促新生血管生成的抗肿瘤中药_胡兵

促新生血管生成的抗肿瘤中药胡　兵1,安红梅2,沈克平1(上海中医药大学附属龙华医院1.肿瘤五科;2.神经内科,上海200032)　　摘要　当前抗癌中药的使用已成为中医治癌的重要手段;同时由于肿瘤是血管依赖性疾病,抗新生血管生成已成为肿瘤的标准治疗方式;研究明黄芪、当归、人参、红景天、淫羊藿、丹参、莪术、三七、赤芍、柴胡、葛根、瓜蒌、白果、党参等抗癌中药具有促新生血管生成作用;此外,降香、鹿茸、肉桂、川芎、红花等中药也可能具有促新生血管生成作用,这些中药在肿瘤临床治疗中宜谨慎使用,在怀疑有或已有明确肿瘤病灶时当作禁忌;当然,这些中药可以在中医理论指导下用于治疗性血管生成,如用于缺血性心脑血管疾病、组织修复相关疾病的治疗。关键词　中药;肿瘤;新生血管生成中图分类号:R285/R979.1　　文献标识码:A　　文章编号:1001-4454(2009)01-0153-04收稿日期:2008-06-10基金项目:上海市自然科学基金(072R14109);上海市教育委员会科研项目(08C2018)作者简介:胡兵(1971-),男,博士,副研究员,研究方向:中西医结合肿瘤、肿瘤生物学、肿瘤免疫、功能基因组;E-mail:beearhu@hot-mail.com。　　随着中药药理研究的广泛开展,已经证实很多传统中药具有抗肿瘤作用,并成为中医治癌的重要手段;同时自1971年Folkman提出新生血管生成(angiogenesis)以来,该领域已取得重大进展,抗新生血管生成已成为肿瘤的标准治疗方式;研究证实黄芪、当归、人参、红景天、淫羊藿、丹参、莪术、三七、赤芍、柴胡、葛根、瓜蒌、白果等抗癌中药具有促新生血管生成作用,它们在肿瘤临床中的应用尚待更多的研究。1　黄芪黄芪是补气中药,具有抗肿瘤作用〔1〕,还具托毒生肌功效,广泛用于慢性溃疡及创口久不愈合。有研究在鸡胚绒毛尿囊膜模型中发现黄芪具有较强的促新生血管生成作用,可以促进血管内皮细胞增殖、侵入、迁移以及管状结构的形成,并能上调VEGF的表达〔2-4〕。黄芪注射液可以促人脐静脉血管内皮细胞增殖,作用呈剂量依赖性〔5〕。此外,有研究表明黄芪甲苷对肿瘤细胞SMMC7721、PC3增殖有一定的促进作用〔6〕。陈坤等报道中低剂量黄芪注射液、以及高剂量参芪扶正注射液在体外可刺激食管癌细胞生长,在体内黄芪注射液配合放疗可加速肿瘤的生长〔7〕。2　当归当归是重要的补血中药,具有补血活血的作用,已证实多种当归多糖具有抗肿瘤作用。研究发现当归可以促血管内皮细胞增殖,并可以促进鸡胚尿囊膜新生血管生成〔8,9〕。黄芪、当归是中医经典配伍,研究证实当归单用或合用黄芪均可促进人脐静脉内皮细胞生长,增加细胞周期中S期细胞的数目,并能上调VEGF的表达〔4〕。在鸡胚尿囊膜模型和实验性衰老大鼠急性心肌缺血模型中都发现,当归补血汤可以促进血管生成和VEGF表达〔10,11〕。配伍研究证实当归与黄芪含药血清或注射液按1∶5配伍具有较好的促进鸡胚尿囊膜新生血管生成作用〔12,13〕。3　人参人参是重要的补气中药,目前已从其中分离出Ro、Ra1、Ra2、Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Re、Rf、Rg1、Rg2、Rg3、Rh1等多种皂苷组分,其中人参皂苷Rg3的抗血管生成作用已得到广泛的证实。Sengupta等在Matrigel植入模型中证实人参皂苷Rg1具有促血管生成作用,其机制与促NOS表达以及PI3K-Akt信号通路相关;Sengupta同时发现人参皂苷Rb1可以抗血管生成〔14〕。Huang等研究发现人参皂苷Re可以促人脐静脉内皮细胞增殖、移动、管状结构形成;在体内人参皂苷Re可以促进新生血管生成〔15〕。王宁元等在心肌缺血模型中证实人参皂苷Rg1促使骨髓细胞游走至缺血心肌组织进而向血管内皮细胞分化,内皮细胞的再生直接对缺血心肌组织的毛细血管再生及血流供应的维护起到一定的促进作用〔16〕。金岩等在心肌缺血模型中发现人参皂苷Rg1可增加VEGF表达,并可刺激心肌梗死区的血管生成〔17〕。刘咏芳等在心肌缺血模型中发现人参皂苷Rb1有促进缺血心肌血管生成、保护缺血心肌、缩小梗死面积、改善心功能的作用〔18〕。4　红景天红景天是补气中药,具有抗肿瘤作用。在鸡胚尿囊膜模型中发现红景天具有良好的促血管生成作用;在体内红景天可以抑制缺血心肌内皮抑素表达,提高Flt-1与Tie-2表达〔19-21〕。张玉英等在心肌梗死模型中发现红景天能够明显增加梗死边缘区心肌内·153·JournalofChineseMedicinalMaterials　　第32卷第1期2009年1月DOI:10.13863/j.issn1001-4454.2009.01.043血管密度,同时轻度降低血管抑素和内皮抑素的表达〔22〕。与此相反,戚玮琳等研究表明红景天可以抑制乳腺癌新生血管生成,降低肿瘤细胞VEGF表达〔23〕。5　淫羊藿淫羊藿系补阳中药,现代研究证实其具有抗肿瘤作用。Wang等在鸡胚尿囊膜模型和牛主动脉内皮细胞模型中证实淫羊藿具有促血管生成作用〔24〕。吉瑞瑞等证实淫羊藿苷(icarin,ICA)对缺氧所致血管内皮细胞损伤具有保护作用,其作用机制与抗脂质过氧化物产生、提高SOD活力以及抗细胞凋亡有关〔25〕。谢玲玲等研究发现淫羊藿苷可以促骨髓间质干细胞增殖,并能明显促进骨髓间质干细胞分泌VEGF和bFGF〔26〕。6　丹参丹参是活血调经类中药,有抗肿瘤作用,现证实丹参和丹参注射液具有较强的促鸡胚尿囊膜血管生成作用〔2,9,27〕。丹参注射液还可促大鼠急性心肌梗塞边缘区血管生成,并可促进VEGF、bFGF、PDGF-β蛋白表达〔28〕。丹参粗提物以及丹酚酸B均可促进血管内皮细胞生长、增殖,丹酚酸B可以上调MMP2、VEGF、VEGFR2表达〔29〕。黄兆明等在Lewis肺癌模型中发现中高剂量(16、20g/kg)丹参可以促进肿瘤血管生成,以及VEGF表达〔30〕;但陈刚等研究表明丹参注射液对小鼠Lewis肺癌生长和转移及肿瘤血管生成无明显影响〔31〕。此外,有研究证实隐丹参酮对鸡胚尿囊膜血管生成有显著的抑制作用〔32〕。7　莪术莪术具有破血功效,是重要的抗肿瘤中药。黄兆明等在Lewis肺癌模型中发现中高剂量(8、10g/kg)莪术可以促进肿瘤血管生成,以及VEGF表达〔30〕。但也有相反的报道,叶兰等报道莪术含药血清可抑制VEGF诱导的血管内皮细胞增殖〔33〕。冯刚等研究表明莪术油对小鼠S180肉瘤有一定的抑制作用,对肿瘤血管形成均有明显抑制作用,降低VEGF、bFGF的表达可能是其抑制肿瘤血管形成的主要机制之一〔34〕。8　三七三七具有化瘀止血、活血定痛功效,广泛用于各种出血、跌打损伤、瘀血肿痛以及肿瘤。洪思佳等证实三七总皂苷可以促人脐静脉内皮细胞增殖和移动〔35〕。杨博华等发现三七可促进骨髓干细胞向血管内皮前体细胞分化〔36〕。程桂玲等临床研究证实三七总皂苷可升高急性脑梗死患者血清血管内皮生长因子水平的变化〔37〕。朱凌宇等在溃疡性结肠炎模型中研究发现三七提取物组可以促进结肠黏膜炎症消除和溃疡愈合,并可能与上调VEGF、FLT-1和HIF-1等血管生成相关基因相关〔38〕。9　赤芍赤芍具有凉血散瘀功效,曾广泛用于癥瘕。高冬等在鸡胚尿囊膜模型中证实赤芍具有促进新生血管生成的作用〔8〕。黄兆明等在Lewis肺癌模型中发现高剂量(10g/kg)赤芍可以促进肿瘤血管生成,以及VEGF表达〔30〕。10　柴胡柴胡皂苷是柴胡中的主要成分,现已分离和鉴定出柴胡皂苷A、B1、B2、C、D等多种成分,有报道柴胡中的有效成分柴胡皂苷C有潜在的促进血管生成能力。Shyu等证实柴胡皂苷C可以促人脐静脉血管内皮细胞增殖、移动及脉管形成,此外,亦可能与上调MMP2、VEGF、p42/p44MAPK相关〔39〕。王宝峰等研究发现柴胡皂苷D对实验性大鼠肝癌形成具有一定的抑制作用,其作用机制可能与下调肝肿瘤中COX-2的表达,抑制VEGF的活性有关〔40〕。11　葛根葛根原为解表中药,药理研究证实具有抗肿瘤作用。张三印等证实葛根素在体内外均有一定的诱导血管生成的作用,这可能是葛根素治疗心肌缺血的重要机理之一〔41〕。张芙荣等证实葛根素可显著增加人外周血血管内皮祖细胞数量,并随葛根素浓度增加及作用时间延长而增加;此外,亦可改善血管内皮祖细胞的黏附能力、迁移能力、增殖能力和体外血管生成能力〔42〕。12　银杏白果是止咳平喘中药,具有一定的抗肿瘤作用。王兴祥等证实银杏叶提取物可促进血管内皮祖细胞增殖,并可改善外周血血管内皮祖细胞的粘附、迁移和体外血管生成能力〔43〕。与此相反,王世军等发现银杏黄酮可抑制鸡胚尿囊膜血管生长〔44〕。此外,尚有研究表明瓜蒌〔24〕、降香〔19,22,24〕、党参〔2,45〕、鹿茸〔46〕、肉桂〔46〕、川芎〔8,9〕、红花〔8〕等中药具有或可能具有促新生血管生成作用。综上所述,目前研究表明黄芪、当归、人参、红景天、淫羊藿、丹参、莪术、三七、赤芍、柴胡、葛根、瓜蒌、白果、党参等抗癌中药具有促新生血管生成作用,同时鹿茸、降香、肉桂、川芎、红花等中药也具有促新生血管生成作用,其中也有个别相反的报道,这可能与不同的研究模型、剂型与组分、剂量以及具体·154·JournalofChineseMedicinalMaterials　　第32卷第1期2009年1月的生病理环境相关,在白黎芦醇的研究中也发现其可促梗塞心肌血管生长但抑制肿瘤血管生长〔47〕,提示这些中药在肿瘤临床治疗中宜慎用,在怀疑有或已有明确肿瘤病灶时当作禁忌;当然,这些中药可以在中医理论指导下用于治疗性血管生成,如用于缺血性心脑血管疾病、组织修复相关疾病的治疗。参考文献[1]胡兵,沈克平.黄芪抗肿瘤作用及机制研究[J].中药材,2008,31(3):461-465.[2]王鹂,刘学法,王佑华,等.鸡胚法筛选促血管生成中药的研究[J].中国中医药科技,2005,12(4):225-226.[3]张燚,胡光,洪思佳,等.黄芪提取物对人脐静脉内皮细胞的促血管新生作用[J].中药药理与临床,2007,23(2):34-37.[4]雷燕,高倩,李悦山,等.黄芪、当归及其组方促血管内皮细胞增殖作用的研究[J].中国中西医结合杂志,2003,23(10):753-756.[5]李绚,阎蓉华,罗照田,等.黄芪注射液对人脐静脉血管内皮细胞的增殖作用[J].华西药学杂志,2005,20(1):48-49.[6]秦旭华,金沈锐,瞿燕.黄芪甲苷、总多糖、注射液对3种人恶性肿瘤细胞增殖的影响[J].中药药理与临床,2006,22(6):26-27.[7]陈坤,高献书,卢付河,等.黄芪、参芪促肿瘤生长作用的观察[J].河北医科大学学报,2004,25(1):33-34.[8]高冬,宋军,胡娟,等.活血化瘀中药对鸡胚绒毛尿囊膜血管生成的影响[J].中国中西医结合杂志,2005,25(10):912-915.[9]孟华,朱妙章,郭军,等.中药当归、川芎、丹参提取液促血管生成作用的实验研究[J].中药材,2006,29(6):574-576.[10]刘清君,李应东,刘彩梅,等.当归补血汤超滤膜提取物对鸡胚绒毛尿囊膜血管新生的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志,2008,6(4):420-421.[11]雷燕,王培利,林燕林,等.当归补血汤煎剂对实验性心肌梗死衰老大鼠缺血心肌的促血管生成作用[J].中国中医基础医学杂志,2005,11(12):892-894.[12]雷燕,王军辉,陈可冀.黄芪、当归配伍后促鸡胚绒毛尿囊膜血管生成的药效比较研究[J].中国中药杂志,2003,28(9):876-878.[13]杨丽霞,卢雯玲,王志,等.程当归、黄芪注射液对鸡胚绒毛尿囊膜血管生成的影响[J].北京中医药大学学报,2007,30(12):839-842,872.[14]SenguptaS,TohSA,SelersLA,etal.Modulatingan-giogenesis:theyinandtheyanginginseng[J].C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