指标，根据预试验结果，P1(治疗组有效率)约为75%、P2(对照组有效率)约为50%，设α=0．05、β=0．10，样本量计算［11］如下:n1=n2=［(μα+μβ)/δ］2［P1(1-P1)+P2(1-P2)］。考虑15%脱落率，每组选取48例，最终两组共纳入96例。1．2．2随机方法研究采用Excel2010软件产生随机数字后，由专人按照分配方案填写随机数字卡，封入不透明的信封中，另准备同样的一份以作为应急信件由专人保存;受试者入组时，依次按其进入研究的先后开启信封，进而根据其中的随机卡号以1∶1比例分配到治疗组(参葛方颗粒)与对照组(安慰剂)。1．2．3盲法实施本研究采用研究者与受试者双盲态的方法。负责随机方案制定、盲底产生及保留者与结果记录者、统计分析者三分离，相互间均保持盲态。一般情况下，研究结束并完成数据分析后才能揭盲，除非期间出现需要破盲使用应急信件的特殊情况。试验药物委托江阴天江药业有限公司制备成免煎颗粒，包括参葛方颗粒与安慰剂，分别标记为A、B，两者外包装、剂量、颜色完全一致，药物颗粒外观及气味基本一致。试验期间由本院药房根据试验方案统一发放药物。1．3治疗方法两组受试者均被告知合理的能量摄入及运动方案，积极控制合并基础疾病，如糖尿病及代谢综合征等;两组均予保肝抗炎药双环醇口服，每次25mg，每天3次。疗程为6个月。1．3．1治疗组予参葛方颗粒剂(由丹参15g、葛根15g、白术15g、片姜黄15g、女贞子15g、垂盆草30g等组成)，每次1袋，每天3次，早晚餐后服用。疗程为6个月。1．3．2对照组予安慰剂颗粒(由1/10剂量的参葛方、苦味剂和赋形剂组成)，每次1袋，每天3次，早晚餐后服用。疗程为6个月。1．4观察项目与方法1．4．1B超疗效治疗前后，以肝脏B超结果判断临床疗效，所有受试者B超检查均由同一影像科医师进·54·上海中医药杂志2018年第52卷第4期SH．J．TCM，Vol．52，No．4，Apr．2018行。判断标准:由治疗前B超示为脂肪肝(包括轻度、中度或重度脂肪肝)至24周时B超示肝脏脂肪浸润程度处于正常范围，为治愈;24周时B超示脂肪肝程度较治疗前下降1度或以上为有效。有效率=(治愈例数+有效例数)/总例数"100%。1．4．2肝功能、血脂及血常规治疗前后，检测受试者肝功能、血脂及血常规相关指标的情况。肝功能主要包括丙氨酸转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)等，血脂主要包括总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)和高密度脂蛋白(HDL-C)，血常规主要为血小板(PLT)计数的变化。1．4．3中医证候治疗前后，参照《中药新药临床研究指导原则》［10］评价受试者中医证候的变化情况，包括乏力、纳差、腹胀、恶心、呕吐等。临床症状严重程度均以0～3分计，其标准如下。0分为无症状;1分为轻度，稍加注意可感到有症状;2分为中度，自觉有症状但不影响工作;3分为重度，明显影响生活和工作。1．4．4肝纤维化情况治疗前后，采用无创肝纤维化模型指数FIB-4(fibrosisindexbasedonthe4factors)评估中度及重度患者的肝纤维化情况。指数计算公式:FIB-4指数=年龄(岁)×AST(U/L)/［PLT(×109/L)×ALT(U/L)1/2］。1．5统计学方法本研究数据采用SPSS22．0统计软件进行分析处理。计量资料以x－±s表示，数据正态分布时的比较，采用t检验;非正态分布时的比较，采用校正t检验。等级资料的比较，采用秩和检验。计数资料的比较，采用χ2检验。以P＜0．05为差异有统计学意义。2结果2．1一般情况96例病例均为2015年5月至2016年12月本院肝病科收治的脾虚痰浊型老年性非酒精性脂肪性肝炎患者，随机分为治疗组与对照组，每组48例。试验期间，治疗组脱落9例(因未按研究方案用药或失访)，对照组脱落7例(因未按研究方案用药或失访)，最终完成试验者80例，治疗组39例、对照组41例。治疗组中男性23例，女性16例;平均年龄(65．3±3．2)岁;其中轻度脂肪肝14例，中度23例，重度2例;平均体质量指数(25．5±2．4)kg/m2，平均腰臀比(0．9±0．1)。对照组中男性26例，女性15例;平均年龄(66．4±5．0)岁;其中轻度脂肪肝16例，中度24例，重度1例;平均体质量指数(25．4±2．6)kg/m2，平均腰臀比(0．9±0．1)。两组性别、年龄、病情程度等一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0．05)，具有可比性。2．2B超下病情程度变化情况与疗效组间治疗后病情程度比较，差异有统计学意义，治疗组改善情况明显优于对照组(P＜0．05)。治疗组治愈9例，有效24例，有效率为84．6%;对照组治愈3例，有效19例，有效率为53．7%。组间B超疗效比较，差异有统计学意义，治疗组明显优于对照组(P＜0．05)。见表1。表1两组B超下病情程度变化情况比较(例)组别轻度中度重度正常治疗组(n=39)治疗前治疗后14282322009对照组(n=41)治疗前治疗后163224610032．3肝功能、血脂及血常规相关指标变化情况治疗前后组内比较，两组ALT、AST、GGT、PLT水平差异均有统计学意义，均明显降低(P＜0．05);组间治疗后比较，治疗组ALT、AST降低水平更甚于对照组(P＜0．05)。见表2。治疗前后组内比较，两组TC、TG、LDL-C、HDL-C水平差异均有统计学意义(P＜0．05);组间治疗后比较，治疗组TC、TG降低水平更甚于对照组(P＜0．05)。见表3。表2两组肝功能及血小板变化情况比较(x－±s)组别ALT(U/L)AST(U/L)GGT(U/L)PLT(109/L)治疗组治疗前98．8±29．283．6±14．771．9±6．3125．3±53．3(n=39)治疗后47．6±17．5*#45．3±8．0*#54．3±3．7*158．4±49．6*对照组治疗前103．3±34．676．6±13．170．0±5．2130．2±46．3(n=41)治疗后68．3±18．6*48．2±8．5*58．4±3．5*161．3±57．4*注:与本组治疗前比较，*P＜0．05;与对照组治疗后比较，#P＜0．05表3两组血脂指标变化情况比较(x－±s，mmol/L)组别TCTGLDL-CHDL-C治疗组治疗前5．0±0．32．2±0．43．0±0．31．5±0．3(n=39)治疗后4．2±0．3*#1．7±0．3*#2．6±0．3*1．6±0．2*对照组治疗前5．1±0．32．3±0．43．1±0．31．5±0．3(n=41)治疗后4．5±0．3*2．1±0．3*2．8±0．3*1．6±0．2*注:与本组治疗前比较，*P＜0．05;与对照组治疗后比较，#P＜0．05·64·上海中医药杂志2018年第52卷第4期SH．J．TCM，Vol．52，No．4，Apr．20182．4中医证候积分变化情况治疗前后组内比较，两组中医证候积分差异有统计学意义(P＜0．05)。组间治疗后比较，治疗组中医证候积分明显低于对照组(P＜0．05)。见表4。表4两组中医证候积分变化情况比较(x－±s，分)组别n治疗前治疗后治疗组3916．7±3．66．8±2．8*#对照组4115．5±2．29．4±2．3*注:与本组治疗前比较，*P＜0．05;与对照组治疗后比较，#P＜0．052．5FIB-4指数变化情况治疗前后组内比较，两组FIB-4指数差异有统计学意义(P＜0．05)。组间治疗后比较，治疗组FIB-4指数明显更低于对照组(P＜0．05)。见表5。表5两组FIB-4指数变化情况比较(x－±s)组别n治疗前治疗后治疗组253．3±1．12．0±0．6*#对照组253．0±1．12．5±1．0*注:与本组治疗前比较，*P＜0．05;与对照组治疗后比较，#P＜0．053讨论非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种排除饮酒史，以肝脏脂肪变性和坏死性炎症为特征的疾病，其是由非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)逐渐转化而来，在世界范围内已有三分之一以上的人受其影响［12-13］。由于本病发病机制较为复杂，故从NAFLD到NASH的进展机制还没有完全阐明，目前较为认可的是“二次打击”学说，第一次打击主要是胰岛素抵抗导致肝细胞内的游离脂肪酸增多，肝内逐渐形成脂肪的沉积，第二次打击则是细胞因子介导炎症反应以及线粒体功能障碍所引起的氧化应激反应导致肝细胞损害，从而形成NASH［14］。目前西医学对于本病主要应用保肝降脂药物、抗氧化药物等对症支持治疗，但不良反应较多，临床疗效并不令人满意。老年人由于全身基础条件差，往往合并多种慢性疾病，如糖尿病、高血压、高脂血症等，在用药治疗这些合并疾病的同时，往往会加重肝脏及肾脏的负担，使老年性NASH的治疗难度重重，往往不能兼顾，甚至弊大于利［15-18］。由于现代医学治疗本病尚无针对性的特效药物，随着中医学在理论研究和临床研究方面的不断深入，中医药对本病的治疗呈现出一定的优势。本病可归属中医学“肝癖”“胁痛”等范畴。中医学认为，本病多因饮食不节、劳逸失度或情志所伤，损伤肝脾，而致肝胆疏泄失职，脾胃运化失健，水谷不能化生精微，反停而为水湿，聚而生痰浊，痰浊阻络，血行不畅，留而为瘀，痰瘀互结于肝、阻滞肝脉而成;或病久及肾，出现本虚标实、虚实夹杂的病机特征。本研究所用参葛方颗粒即针对以上病机特点而创，方中葛根清热生津、升清排浊，葛根提取的黄酮类物质具有降血糖、降血脂、抗炎等作用［19］。垂盆草清热利湿退黄，具有明确的保肝、降酶、退黄功效［20］。白术健脾益气、燥湿利水，女贞子养阴益肾、补气舒肝。丹参可活血化瘀，对实验性动脉硬化大鼠有降脂的作用［21］。姜黄芳香健胃，可活血行气，药理研究表明其具有降血脂、抗炎、保肝利胆、抗氧化等多种功效［22］。诸药配伍，共奏健脾祛痰、化湿活血之效，故可用于治疗脾虚痰浊型NASH。本研究结果表明，参葛方颗粒能够显著降低患者血清ALT、AST、GGT水平(P＜0．05)，具有保肝降酶的作用;还可明显降低血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平(P＜0．05)，说明其能够改善脂质代谢;还能够有效改善中医证候积分，缓解临床症状(P＜0．05);肝脏B超病情分级亦有明显改善(P＜0．05)。另外，参葛方颗粒还能够明显降低中重度患者的FIB-4指数(P＜0．05)。FIB-4指数作为一种简单易行、预测结果可靠的无创肝纤维化模型，在一定程度上可替代肝活检，其包含了ALT、AST、血小板3个血清学指标，并与年龄相结合，这些指标在临床上简单、易得，为广泛应用提供了基础，其数值的大小在一定程度上代表了肝脏纤维化程度［23-25］。所以，参葛方颗粒对老年NASH患者的肝脏纤维化有改善作用。综上，本观察结果提示参葛方颗粒治疗脾虚痰浊型非酒精性脂肪性肝炎的疗效满意，可明显改善患者肝功能及脂质代谢紊乱，还可明显改善其肝脏纤维化程度及临床症状，但是其具体的作用机制还需要进一步的研究观察。参考文献:［1］ＲINLLAME，LOMINADZEZ，LOOMBAＲ，etal．PracticepatternsinNAFLDandNASH:reallifediffersfrompublishedguidelines［J］．TherapeuticAdvancesGastroenter，2016，9(1):4-12．［2］CALIGIUＲIA，GENTILINIA，MAＲＲAF．MolecularpathogenesisofNASH［J］．InternationalJMolecularSciences，2016，17(9):1575．［3］AＲＲESEM，CABＲEＲAD，KALEＲGUSAM，etal．InnateimmunityandinflammationinNAFLD/NASH［J］．DigDisSci，2016，61(5):1294-1303．［4］侯天禄，成扬，陈建杰．苍菊清肝降脂方对大鼠脂肪肝保护作用的研究［J］．中国中西医结合消化杂志，2015，34(7):449-452．［5］龚亚华，张银华，成扬，等．苍菊清肝降脂方对脂肪肝大鼠肝组织脂肪沉积、氧化应激和脂质过氧化的影响［J］．中国中西医结合消化杂志，2016，24(8):578-581．［6］齐艳平，李曼，孙学华，等．参葛方防治大鼠非酒精性脂肪肝的实验研究［J］．中国实验方剂学杂志，2012，18(12):156-160．［7］杨婉凤，齐艳平，李曼，等．参葛方对单纯高脂饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病大鼠脂质代谢的影响［J］．上海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