氨咖黄敏胶囊生产工艺规程

..PAGE.v.氨咖黄敏胶囊生产规程一、产品名称1.通用名称氨咖黄敏胶囊2.英文名称Paracetamol，Caffein，AtificialCow-bezearandChlorphenamineMaleateCapsules二、剂型:胶囊剂三、历史沿革四、1、处方：对乙酰氨基酚250g咖啡因15g马来酸氯苯那敏1g人工牛黄10g制成1000粒处方依据:药品WS-10001-(HD-0276)-2002。2、规格：对乙酰氨基酚250mg、咖啡因15mg、马来酸氯苯那敏1mg、人工牛黄10mg五、生产工艺操作要求1、制剂处方对乙酰氨基酚75kg咖啡因4.5kg马来酸氯苯那敏0.3kg人工牛黄3kg淀粉37.2kg制成30万粒2、概述:本品为胶囊剂。容物为着色混合颗粒，抗感冒药，每粒含对乙酰氨基酚0.25g，马来酸氯本那敏0.001g，人工牛黄0.01g，咖啡因0.015g。本品含对乙酰氨基酚应为标示量的93.0－107.0%。我厂控制标准为95.0－105.0%；咖啡因应为标示量的90.0－110.0%，控标准为93.0%－107.0%。3、工艺流程及本卷须知〔1〕工艺流程:称取处方量的各种主药、淀粉等备用。〔1.1〕①制粒：各种主药混合均匀制成适宜软材制湿颗粒。②滚圆：湿颗粒倒入糖衣锅加适量母粉依次喷水、加母粉。如此反复屡次至颗粒的圆整度、大小至所需，得水泛丸。水泛丸选粒枯燥选粒得白、红、绿、黄四种颜色干颗粒备用。〔1.2〕将四种颜色颗粒混合后装入0号胶囊铝塑包装包装入库。30万级干净区〔2〕本卷须知〔2.1〕半成品待检期间应密封在塑料袋中。〔2.2〕成品贮存应密封，置阴凉枯燥处存放。〔2.3〕半成品、成品贮藏期间应整洁、不得有粘结、变形、破裂现象4.生产:1〕配料：领取对乙酰氨基酚,咖啡因,马来酸氯苯那敏,人工牛黄,淀粉，糊精。将所领物料配成:对乙酰氨基酚75kg,咖啡因4.5kg,马来酸氯苯那敏0.3kg,人工牛黄3kg,淀粉37.2kg,糊精1.5kg。总混:将对乙酰氨基酚75kg,咖啡因4.5kg,马来酸氯苯那敏0.3kg,淀粉37.2kg投入三维运动混合机中混合10分钟。2〕制粒：称取混合粉50kg,参加槽式混合机中，加适量8%糊精浆搅拌10分钟，制成软材，将软材参加摇摆颗粒机中，用24目筛制粒。将制得的颗粒分成二份，分别倒入糖衣锅。称取混合粉46kg作母粉，进展滚丸。过16－30目筛得白丸。取白丸10kg倒入糖衣锅，加果绿50g，制得绿丸；另取10kg加胭脂红50g,制得红丸。取混合粉21kg,人工牛黄3kg置槽式混合机中干混30分钟，取出一半作母粉，另一半参加8%糊精浆适量，制成软材，将软材参加摇摆颗粒机中，用24目的筛网制粒。将制得的湿颗粒倒入糖衣锅，撒适量的母粉，搅拌，喷水。如此反复数次，直至颗粒的圆整度、大小至所需，取出，得黄丸，过16－30目筛。3〕枯燥：将制得的颗粒放入沸腾枯燥机中〔不同颜色的丸分别进展枯燥〕。温度设定70-80℃。枯燥水分控制在2%以下。拉出放凉，收集物料，放入干净容器中，16-30目筛选粒。4〕总混：将不同颜色的合格丸按〔白丸+红丸+绿丸〕:黄丸=4:1的比例参加三维运动混合机中。混合10分钟，停机使出料口停在适宜的出料位置。将混合后的颗粒装入干净容器，并用标签标明品名、规格、批号、重量，交中间站待检。5〕填充---模具规格:0号胶囊---理论装量：0.4g---装量差异:土7.5%(药典标准)、土6%(控标准)---崩解时限:30min(药典标准)25min(控标准)---将所有盛放成品胶囊的桶计数并编号贴上物料标签6〕包装包装规格要求：l、铝塑包装:10粒/板2、最终包装:包装规格:10粒/板、2板/盒、10盒/收缩膜、40收缩膜/箱6.物料、中间产品的质量标准，检验操作规程〔l〕主要原辅料、包装的质量标准〔1.1〕对乙酰氨基酚:本质量标准及检查方法依据"中国药典"2021年版二部P170页。[性状]本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。本品在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中略溶。熔点本品的熔点〔"中国药典"2021年版二部附录VIC〕为168--172℃.[鉴别]〔1〕本品的水溶液加三氯化铁试液，即显蓝紫色。〔2〕取本品约0.1g，加稀盐酸5ml，置水浴中加热40分钟，放冷，取0.5ml，滴加亚硝酸钠试液5滴，摇匀，用水3ml稀释后，加碱性β-萘酚试液2ml，振摇，即显红色。〔3〕本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱〔光谱集131图〕一致。[检查]酸度取本品0.10g，加水10ml使溶解，依法测定〔"中国药典"2000年版二部附录VIH〕，PH值应为5.5—6.5。乙醇溶液的澄清度与颜色取本品1.0g，加乙醇10ml溶解后，溶液应澄清，无色；如显浑浊，与1号浊度标准液〔"中国药典"2000年版二部附录IXB〕比较，不得更浓；如显色，与棕红色2号或橙红色2号标准比色液〔"中国药典"2021年版二部附录IXA第一法〕比较，不得更深。氯化物取本品2.0g，加水100ml，加热溶解后，冷却，滤过，取滤液25ml，依法检查〔"中国药典"2021年版二部附录VIIIA〕，与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓〔0.01％〕。硫酸盐取氯化物项剩余的滤液25ml，依法检查〔"中国药典"2021年版二部附录VIIIB〕，与标准硫酸钾溶液1.0ml制成的对照液比较，不得更浓〔0.02％〕。有关物质取本品的细粉1.0g，置具塞离心管或试管中，加乙醚5ml，立即密塞，振摇30分钟，离心或放置至澄清，取上清液作为供试品溶液；另取每1ml中含对氯苯乙酰胺1.0mg的乙醇溶液适量，用乙醚稀释成每1ml中含50ug的溶液作为对照溶液。照薄层色谱法〔"中国药典"2021年版二部附录VB〕试验，吸取供试品溶液200ul与照溶液40ul，分别点于同一硅胶GF254薄层板上。以氯仿—丙酮—甲苯〔13：5：2〕为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯〔254nm〕下检视，供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。对氨基酚取本品1.0g，加甲醇溶液〔1—2〕20ml溶解后，加碱性亚硝基铁氰化钠试液1ml，摇匀，放置30分钟，如显色，与对乙酰氨基酚对照品1.0g加对氨基酚50ug用同一方法制成的对照液比较，不得更深〔0.005％〕。枯燥失重取本品，在105℃枯燥至恒重，减失重量不得过0.5％〔"中国药典"2021年版二部附录VIIIL〕。炽灼残渣不得过0.1％〔附录VIIIN〕。重金属取本品1.0g，加水20ml，置水浴中加热使溶解放冷，滤过，取滤液加醋酸盐缓冲液〔PH3.5〕2ml与水适量使成25ml，依法检查〔附录VIIIH第一法〕，含重金属不得过百万分之十。[含量测定]取本品约40mg，精细称定，置250ml量瓶中，加0.4％氢氧化钠溶液50ml溶解后，加水至刻度，摇匀，精细量取5ml，置100ml量瓶中，加0.4％氢氧化钠溶液加水至刻度，摇匀，照分光光度法〔"中国药典"2021年版二部附录IVA〕，在257nm波长处测定吸收度，按C8H9NO2的吸收系数〔E1%1cm〕为715计算，即得。按枯燥品计算含C8H9NO2不得少于98.0%—102.0%。(1.2)马来酸氯本那敏:本质量标准及检查方法依据"中国药典"2021年版二部P39页。[性状]本品为白色结晶性粉末；无臭、味苦。本品在水、乙醇或三氯甲烷中易溶，在乙醚中微溶。熔点本品的熔点〔附录ⅥC〕为131--135℃。吸收系数取本品，精细称定，加盐酸溶液〔稀盐酸1ml加水至100ml〕溶解并定量稀释制成每1ml中约含20ug溶液，照紫外-可见分光光度法〔"中国药典"2021年版二部附录ⅣA〕，在264nm的波长处测定吸收度，吸收系数〔E1%1cm〕212-222。[鉴别]〔1〕取本品约10mg，加枸橼酸醋酐试液1ml，置水浴上加热，即显红紫色。〔2〕取本品红20mg，加稀硫酸1ml，滴加高锰酸钾试液，红色即消失。〔3〕本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱〔光谱集61图〕一致。[检查]酸度：取本品0.1g，加水10ml溶解后，依法测定〔"中国药典"2021年版二部附录46页〕，PH值应为4.0—5.0。有关物质取本品0.4g，加二氯甲烷溶解并稀释10ml，作为供试品溶液；精细量取1ml，加二氯甲烷溶解并稀释成100ml，作为对照品溶液。照气相色谱法〔附录VE〕测定。以3%[苯基〔50%〕甲基聚硅氧烷]作为固定相，白色硅藻土为担体，玻璃柱：1.2m，柱温190℃测定。取对照溶液1μI，注入气相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10%-20%；再精细量取供试品溶液与对照品溶液各1µI，分别注入气相色谱仪，色谱图至主成分峰保存时间的2倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照品溶液主峰面积。四氢呋喃、二氧六环、吡定、甲苯照残留溶剂测定法〔附录Ⅷp第三法〕试验。精细称取苯适量，加甲醇制成每1ml中约含60ug的溶液，作为标溶液。精细称取四氢呋喃、二氧六环、吡定和甲苯适量，加甲醇制成每1ml中各含720ug、380ug、200ug和890ug的溶液，作为对照储藏溶液；精细量取对照储藏溶液1ml与标溶液1ml，置10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精细称取本品1.0g，置10ml量瓶中，加标溶液1ml，加水溶解至刻度，摇匀，作为供试品溶液。用二乙烯基-乙基乙烯苯型高分子小球作为固定相，柱温190℃，依法测定。残留溶剂含量应符合规定。易炭化物取本品25mg，依法检查〔附录ⅧO〕，与黄色1号标准比色液比较，不得更深。枯燥失重取本品，在105℃枯燥至恒重，减失重量不得过0.5％。〔附录ⅧL〕炽灼残渣不得过0.1％〔附录ⅧN〕。[含量测定]取本品约0.15g，精细称定，加冰醋酸10ml溶解后，加结晶紫批示液1滴，用高氯酸滴定液〔0.1mol/L〕滴定，至溶液显蓝绿色，将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液〔0.1mol/L〕相当于19.45mg的C16H19CLN2·C4H4O4。按枯燥品计算含C16H19CLN2·C4H4O4不得少于98.5%。(1.3)人工牛黄:本质量标准及检查方法依据"中国药典"2021年版一部P4页。[性状]本品为黄色疏松的粉末；味苦，微甘。[鉴别]〔1〕取胆红素[含量测定]项下溶液，照紫外-可见分光光度法〔附录VA〕测定，在453nm波长处有最大吸收。。〔2〕取本品约0.1g，置10ml量瓶中，加甲醇适量，超声处理5分钟，另取甲醇稀释至刻度，摇匀，静置，取上清液作为供试品溶液。另取胆酸、猪去氧胆酸对照品，分别加甲醇制成每1ml含1mg的混合溶液。作为对照品溶液。照薄层色谱法〔附录VIB〕试验，吸取上述供述品溶液4ul，对照品溶液各2ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正已烷—乙酸已酯—醋酸—甲醇〔20：25：2：3〕上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％磷钾酸乙醇溶液。在105℃加热至斑点清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显一样颜色的斑点。〔3〕取牛胆粉对照药材10mg，加甲醇适量，超声处理使充分提取后，再加甲醇稀释至10ml，摇匀，静置，取上清液作为对照品溶液。照薄层色谱法〔附录VIB〕试验，吸取上述对照药材及供试品溶液各8ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯—冰醋酸—水〔7.5：10：0.3〕为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％磷钼酸乙醇溶液。于105℃加热至斑点清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显一样颜色的斑点。〔4〕取本品50mg，加水5ml，超声处理5分钟，再加甲醇稀释至10ml，静置，取上清液作为供试品溶液，另取牛磺酸对照品、加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法〔附录VIB〕试验，吸取上述供试品及对照品溶液2ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，吸取上述两种溶液各2μI，分别点于同一硅胶板上，以正丁醇—冰醋酸—乙醇—水〔4：2：1：1〕为展开剂，展开，取出，于105℃加热10分钟，喷以1%茚三酮乙醇溶液，于150℃加热至斑点显色清楚。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显一样颜色的斑点。[检查]水分照水分测定法〔附录IXH第一法〕测定，不得过5.0％。[含量测定]胆酸对照品溶液的制备取胆酸对照品12.5mg，精细称定，置25ml量瓶中，加60％冰醋酸溶液溶解，并稀释至刻度，摇匀，即得〔每1ml中含胆酸0.5mg〕。标准曲线的制备精细量取对照品溶液0.2、0.4、0.6、0.8与1.0ml，分别置具塞试管中，各管加60％冰醋酸稀释成1.0ml，加新制的糠醛溶液〔1→100〕各1ml，在冰浴中放置5分钟，精细参加硫酸溶液〔取硫酸50ml与蒸馏水65ml混合制成〕13ml，混匀，在70℃水浴中加热10分钟，迅速移至冰浴中，放置2分钟，以相应的试剂为空白，照分光光度法〔附录VA〕在605nm的波长测定吸收度，以吸收度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。测定法取本品约100mg，精细称定，置50ml量瓶中，加60％冰醋酸溶液适量，超声处理5分钟，再加60％冰醋酸溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，精细量取续滤液各1ml，分别置甲、乙两个带塞试管中，于甲管中加新配制的糠醛溶液1ml，乙管中加水1ml作空白，按标准曲线绘制项下方法自"在冰浴中放置5分钟〞起，依法测定吸收度，从标准曲线中读出供试液中含胆酸的重量，计算，即得本品中胆酸〔C24H40O5〕的百分含量。本品按枯燥品计算，含胆酸〔C24H40O5〕按枯燥品计，不得少于13.0％。胆红素对照品溶液的制备取胆红素对照品约10mg，精细称定，置100ml棕色量瓶中，加三氯甲烷80ml，超声处理使充分溶解，加三氯甲烷稀释至刻度，摇匀。精细吸取10ml，置50ml棕色量瓶中，加三氯甲烷稀释至刻度，摇匀，即得。〔1ml中含胆红素20ug〕。标准曲线的制备精细吸取胆红素对照品溶液4.0、5.0、6.0、7.0、8.0ml分别置25ml棕色量瓶中，用三氯甲烷稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法〔附录VA〕。在453nm处测定吸收度，以吸收度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。测定法取样品80mg，精细称定，置100ml棕色量瓶中，加氯仿80ml超声处理，使充分溶解，加三氯甲烷稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，取续滤液，在453nm处测定吸收度，从标准曲线上读出供试品溶液中含胆红素的重量，计算，即得。本品按枯燥品计算，含胆红素〔C33H36N4O6〕不得少于0.63％。`(1.4)咖啡因:本质量标准及检查方法依据"中国药典"2021年版二部P335页。[性状]本品为白色或极微黄色，有丝光的针状结晶；无臭，味苦；有风化性。本品在热水中或氯仿中易溶，在水、乙醇或丙酮中略溶，在乙醚中极微溶解。熔点本品的熔点〔附录VIC〕为235--238℃.[鉴别]〔1〕取本品约10mg，加盐酸1ml与氯酸钾0.1g，置水浴上蒸干，残渣遇氨气即显紫色；再加上氢氧化钠试液数滴，紫色即消失。〔2〕取本品的饱和水溶液5ml，加碘试液5滴，不生成沉淀；再加稀盐酸3滴，即生成红棕色的沉淀，并能在稍过量的氢氧化钠试液中溶解。〔3〕本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱〔光谱250图〕一致。[检查]溶液的澄清度取本品1.0g，加水50ml，加热煮沸，放冷，溶液应澄清。有关物质取本品，加氯仿-甲醇〔3：2〕制成每1ml中含20mg的溶液，作为供试品溶液；精细量取适量，加上述溶剂稀释成每1ml含0.10mg的溶液，作为对照溶液。照薄层色谱法〔"中国药典"2000年版二部附录VB〕试验，吸取上述两种溶液各10ul，分别点于同一硅胶GF254薄层板上。以正丁醇-丙酮-氯仿-浓氨溶液〔40：30：30：10〕为展开剂，展开后，取出，晾干，在紫外光灯〔254nm〕下检视。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。枯燥失重取本品，在105℃枯燥至恒重，减失重量不得过8.5％；如为无水咖啡因，减失重量不得过0.5％〔附录VIIIL〕。炽灼残渣不得过0.1％〔附录VIIIN〕。重金属取本品0.5g，加水20ml，加热溶解后，放冷，加醋酸缓冲液〔PH3.5〕2ml与水适量使25ml〔必要时滤过〕，依法检查〔"中国药典"2000年版二部附录VIIIH第一法〕，重金属不得过百万分之十。[含量测定]取本品约0.15g，精细称定，加醋酐-冰醋酸〔5：1〕的混合液25ml，微热使溶解，放冷，加结晶紫批示液1滴，用高氯酸滴定液〔0.1mol/L〕滴定，至溶液显黄色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液〔0.1mol/L〕相当于19.42mg的C8H10N4O2。按枯燥品计算含C8H10N4O2不得少于98.5%。(1.5)糊精:本质量标准及检查方法依据"中国药典"2021年版二部P924页。[性状]本品为白色类白色的无定形粉末，无臭、味微甜。本品在沸水中易溶，在乙醇或乙醚中不溶。[鉴别]取本品10％的水溶液1ml，加碘试液1滴，即显紫红色。[检查]1、酸度本品加水，加热使溶解，放冷，加酚酞指示液与氢氧化钠滴定液，应显粉红色。2、复原糖取本品2.0g，加水100ml，振摇5分钟，静置，滤过，取滤液50ml，加碱性酒石酸铜试液50ml，煮沸3分钟，用105℃枯燥2小时，遗留的氧化亚铜不得过0.20g。3、枯燥失重取本品，在105℃枯燥至恒重，减失重量不得过10.0%。4、炽灼残渣不得过0.5%。5、铁盐与标准铁溶液比较，不得更深〔0.005%〕。微生物限度取本品，依法检查，每1g供试品中除细菌数不得过1000个，霉菌数不得过100个外，不得检出大肠杆菌。(1.6)淀粉:本质量标准及检查方法依据"中国药典"2021年版二部P910页。本品系禾本科植物玉蜀黍的颖果或大戟科植物木薯的块根中制得的多糖类颗粒。[性状]本品为白色粉末；无臭，无味。本品在冷水或乙醇中均不溶解。[鉴别]〔1〕取本品约1g，加水15ml，煮沸，放冷，即成半透明类白色的凝胶状物。〔2〕取本品约0.1g，加水20ml混匀，加碘试液数滴，即显蓝色或蓝黑色，加热后逐渐褪色，放冷，蓝色复现。〔3〕取本品，用甘油醋酸试液装置〔一部附录IIC〕，在显微镜下观察。玉蜀黍淀粉均为单粒，呈多角形式类圆形，直径为5—30um。脐点中心性，呈圆点状或星状；层纹不明显。木薯淀粉多为单位，圆形或椭圆形，直径为5—35um，旁边有一凹处；脐点中心性，呈圆点状或星状，层纹不明显。〔4〕取本品，在偏光显微镜下观察。玉蜀黍粉和木薯淀粉均呈现偏光十字，十字穿插位于颗粒的脐点处。[检查]酸度取本品20.0g，加水100ml，振摇5分钟使混匀，立即依法测定〔附录ⅥH〕PH值应为4.5—7.0。枯燥失重取本品在105℃枯燥5小时，减失的重量，玉蜀黍淀粉不得过14.0％，木薯淀粉不得过15.0％〔附录ⅧL〕。灰分取本品约1g，置炽灼至恒重的坩埚中，精细称定，缓缓炽灼至完全炭化后，逐渐升高温度至600--700℃，使完全灰化并恒重，遗留的灰分，玉蜀黍淀粉不得过0.2％，木薯淀粉不得过0.3％。铁盐：取本品0.5g，加稀盐酸4ml与水16ml，振摇5分钟，滤过，用少量水洗涤，合并滤液与洗液，加过硫酸铵50mg，用水稀释成35ml后，依法检查〔附录ⅧG〕，与标准铁溶液1.0ml制成的对照液比较，不得更深〔0.002％〕。二氧化硫取本品20g，置具塞锥形瓶中，加水200ml，充分振摇，滤过，取滤液100ml，加淀粉指示液2ml，用碘滴定液〔0.01mol/L〕滴定，并将滴定的结果用空白试验校正，消耗的碘滴定液〔0.01mol/L〕不得过1.25ml(0.004%)。氧化物质取本品4.0g，置具塞锥形瓶中，加水50.0ml，密塞,振摇5分钟，转入50ml具塞离心管中，离心至澄清，取30.0ml上清液，置碘量瓶中，加冰醋酸1ml与碘化钾1.0g，密塞，摇匀，置暗处放置30分钟，加淀粉指示液1ml，用硫代硫酸钠滴定液〔0.002mol/L〕滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml硫代硫酸钠滴定液〔0.002mol/L〕相当于34ug的氧化物质〔以过氧化氢H2O2计〕，消耗的硫酸钠滴定液〔0.002mol/L〕不得过1.4ml(0.002%)。微生物限度取本品，依法检查〔附录ⅪJ〕，每1g供试品中除细菌数不得过1000个，霉菌数不得过100个外，还不得检出大肠杆菌。(1.7)纯化水:本质量标准及检查方法依据"中国药典"2021年版二部P303页。本品为蒸馏水、离子交换水、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。[性状]本品为无色澄明液体；无臭、无味；[检查]酸碱度取本品10ml，加甲基红指示液2滴，不得显红色；另取10ml，加溴麝香草酚指示液5滴，不得显蓝色。氯化物、硫酸盐与钙盐取本品置三支试管中，每管各50ml。第一管中加硝酸5滴与硝酸银试液1ml，第二管加氯化钡试液2ml，第三管中加草酸铵试液2ml，均不得发生浑浊。硝酸盐取本品5ml置试管中，于冰浴中冷却，加10％氯化钾溶液0.4ml与0.1％二苯胺硫酸溶液0.1ml，摇匀，缓缓滴加硫酸5ml，摇匀，将试管于50℃水浴中放置15分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液，〔取硝酸钾0.163g，加水溶解并稀释至100ml，摇匀，精细量取1ml，加水稀释至100ml，再精细量取10ml，加水稀释到100ml，摇匀，即得〔每1ml相当于1ugNO3〕〕0.3ml，加无硝酸盐的水4.7ml，用同方法处理后的颜色比较，不得更深〔0.000006%〕亚硝酸盐取本品10ml，置钠试管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液〔1→100〕1ml及盐酸萘乙二胺溶液〔0.1→100〕1ml产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液〔取亚硝酸钠0.750g〔按枯燥品计算〕加水溶解，稀释至100ml，摇匀，精细量取1ml，加水稀释至100ml，摇匀，再精细量取1ml，加水稀释至50ml，摇匀，即得〔每1ml相当于1ugNO2〕〕0.2ml。加无亚硝酸盐的水9.8ml，用同一方法处理后的颜色比较，需不得更深(0.000002%)。氨取本品50ml，加碱性碘化汞钾试液2ml，放置15分钟；如显色，与氯化铵溶液〔取氯化铵31.5ml，加无氨水适量合溶解并稀释成1000ml〕1.5ml，加无氨水48ml与碱性碘化汞钾液2ml制成的对照液比较，不得更深(0.000003%)。二氧化碳取本品25ml置50ml具塞量筒中，加氢氧化钙试液25ml密塞振摇，放置，1小时不得发生混浊。易氧化物取本品100ml,加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液〔0.02mol/L〕0.1ml，再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。不挥发物取本品100ml，置105℃恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105℃枯燥至恒重，遗留残渣不得过1mg。重金属取本品50ml，加水18.5ml，蒸发至20ml，放冷，加醋酸盐缓冲液〔PH3.5〕2ml与水适量使成25ml，加硫代乙酰胺试液2ml，摇匀，放置2分钟，与标准铅溶液1.5ml加水18.5ml用同一种方法处理后的颜色比较，不得更深(0.000005%)。微生物限度：取本品，采用薄膜过滤法处理后，依法检查按照〔附录ⅪJ〕，细菌、霉菌和酵母菌总数每1ml不得过100个。(1.8)空心胶囊:本质量标准及检查方法依据"中国药典"2000年版二部P438页。[性状]本品呈圆状，系由帽和体两节套合的质硬且具有弹性的空囊。[鉴别]〔1〕取本品0.25g，加水50ml，加热使溶化、放冷、取溶液5ml，加重铬酸钾试液—稀盐酸〔4:1〕的混合液数滴，即生成橙黄色絮状沉淀。〔2〕取鉴别〔1〕项下剩余的溶液1ml，加水50ml，摇匀，加鞣酸试液数滴，即发生浑浊。〔3〕取本品约0.3g，置试管中，加钠石灰少许，加热，产生的气体，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。[检查]松紧度取本品10粒，用拇指和食指轻捏胶囊两端，旋转拨开，不得有粘结，变形或破裂，然后装满油石粉，将帽、体套合，逐粒在1m的高度处平坠于厚度2cm的松木板上，应不得漏粉，如有少量漏粉，不得超过2粒，如超过，应另取10粒复试，均应符合规定。脆碎度取本品50粒，置外表皿中，移入盛有硝酸镁饱和溶液的枯燥器，置25℃±1℃恒温24小时，取出，立即分别逐粒放入直立在木板〔厚度2cm〕上的玻璃管〔径为24mm，长为200mm〕，将圆柱形砝码〔材质为聚甲氟乙稀，直径为22mm，重20g±0.1g〕从玻璃管口处自由落下，视胶囊是否破裂，如有裂，不得超过15粒。崩解时限取本品6粒，装满滑石粉，照胶囊剂崩解时限项下的方法检查〔"中国药典"2000年版二部附录8页〕，各粒均应在10分钟全部溶化或崩解。如有1粒不能全部溶化或崩解，应另取6粒复试，均应符合规定。亚硫酸盐〔以SO2计〕：取本品5.0g，置长颈圆底烧瓶中，加热水100ml使溶化，加磷酸2ml与碳酸氢钠0.5g，即时连接冷凝管，以0.1mol/L碘溶液15ml为接收液，收集馏出液50ml，加水至100ml,摇匀，量取50ml，置水浴上蒸发，随时补充水适量，蒸至溶液几乎无色，加水至40ml，照硫酸盐检查法〔"中国药典"2000年版二部附录57页〕检查，如显浑浊，与标准硫酸钾溶液7.5ml制成的对照液比较，不得更浓〔0.02％〕。枯燥失重取本品1.0g，将帽、体分开，在105℃枯燥6小时，减失重量应为12.5%～17.5%。结果计算：枯燥失重=〔W烘前重-W烘后重〕÷W供试品重×100％炽灼残渣：取本品1g，依法检查〔"中国药典"2000年版二部附录63页〕。结果计算：炽灼残渣=〔W炽灼后重-W空坩锅重〕÷W供试品重×100％重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查〔"中国药典"2000年版二部附录59页第二法〕含重金属不得过百万分之五十。黏度取本品4.5g，置已称定重量的100ml烧杯中，加温水20ml，使膨胀，置约60℃水浴中搅拌，使溶化，取出烧杯，擦于外壁，加水使胶液总重量到达以下计算式的重量〔含枯燥品15.0％〕。胶液总量〔g〕=(1-枯燥失重)×4.50×100/15.0搅匀后，立即倒入枯燥的具塞锥形瓶中，密塞，置40℃±1℃水浴中，约10分钟后，移至平氏粘度计，照粘度测定法〔"中国药典"2000年版二部附录44页第一法，毛细管径2.0mm〕于40℃±1℃水浴中测定。本品运动黏度不得低于60mm2/S结果计算：运动黏度〔mm2/S2〕=Kt式中：K为用粘度的标准液测得的粘度计常数〔mm2/S2〕T为测定的平均流出时间,S。(1.9)铝箔:本方法依据中国药品包装容器〔材料〕标准YBB00152002及中国标准GB12255—90[外观]1、印刷检查：外表应干净、平整、涂层均匀。文字、图案印刷应正确、清晰、结实。2、接头数检验：随机记录，实用时复核。3、卷面和端面：目测检验。4、裁切面绕卷平整度检验：用分度值为0.5mm的深度游标卡尺测定。[规格尺寸检验]1、厚度检验根本尺寸为0.024mm±0.003mm。2、宽度检验根本尺寸为50-800mm±0.5mm。3、长度检验根本尺寸为1000mm±20mm。[荧光物质]依法检查，在254nm波长和365波长处观察，其保护层及粘和层的荧光不得呈片状。[挥发物]依法检查，在130℃枯燥20min后，试样质量之差〔ma-mb〕不得过4mg。[溶出物试验]1、易氧化物：依法检查样品与空白液，而者消耗滴定液之差不得过1.5ml。2、重金属：依法检查〔中国药典2021年版附录ⅧH第一法〕，重金属不得过百万分之零点二五。(1.10)PVC:本方法依据中国药品包装容器〔材料〕标准YBB00212002[规格尺寸]工程规格尺寸mm允许公差mm宽度≥300±2<300±1厚度0.25─0.35±0.02[外观检查]应无色透明、均匀一致，不允许有凹凸发皱、油物、异物、穿孔、杂质。每100mm2中，1.3mm及1.3mm以下的晶点，不得过3颗，不得有1.3mm以上的晶点。[溶出物试验]1、澄清度：用水浸液20ml，置50ml纳氏比色管中，照溶液澄清度检查法〔中国药典2021年版二部附录ⅨB〕测定，溶液应澄清。2、重金属：精细量取水浸液20ml，加醋酸盐缓冲液〔pH3.5〕2ml，依法检查〔中国药典2021年版附录ⅧH第一法〕，重金属不得过百万分之零点二五。3、易氧化物：样品与空白液，而者消耗滴定液之差不得过1.5ml。3、不挥发物：依法操作，不得发生浑浊。[微生物限度]照微生物限度法〔中国药典2021年版附录ⅪJ〕测定。细菌数不得过1000个/100cm2，霉菌、酵母菌数不得过100个/100cm2，大肠埃希菌不得检出。(1.11)小盒:1、材质：300g的白卡纸。2、尺寸：与所提供的尺寸相符。尺寸偏差±4mm。3、压痕线：压痕线不得断线，不允许有多余的压痕线。4、胶合：无开胶现象且无多余粘合剂溢出。5、图案文字：清晰深浅一致，格式合理，位置准确。6、字体及大小：规化汉字，大小与样稿一致。7、盒体：齐正，外表不允许有明显的损坏和污迹，舌头要整齐，不毛边。8、印刷质量，光亮鲜艳，无划痕。9、盒体〔或复膜〕要平整光亮无皱折。10、彩色色调：要与所提供样稿相一致。11、文字、图案距压线边缘距离＞2mm。(1.12)外包装箱:本标准依据中国标准GB6543-86制订1、材质：两层面纸，中间两层瓦楞纸。2、尺寸规格2.1用纸箱的尺寸长、宽、高表示纸箱的规格，并按以下顺序和代号给出尺寸，单位用厘米。a.长度〔L〕：箱底面积长边尺寸；b.宽度〔B〕：箱底面积短边尺寸；c.高度〔H〕：箱顶面到底面尺寸。2.2箱子长、宽之比不大于2.5：1，高、宽之比不大于2：1并不小于0.15：1。3、技术要求3.1纸箱尺寸偏差：综合尺寸大于100cm，尺寸偏差±6mm。3.2箱体方正，外表不允许有明显的损坏和污迹，切断口外表裂损宽度不超过8mm。3.3箱面印刷图字清晰，深浅一致，位置准确，必须在箱盖印刷纸箱制造厂名称或代号。3.4纸箱接头钉合搭接舌边宽度35～50mm，金属钉应沿搭接局部中线订合，采用斜钉〔与纸箱立边成45°角〕或横钉，箱钉应排列整齐、均匀，单排钉距不大于80mm，钉距均匀，头尾钉距底面压痕边线不大于20mm。钉合接缝应钉牢、钉透，不得有叠钉、翘钉、不转角等缺陷。3.5字体采用规化汉字。3.6图案字体和色彩应与样稿保持一致。4、包装、标识、储存、运输4.1瓦楞纸箱必须带有检验报告书及合格证，合格证容包括生产厂名称、品名、数量、批号、生产日期、规格、应有标志。4.2瓦楞纸箱的运输应防止受雨淋、曝晒、受潮和污染，储存时距地面高度大于150mm。〔1.13〕说明书1、材质：白色胶印纸。2、尺寸规格：与提供样稿一致。3、字体和大小：规化汉字，大小与样稿一致。4、文字图案颜色：黑色。5、文字排布5.1行距：1～2mm。5.2文字与边距不小于10mm。6、裁边：整齐不毛边。7、长度与宽度之比：大于1.4：1。8、文字容：符合药监局24号令，且清晰易读，容完整，布局合理，位置准确。化学药品说明书容包括：药品名称〔通用名、英文名、汉语拼音、化学名称〕，分子式、分子量、构造式〔复方制剂、生物制品应注明成份〕、性状、药理毒理、药代动力学、适应症、用法用量、不良反响、禁忌症、本卷须知〔孕妇及哺乳期妇女用药、儿童用药、药物相互作用和其他类型的相互作用，如烟、酒等〕、药物过量〔包括病症、急救措施、解毒药〕、有效期、贮藏、批准文号、生产企业〔包括地址及联系〕等容；中药说明书容包括：药品名称〔品名、汉语拼音〕、成份或主要成份〔处方超过十二味药只写十二味主要成份〕、性状、功能主治、用法用量、不良反响、禁忌、本卷须知、规格、有效期、贮藏、包装、批准文号、生产企业〔包括地址及联系〕等容。9、非处方药品说明书上应印有"警示语〞及非处方药标示"OTC〞。(2)中间产品的质量标准及检验操作规程氨咖黄敏颗粒:---含量测定：含对乙酰氨基酚62.0%～64.0%。含咖啡因3.7%～3.8%。---枯燥失重：取本品5.0g，用水分快速测定仪测定。水分不得过2.0%。氨咖黄敏胶囊:---装量差异：取本品20粒，分别精细称定重量后，倾出容物，再分别精细称定囊壳重量，求出每粒容物的装量和平均装量，每粒装量与平均粒重相比较，超出装量差异限度的胶囊不得多于2粒，并不得有1粒超出限度一倍，控装量差异限度±6.0％。---崩解时限：取本品6粒，分别置吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进展检查，各片均应在25分钟〔控〕全部崩解。如有一粒崩解不完全，应另取6粒按上述方法复试，均应符合规定。---含量测定：含对乙酰氨基酚为标示量的95.0％～105.0％〔控〕含咖啡因为标示量的93.0％～107.0％。〔控〕六、成品成品质量标准、成品检验操作规程：【性状】本品为胶囊剂，容物为着色混合颗粒。【鉴别】⑴取本品1粒，除去胶囊，研细，加氯仿20ml溶解，滤过，取滤液与对照液〔每1ml的氯仿溶液含对乙酰氨基酚10mg，马来酸氯苯那敏0.15mg，必要时滤过〕各5μl，照薄层色谱法"中国药典"2021年版二部附录VB分别点在同一硅胶G薄层板上，以甲醇-浓氨溶液〔20:0.15〕为展开剂，展开后，取出，待溶剂挥散后，薰以碘蒸汽，供试液所显两个斑点的位置与对照液所显两个斑点的位置一样。⑵取本品适量〔约30.0mg咖啡因〕研细，置分液漏斗中，加0.4%的氢氧化钠溶液20ml，振摇溶解后，加氯仿10ml，振摇，别离氯仿层，滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣加1ml盐酸溶解后，再加氯酸钾0.1g，再置水浴上蒸干，此残渣遇氨气即显紫色，再加氢氧化钠试液数滴，紫色即消失。⑶取本品10粒，除去胶囊，研细，加氯仿50ml，振摇，滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣加60%醋酸2ml，搅拌使人工牛黄溶解，滤过，取滤液约1ml，置试管中，加新制的糠醛水溶液〔1→100〕1ml与硫酸溶液〔取硫酸50ml缓缓参加65ml水中〕3ml，置70℃水浴中加热，溶液应显蓝紫色。【检查】〔1〕装量差异：取供试品20粒，分别精细称定重量后，倾出容物〔不得损失囊壳〕用小刷拭净，再分别精细称定囊壳重量，求出每粒容物的装量与平均装量。每粒的装量与平均装量相比较，应符合装量差异限度±7.5%。〔2〕崩解时限：取本品6粒，分别置吊篮玻璃管中，启动崩解仪进展检查，各片均应在30分钟全部崩解，如有1粒不能完全崩解，应另取6粒复试，均应符合规定。〔3〕微生物限度：照微生物限度检查法〔附录ⅪJ〕检查细菌总数法定≤1000个/g控≤800个/g霉菌和酵母菌总数法定≤100/g控≤80个/g大肠埃希菌不得检出。【含量测定】〔1〕对乙酰氨基酚：取装量差异项下的容物，研细，精细称取适量〔约相当于对乙酰氨基酚0.30g〕加稀盐酸50ml，加热回流1小时，冷却至室温，加水50ml与溴化钾3g，将滴定管的尖端插入液面下约2/3处，用亚硝酸钠滴定液〔0.1mol/L〕迅速滴定，随滴随搅拌，至近终点时，将滴定管的尖端提出液面，用少量的水将尖端洗涤，洗液并入溶液中，继续缓缓滴定至用玻璃棒蘸取溶液少许，划过涂有含锌碘化钾淀粉指示液的白瓷板上，即显蓝色的条痕时，停顿滴定，5分钟后，再蘸取少许划过一次，如仍显蓝色条痕，即为终点，每1ml的亚硝酸钠滴定液〔0.1mol/L〕相当于15.12mg的C8H9NO2。本品含对乙酰氨基酚应为标示量的93.0%—107.0%。〔2〕咖啡因：精细称取上述细粉适量〔约相当于咖啡因150mg〕置分液漏斗中，加稀硫酸20ml，振摇数分钟使咖啡因溶解，用氯仿提取4次〔40ml30ml20ml10ml〕合并氯仿液，置于水浴上蒸干，残渣加稀硫酸30ml，回流1小时，放冷后移入100ml容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，过滤。精细量取续滤液40ml置于100ml容量瓶中，精细加碘滴定液〔0.1mol/L〕50ml，用水稀释至刻度，摇匀，在约25℃避光放置15分钟，滤过，精细量取续滤液50ml，用硫代硫酸钠滴定液〔0.1mol/L〕滴定，至近终点时，加淀粉指示液2ml，继续滴定至兰色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml碘滴定液〔0.1mol/L〕相当于5.305mg的C8H10N4O2·H2O。本品含咖啡因应为标示量的90.0%—110.0%。七、技术经济指标计算1．生产中进展物料平衡计算是防止或及时发现过失与混药的有效方法之一。需计算物料平衡的工序：制粒、总混、填充抛光、铝塑包装、外包装。实际值物料平衡值=×100%理论值理论值：为按照所用的原辅料、包装材料量，在生产过程中无任何损失或过失的情况下得出的最大数量。实际值：为生产过程中的实际产出量。包括：本工序产出量、收集的料头量、生产中取得的样品量。2.各工序物料平衡计算合格丸总量+残料量制粒物料平衡值=-----------------—×100%投料量〔平衡限度为99%-100%〕总混后的物料量总混平衡值=×100%接料量〔平衡限度为99%-100%〕〔合格粒数+取样数量〕×平均装量+残料量填充抛光平衡值=×100%接料量〔平衡限度为99%-100%〕〔包装合格板数+残料折合板数〕×10铝塑包装平衡值=×100%接料量〔平衡限度为99%-100%〕成品量成品收率=×100%批次量〔收率围95%-100%〕八、主要技术参数1、半成品颗粒主药含量，对乙酰氨基酚在:62.0%～64.0%之间，咖啡因在3.7%～3.8%之间，水分在2%以下。2、成品主药含量应为标示量的对乙酰氨基酚95.0%～105.0%，咖啡因93.0%～107.0〔控〕。3、胶囊型号:0号九、设备一览表及主要设备生产能力设备编号设备名称型号生产能力01－208－015摇摆式颗粒机YK-160200-300Kg/h01－208－018高效沸腾枯燥机FU20C100-120Kg/次01－210－三维运动混合机SYH-800640L/次01－205－009旋涡振荡筛ZS-515100-1300Kg/h01－230－胶囊充填机NJC-12001200粒/分01－230－067胶囊抛光机PGJ-1001200-2000粒/分01－232－铝塑包装机DPP-250120板/分01－208－019槽式混合机CH200B200L/次01－225－054糖衣锅TYJ-100060Kg/次01－225－糖衣锅TYJ-100060Kg/次十、原辅料消耗定额代号品名单位投料量42-对乙酰氨基酚kg7542-013马莱酸氯苯钠敏kg0.342-011咖啡因kg4.542-012人工牛黄kg343-001淀粉kg37.243-005糊精kg1.5十一、包装材料消耗定额代号名称单位消耗量43-050绿白胶丸万粒3054-铝箔kg1257-001PVCkg6052-氨咖黄敏胶囊小盒个1500062-氨咖黄敏胶囊说明书1500051-氨咖黄敏胶囊大箱个3758-005收缩膜个1500十二．标示材料文字说明十三、技术平安、工艺卫生及劳动保护1、技术平安(1)树立技术平安第一的思想，建立健全各种技术平安，责任到人，制订实施技术平安措施。(2)重点防火区设置消防器材，每半年检查一次。(3)生产区不准吸烟，不准携带火种，易燃易爆部位挂严禁烟火标志。(4)每半年对职工进展平安防火知识教育。(5)全体职工严格执照SOP及BPR要求操作，确保生产过程中的技术平安。2、工艺卫生:(1)一般生产区工艺卫生要求:SOP-PR-319(2)干净区工艺卫生要求SOP-PR-3213、劳动保护:(1)建立劳动保护制度，班组长兼任平安劳动监视员。(2)机械设备的使用按SOP-E-P要求操作，不得违章操作，设备的危险部位,加防护罩。(3)劳动保护用品要及时发放。(4)对职工每年一次进展身体检查，防止职业病。十四、劳动组织及岗位定员:1、生产车间实行车间主任负责制，车间质检员负责产品的质量监视，各工序工段长负责本工序的生产与质量，全体职工严格按照SOP及BPR进展生产操作。2、岗位定员:岗位定员工时定额车间主任:1人---车间技术负责人:1人---配料、制粒、枯燥、总混:4人1天填充抛光工序:2人1天铝塑包装工序:3人1天外包工序:8人1天清洁工:1人---口服固体制剂车间生产一批氨咖黄敏周期为5天。附2原辅料及成品的贮藏对乙酰氨基酚密封保存。咖啡因密封保存。马来酸氯苯那敏密封保存。人工牛黄密封，防潮，避光，置阴凉处。糊精密封，在枯燥处保存。淀粉密闭，在枯燥处保存。纯化水密闭保存。空心胶囊密封，在阴凉枯燥处保存。成品密封，置阴凉枯燥处。