系统性红斑狼疮诊断与治疗

系统性红斑狼疮诊断与治疗福建医科大学附属协和医院郑祥雄系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出现的弥漫性结缔组织病SLE临床表现复杂多样，多数呈隐匿起病。血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统累及是SLE的两个主要临床特征系统性红斑狼疮病因多因素（遗传、性激素、环境、感染、药物、免疫）流行病学与种族的关系与年龄的关系与性别的关系临床表现全身症状皮肤黏膜关节和肌肉肾脏神经系统血液系统肺部心脏消化系统其他临床表现---全身症状起病可为隐匿性、急性或暴发性异质性，可累及一个或多个系统活动期常有全身症状，乏力、体重减轻及发热临床表现---皮肤与粘膜蝶形红斑、盘状红斑等口腔溃疡30%脱发活动期40%非疤痕性，可表现为：斑片状脱发、弥漫性稀发、全秃、狼疮发等。雷诺现象30%网状青斑、冻疮样皮损光过敏40%蝶形红斑面部及躯干皮疹雷诺氏现象指掌部红斑盘状红斑狼疮的皮肤表现系统性红斑狼疮：手指坏疽系统性红斑狼疮：手背和甲周红色皮疹亚急性皮肤型红斑狼疮：鳞屑丘疹样皮疹亚急性皮肤型红斑狼疮：环形皮疹日晒后大疱样皮疹临床表现---皮肤、粘膜口腔/鼻溃疡多为无痛性，合并感染，或累及咽部、口唇等可出现疼痛，通常与病情活动有关。好发部位：颊、硬腭、唇临床表现---肌肉关节常出现对称性多关节疼痛、肿胀，通常不引起骨质破坏SLE可出现肌痛和肌无力，少数可有肌酶谱的增高。无菌性股骨头坏死。激素所致的肌病临床表现---心血管系统心脏病变50%~55%心包炎：尸检平均50%~60%，35%有临床症状心肌病变：尸检50%心内膜炎：15%~60%非细菌性疣状心内膜炎心律失常：34%~70%冠状动脉病变：42%高血压：40%~70%临床表现---呼吸系统肺胸膜病变18%~90%胸膜炎：24%，70%为双侧，30%为单侧狼疮肺炎：30%肺动脉高压：14%肺间质纤维化：1%~6%临床表现---狼疮性肾炎属于SLE的严重临床表现在5-25%的患者中为最初临床表现文献记载的患病率为30-50%如果所有SLE患者均进行肾穿刺，则有超过95%的患者呈现组织病理学变化狼疮性肾炎的病理分型(InternationalSocietyofNephrology2003)NewclassificationI-VI,Weeningetal.JAmSocNephrol1524-50,2004临床表现-NPSLE神经精神-SLE中枢系统外周神经弥漫性局灶性混合性可能相关的抗体：ACL抗r-RNP抗体；抗体神经元抗体1999年ACRNPSLE的分类---CNS 无菌性脑膜炎脑血管病 脱髓鞘综合征头痛（偏头痛、良性颅压高） 运动障碍（舞蹈病）肌病 急性意识障碍癫痫 抑郁症认知功能障碍 情感障碍精神异常NPSLE诊断相关必须被排除非系统性红斑狼疮相关原因（尤其是感染，代谢紊乱，药物不良反应）大部分NPSLE发生在SLE初发时或诊断后前2-4年，常伴（50-60％）全身狼疮活动MRI可以帮助识别：缺血/血栓性病变T2加权白质病变：在无其他因素的情况下（年龄增加，长期存在的系统性红斑狼疮，动脉粥样硬化的危险因素，心脏瓣膜病）可反映狼疮中枢神经系统的活动临床表现---其他血液系统：70%SLE慢性贫血，10%溶血性贫血，Coombs试验+,WBC下降，PLT下降消化系统：10%的SLE为首发症状厌食，呕吐，恶心腹痛急性胰腺炎肝脏肿大和肝功异常SLE的眼部受累包括结膜炎、葡萄膜炎、眼底改变、视神经病变等。眼底改变包括出血、视乳头水肿、视网膜渗出等，视神经病变可以导致突然失明。SLE常伴有继发性干燥综合征，有外分泌腺受累，表现为口干、眼干，常有血清抗SSB、抗SSA抗体阳性免疫学检测---ANA及抗体谱诊断or分类标准目前，尚无任何SLE分类标准被正式验证为诊断标准分类标准仅仅是SLE诊断的重要辅助工具分类标准的变迁红斑狼疮是一异质性疾病，从局限性盘型红斑狼疮（DLE）、亚急性皮肤型红斑狼疮、和深部红斑狼疮到系统性红斑狼疮（SLE）有无系统性症状是影响患者预后的决定性因素自1948年以来在美国、英国、日本和中国等国家地区已有20多种SLE分类标准相继提出分类标准的变迁映射了人类对狼疮这种疾病的不断加深的认识1997年ACR分类标准颊部红斑固定红斑，扁平或高起在两颧突出部位盘状红斑片状高起于皮肤的红斑，粘附有角质脱屑和毛囊栓；陈旧病变可发生萎缩性瘢痕光过敏对日光有明显的反应，引起皮疹从病史中得知或医生观察到口腔溃疡经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡一般为无痛性关节炎非侵蚀性关节炎，累及2个或更多的外周关节，有压痛，肿胀或积液浆膜炎胸膜炎或心包炎肾脏病变尿蛋白>0.5g/24小时或+++，或管型（红细胞、血红蛋白、颗粒或混合管型）神经病变癫痫发作或精神病，除外药物或已知的代谢紊乱血液学疾病溶血性贫血，或白细胞减少，或淋巴细胞减少，或血小板减少免疫学异常抗ds-DNA抗体阳性，或抗Sm抗体阳性，或抗磷脂抗体阳性（后者包括抗心磷脂抗体、或狼疮抗凝物阳性、或至少持续6个月的梅毒血清试验假阳性三者之一）抗核抗体在任何时候和未用药物诱发“药物性狼疮”的情况下，抗核抗体滴度异常1997年ACR分类标准SLE分类标准的11项中，符合4项或4项以上者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断SLE。其敏感性和特异性均较高，分别为86%和93%。1997年ACR分类标准特点基于1982年标准制订的相比于1982年的标准，1997年对分类标准的第十条标准（免疫学异常）进行改进或补充：1.取消(a)项即LE细胞试验；2.(d)项改为抗磷脂抗体阳性试验：1).IgG或IgM抗心磷脂抗体阳性，2).标准方法检测狼疮抗凝因子阳性，3).梅毒血清学试验假阳性－苍白螺旋体固定试验（Treponemapallidumimmobilization）或荧光螺旋体抗体吸附试验阳性持续六个月以上2009年SLICC的修订1982、1997标准仍有不足皮肤病学标准太多非侵蚀性关节炎是否需要影像学定义？浆膜炎是否应该包括腹膜炎？24h尿蛋白定量和管型VS尿蛋白/肌酐、尿沉渣肾活检的重要性体现?神经系统表现仅包括精神病和癫痫，而狼脑可有19种不同表现。是否应该纳入临床采用的低补体血症？不能体现抗dsDNA检测方法的差异。白细胞降低和淋巴细胞降低均无除外药物影响。系统性红斑狼疮国际协作组（SLICC）在2009年ACR大会上公布了对ACRSLE分类标准的修订版2009年SLICC对1997分类标准的修订临床标准:⑴急性或亚急性皮肤狼疮表现;⑵慢性皮肤狼疮表现;⑶口腔或鼻咽部溃疡;⑷非瘢痕性秃发;⑸炎性滑膜炎,并可观察到2个或更多的外周关节有肿胀或压痛,伴晨僵;⑹浆膜炎;⑺肾脏病变:用尿蛋白/肌酐比值（或24小时尿蛋白）算，至少500mg蛋白/24小时，或有红细胞管型；⑻神经病变:癜痫发作，精神病，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或颅神经病变，脑炎（急性精神混乱状态）； ⑼溶血性贫血;⑽白细胞减少(至少1次细胞计数<4.0×109/L)或淋巴细胞减少(至少1次细胞计数<1.0×109/L);血小板减少症(至少1次细胞计数<100×109/L)。2009年SLICC对1997分类标准的修订免疫学标准:ANA滴度高于实验室参考标准（LRR）；抗dsDNA抗体滴度高于LRR(ELISA法测需2次高于LRR)；抗Sm抗体阳性；抗磷脂抗体：狼疮抗凝物阳性/梅毒血清学试验假阳性/抗心磷脂抗体是正常水平2倍以上或抗β2GPI中滴度以上升高；补体减低：C3、C4、CH50；无溶血性贫血，但直接Coombs试验阳性。2009年SLICC对1997分类标准的修订确诊条件：肾脏病理证实为狼疮肾炎并伴ANA或抗dsDNA阳性；以上临床及免疫指标中有4条以上符合（至少包含1项临床指标和1项免疫学指标）。该标准敏感性94%，特异性92%2009年新标准的特点敏感性更高，特异性相似，有利于早期诊断此标准与1997年ACR修订的标准比较，蝶型红斑和盘型红斑改成了急性或亚急性皮肤狼疮表现和慢性皮肤狼疮表现，这比过去更加全面，因为SLE的皮肤损害可以是多种多样的将非瘢痕性秃发作为标准之一，而取代了光过敏对SLE的关节炎进一步明确了含义，一定是有炎性滑膜炎表现而不是单纯的关节痛2009年新标准的特点在免疫学指标中强调了如果用ELISA法检测抗Ds-DNA抗体应有2次高于实验室参考标准；抗心磷脂抗体检测要高于正常水平2倍以上，增加了β2GPI、补体及有溶血性贫血但Coombs试验阴性。实际上对免疫学指标更加细化了。在确诊条件中强调了肾脏病理的重要性，如肾脏病理证实为狼疮性肾炎，只要有ANA或抗dsDNA阳性即可确诊；另外，在临床及免疫指标中有4条以上符合可诊断SLE的基础上，强调了至少包含1项临床指标和1项免疫学指标狼疮活动度评估SLE活动性和病情轻重程度的评估是治疗拟订的先决条件SLEDAI评分，SLAM、BILAG等也常用系统性红斑狼疮疾病活动性指数记分（systemiclupuserythematosusdiseaseactivityindexscore,SLEDAIScore） 记分 项目 说明 8 抽搐 近期出现，除外其他原因 8 精神病 8 器质性脑综合征 8 视觉 8 脑神经 新出现的知觉或运动神经病 8 狼疮头痛 持续严重头痛，可呈偏头痛，麻醉性止痛剂无效 8 脑血管意外 新出现，除外动脉粥样硬化 8 血管炎 破溃、坏死，手指压痛结节，甲床周围梗死，碎片出血，为活检或血管造影证实之血管炎 4 关节炎 如压痛、肿或积液 4 肌炎 肢端肌痛，无力并有肌酸磷酸激酶（CPK）升高，肌电图改变或活检证实有肌炎 4 管型 4 血尿 >5红细胞/高倍视野，除外其他原因 4 尿蛋白 4 脓尿 >5白细胞/高倍视野，除外感染 2 皮疹 新出现或反复出现 2 脱发 新出现或反复出现 2 粘膜 新出现或反复出现 2 胸膜炎 2 心包炎 2 低补体 2 抗ds-DNA抗体增加 1 发热 >38℃ 1 血小板下降 1 白细胞下降 <3×109/L（3000/mm3）轻型SLE SLE诊断明确或高度怀疑，但临床稳定且无明显内脏损害。SLEDAI积分<10分。中度活动型SLE 中度活动型狼疮是指有明显重要脏器累及且需要治疗的患者，SLEDAI积分在10—14分。重型SLE 心脏：冠状动脉血管受累 ,心内膜炎，心肌炎，心包填塞，恶性高血压； 肺脏：肺动脉高压，肺出血，肺炎，肺梗塞，肺萎缩，肺间质纤维化； 消化系统：肠系膜血管炎，急性胰腺炎； 血液系统：溶血性贫血，粒细胞减少(WBC<1,000/mm3)，血小板减少(<50,000/mm3)，血栓性血小板减少性紫癜，动静脉血栓形成； 肾脏：肾小球肾炎持续不缓解，急进性肾小球肾炎，肾病综合征； 神经系统：抽搐，急性意识障碍，昏迷，脑卒中，横贯性脊髓炎，单神经炎/多神经炎，精神性发作，脱髓鞘综合征； 其他：包括皮肤血管炎，弥漫性严重的皮损、溃疡、大疱，肌炎，非感染性高热有衰竭表现等狼疮危象指急性的危及生命的重症SLE。包括急进性狼疮性肾炎、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重的狼疮性肺炎、严重的狼疮性肝炎、严重的血管炎等。治疗-病人宣教正确认识疾病避免过多的紫外光暴露避免过度疲劳自我认识疾病活动的征象配合治疗，遵从医嘱，定期随诊自觉病情开始有活动迹象时，及时休息治疗对症治疗和去除各种影响疾病预后的因素，如注意控制高血压，防治各种感染药物治疗—注意个体化治疗常用药物糖皮质激素羟氯喹环磷酰胺硫唑嘌呤甲氨蝶呤霉酚酸酯：有效的控制IV型LN活动轻型狼疮的治疗 非甾类抗炎药（NSAIDs）可用于控制关节肿痛。 抗疟药羟氯喹0.4mg/d，分两次服。主要不良反应是眼底病变，有视力明显下降者，应检查眼底，明确原因。另外有心脏病史者，特别是心动过缓或有传导阻滞者禁用抗疟药。 小剂量激素，（如泼尼松≤10mg/d）可减轻症状。 权衡利弊必要时可用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或环磷酰胺等免疫抑制剂。中度活动型狼疮的治疗糖皮质激素（泼尼松0.5-1mg/d/kg）联合羟氯喹、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或环磷酰胺等免疫抑制剂。重型SLE的治疗治疗包括：诱导缓解和维持治疗诱导缓解目的在于迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求疾病完全缓解（包括血清学指标、症状和受损器官的功能恢复），但应注意并发症，尤其是感染、性腺抑制等。狼疮危象的治疗治疗目的在于挽救生命、保护受累脏器、防止后遗症。通常需要大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗，针对受累脏器的对症治疗和支持治疗，以帮助患者度过危象。后继的治疗可按照重型SLE的原则，继续诱导缓解和维持巩固治疗急进性肾小球肾炎 为判断肾损害的急慢性指标，明确肾损病理类型，制定治疗方案和判断预后，应抓住时机肾穿 对明显活动、非纤维化或硬化等不可逆病变为主的患者，应积极使用激素（泼尼松≥2mg/（kg.d）），或使用大剂量MP冲击疗法，同时用环磷酰胺0.4~0.8g，每2周静脉冲击治疗 治疗包括纠正水电解质酸碱平衡紊乱、低蛋白血症，防治感染，纠正高血压，心衰等合并症，为保护重要脏器，必要时需要透析支持治疗狼疮性肾炎（LN）治疗LN是狼疮中最常见，最致命的系统损害之一近来，关于LN的诊断和临床研究有较多进展各大风湿病学会或肾脏病学会都在近期相继发布狼疮性肾炎的诊治建议 EULAR ACR 文献出处 AnnRheumDis2012，Jul[Epubaheadofprint] Arthritis Care Res 2012，64（6）：797 重视肾脏病理（biopsy） 出现任何肾脏受累的体征（特别是蛋白尿＞0.5g/24h）治疗效果决定是否重复活检 活动的、未接受过治疗的患者均应进行肾活检（除非有明确禁忌证） 治疗策略制定的基础 根据ISN2003病理分型进行 同EULAR 治疗目标 获得完全缓解（蛋白尿<0.5g/24h，伴肾功能正常和接近正常）,或者部分缓解，（蛋白尿降低≥50%和肾功能正常或接近正常) 同EULAR 一般治疗 HCQ被推荐应用于所有LN病人，ACEI/ARB、降压降脂作为辅助治疗药物 HCQ作为基础治疗ACEI/ARB、降压降脂 EULAR ACR Ⅰ型或Ⅱ型狼疮肾炎 对于Ⅰ型或Ⅱ型狼疮肾炎患者的肾脏损害，不建议使用免疫抑制疗法（C级）。 Ⅲ～Ⅳ型或（±Ⅴ）型（起始治疗） 单用MMF/MPA6个月，或小剂量CYCI.V.+GC方案（3个月CYC达3克），组织学不良可以用高剂量CYC6个月 单用MMF,或CYCI.V.+GC方案 单纯Ⅴ型(蛋白尿>1g/d) MMF（3克/日）+GC（0.5mg/kg/日)，6个月 MMF+GC,或CYCI.V.+GC ⅤI型 需肾脏替代治疗 MMF或CYC不耐受 AZA可以替代(复发风险大)或MMF,CYC互换替代或Rituximab 后续治疗 MMP(2克/日）或AZA(2mg/kg/日）+小剂量GC(5-7.5mg/日），至少3年 孕妇 HCQGC或AZA,或CNI,加用Asp可降低子痫风险 HCQGC或AZA,注意监测副作用，禁用MMF,CYC,MTX,临床恶化建议28周终止妊娠 监测 血压，尿常规，肌酐，ds-DNA，C3/4，根据病情（活动，有病史，无活动）按每1/3/6周频率监测一次 儿童 类似于成人 抗磷脂抗体综合征（APS）相关肾病 HCQ+抗凝Ⅲ～Ⅳ型LN的诱导治疗方案(ACR)V型LN的治疗方案（ACR）EULAR/ACR两个指南均强调病理分型的指导作用MMF因疗效相当，副作用少，超越CYC,但基于经济条件及医保普及程度在国内恐怕还难以推广指南建议级别是不同的，RCTs的A级别最高，在运用中应当注意可以作为治疗参考，但亚洲人群的病例数较少，耐受剂量也与欧美地区人群有差异最终还是要结合患者的具体情况来决定神经精神狼疮弥漫性神经精神狼疮在控制SLE的基础药物上强调对症治疗，包括抗精神病药物（与精神科医生配合），癫痫大发作或癫痫持续状态时需积极抗癫痫治疗，注意加强护理ACL相关神经精神狼疮，应加用抗凝、抗血小板聚集药物有全身血管炎表现的明显活动证据，应用大剂量MP冲击治疗中枢狼疮包括横贯性脊髓炎在内，在除外中枢神经系统感染的情况下，可试用地塞米松10mg，或地塞米松10mg加MTX10mg鞘内注射，每周1次，共2~3次重症血小板减少性紫癜血小板<2万，有自发出血倾向，常规激素治疗无效（1mg/（kg.d）），应加大激素用量用至2mg/（kg.d）以上还可静脉滴注长春新碱（VCR）1~2mg/周×（3~6）次静脉输注大剂量人静脉用免疫球蛋白（IVIG），可按0.4g/（kg.d），静脉滴注，连续3~5d为1个疗程无骨髓增生低下的重症血小板减少性紫癜还可试用其他免疫抑制剂，如环磷酰胺、环孢素等。其他药物包括达那唑、三苯氧胺、维生素C等。严重的肠系膜血管炎常需2mg/（kg.d）以上的激素剂量方能控制病情应注意水电解质酸碱平衡，加强肠外营养支持，防治合并感染，避免不必要的手术探查。一旦并发肠坏死、穿孔、中毒性肠麻痹，应及时手术治疗弥漫性出血性肺泡炎和急性重症肺间质病变弥漫性出血性肺泡炎和急性重症肺间质病变支气管镜有助于明确诊断本病极易合并感染，常同时有大量蛋白尿，预后很差，迄今无治疗良策对SLE肺脏累及应提高警惕，结合SLE病情系统评估、影像学、血气分析和纤维支气管镜等手段，以求早期发现、及时诊断治疗包括氧疗、必要时机械通气，控制感染和支持治疗。可试用大剂量MP冲击治疗，IVIG和血浆置换特殊治疗血浆置换干细胞移植生物制剂应用等治疗不宜列入常规治疗，应视患者具体情况选择应用SLE患者评估（SLEDAI，BILAG，OUT等）轻度SLE中度SLE重症SLE小剂量强的松+抗疟药/植物药标准剂量激素（＜1mg/kg/d）抗疟药、免疫抑制剂高剂量激素冲击治疗（1-2mg/kg/d），IVCTX/MMF/CSA/IGIV/RTXYNYYN难治性SLE维持治疗诱导缓解综合治疗（激素/免疫抑制剂/靶向生物制剂/免疫吸附/干细胞移植）脏器评估（如肾脏活检）预防感染谢谢！