Notch信号通路与肿瘤的关系

第二军医大学学报2008年8月第29卷第8期http：／／uruM．ajsmmu．C71 AcademicJournalofSecondMilitaryMedicalUniversity．Aug．2008，V01．29。No．8 ·975· DOI：10．3724／SP．J．1008．2008．00975 Notch信号通路与肿瘤的关系 刘健，王葵，沈锋。 第二军医大学东方肝胆外科医院综合一科，上海200438 ·综 述· [摘要]Notch信号转导通路对于细胞的生长发育具有广泛影响，主要是通过调控细胞的分化、增殖和凋亡影响正常生长。 Notch信号通路与其他肿瘤发生、发展的关键性通路相互作用。其与肿瘤的相关性最先在由点突变或染色体易位引起的T细 胞白血病中确立。随着研究的深入，大量实验证明Notch信号通路的活性变化与其他肿瘤的发生、发展也有密切的关系，如皮 肤癌、肝癌、脑肿瘤和乳腺癌等。Notch信号通路对一些肿瘤(如脑肿瘤和乳腺癌)起促癌作用，对另外一些(如皮肤癌和肝癌) 则体现为抑癌作用，并且与肿瘤干细胞关系密切。另外，Notch信号通路在同一肿瘤的不同类型或不同发展阶段起的作用也 可能不同。 [关键词] Notch；肿瘤干细胞；癌基因；抑癌基因 [中图分类号]R730．231 [文献标志码]A [文章编号]0258—879X(2008)08—0975—04 Notchsignalpathwayandtumor LIUJian，WANGKui，SHENFeng。 TheFirstComprehensiveTreatmentDepartment，EasternHepatobiliaryHospital，SecondMilitaryMedicalUniversity，Shanghai 200438，China [ABSTRACT]Notchsignalpathwayhasextensiveinfluenceonthegrowthanddevelopmentofcellsthroughmodulatingcell differentiation，proliferationandapoptosis．Italsointeractswiththekeypathwaysoftumorformationandprogression．Itsrela— tionshipwithtumorisinitiallyestablishedthroughTcellleukemiainducedbymismatchorchromosometranslocation．Increasing evidenceshowedthatNotchpathwayisassociatedwiththeformationandprogressionoftheothertypesoftumor，suchasskin cancer。livercancer，braintumorsandbreastcancers．Notchsignalpathwayhaspromotingeffectonsometumors(suchasbrain tumorsandbreastcancer)andinhibitoryeffectonothers(suchasskincancerandlivercancer)．Closerelationshipwasfoundbe— tweenNotchpathwayandtumorstemcells．Moreover，itmayhavedifferentfunctionsfordifferentsubtypesanddifferentstages ofonetumor． [KEYWORDS]Notch；Tumorstemcell；oncogene；tumorsuppressgene [AcadJSeeMiiMedUniv，2008，29(8)：975-978] 20世纪80年代中期一种可引起果蝇翅膀残缺的跨膜受 体基因被克隆出来，并被命名为Notch受体。研究发现包括 哺乳动物在内的很多生物都能达这种受体，Notch信号通 路与细胞的分化、增殖、凋亡、黏附及表皮细胞向间充质细胞 的转化有密切联系‘“。 1 Notch信号通路简介 1．1 Notch信号通路的组成和结构哺乳动物共有4个 Notch受体，即Notchl、2、3、4，分为胞外区、胞内区和跨膜区 (transmembrane)。胞外区由数量可变的表皮生长因子 (EGF)样结构(epidermalgrowthfactorlikerepeats，与稳定 配体结合相关)和3个LNR(I。in一12／Notchrepeats，与Notch 的异二聚体形成相关)组成，可与相应配体结合并激活 Notch信号通路；胞内区由RAM结构(highaffinityCSL- bindingsite，结合下游信号蛋白)、6个cdclo／ankyrin(celldi— visioncyclegene10，凋节下游信号转导)、NLS(nuclearlocal- izationsignals)和PEST(proline-glutamate-serine-threonine- richregion，与Notch蛋白的降解有关)组成。在哺乳动物 中，Notch信号转导通路有5个配体，分别为Jaggedl、Jag— ged2和Delta—likel、Delta—like3、Delta—like4[“。 1．2 Notch信号通路的转导途径和激活机制合成的 Notch首先从高尔基体转运到细胞膜上，被furin样转化酶 切割成2个片段(S1切割)：一个包括绝大部分胞外结构，另 一个包括剩余的胞外结构和全部胞内结构[2]。LNR跨膜区 [收藕日期] 2008—01—05 [接受日期]2008—06·25 [作者简介]刘健，博士生．E—mail：hopelessjian@yahoo．corn．cn ’通讯作者(Correspondingauthor)．Telj021—25070805。E-mail：shenfengDFGD@yahoo．com．cn 万方数据 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 ·976· 第二军医大学学报2008年8月，第29卷 通过二硫键形成异二聚体，作为成熟的Notch受体，相邻2 个细胞的受体和配体结合。EG-F样结构起稳定结合的作用 (与钙离子浓度有关)[3]。引起Notch受体细胞外结构的改 变，导致受体细胞外S2切割位点的暴露，然后通过ADAM(a disintegrinandmetalloprotease)家族的TACE(TNF—ncon- vertingenzyme)或Kuz(Kuzbanian)酶切，释放胞外段，这 一过程使得S3切割位点被由presenilinl、2、nicastrin、Pen- 2、Aph一1组成的gamma—secretase复合体催化14⋯。最终释 放Notch受体胞内区(NlCD)进入细胞核，其中RAM区结 合CSL蛋白(CBFlinhumans，suppressorofhairlessinDro— sophilaandLAGinC．elegans，没有与NICD结合时，CSL与 Notch信号转导通路的靶基因的启动序列结合抑制转录)。 当Notch通路激活后，NICD结合CSL并与MAML(master- mind-like)结合成■聚体，此三聚体的直接靶基因HES和 HRT都是有碱性螺旋环螺旋(basichelixloophelix， bHLH)结构的转录抑制因子[6]。MAML募集组蛋白乙酰 转移酶、P300／CBP等乙酰化组蛋白的因子，最后使三聚体成 为转录激活因子而激活基因转录。 Notch信号转导通路除了CSI，依赖途径外，还有CSL 非依赖途径【7}。可转递CSL非依赖的Notch信号的介导子 (mediators)目前还知之甚少，可能CSI。非依赖的信号转导 途径也不止1个。CSL非依赖的信号有时仅仅表现在NICD 与非CSL家族成员的其他转录因子相互作用；有时表现在 Notch与细胞内其他蛋白相互作用，这种作用不影响基因表 达而是改变日的蛋白的功能。在另外一些情况下，Notch不 释放NICD就可以介导一些生物学功能。 2 Notch通路和肿瘤 最早认为，Notch信号通路的功能是维持细胞的未分化 状态，使细胞对诱导分化信息的反应变得容易，研究证明它 能够抑制T细胞等血细胞的分化。进一步的研究表明 Notch信号通路的功能远不止这些，Notch信号通路通过调 控细胞的分化、增殖和凋亡从而影响正常组织和细胞生长、 发育和疾病发生的很多关键环节，不同种类细胞中的Notch 通路能阻止或促进细胞的分化，并且在肿瘤干细胞向肿瘤发 展的过程中也发挥重要作用，如vanEs等发现在肠道中 Notch通路被激活后肿瘤干细胞活性才能增加并形成肠道 肿瘤[8。9：。据文献¨o’报道Notch足通过Akt、P38、STAT3等 基本信号通路调节干细胞增殖的。Notch和肿瘤的关系最 先是在T细胞白血病中发现的：由点突变或者染色体易位t (7；9)(q34：q34．3)引起的T细胞白血病中，Notch通路都是 持续活化的⋯】。随后的研究表明，许多肿瘤都与Notch信 号通路活性的改变有关，本文仅列举皮肤癌、肝癌、脑肿瘤、 乳腺癌以说明Notch信号通路在肿瘤的发生、发展中所发挥 的作用。 2．1 Notch通路和皮肤肿瘤研究发现Notchl、CSL、pre— senilin1和presenilin2的缺失会使表皮细胞增殖，并使一些 化学致癌物容易诱导产生皮肤癌，而P21表达降低只能部分 解释这种现象，因为P21缺失的转基因小鼠对化学致癌物相 对更敏感[1“。随着研究的深入，研究者发现Notchl缺失后 皮肤自发地发展为血管丰富的、类似于基底细胞癌的肿 瘤[1“。这种类型的肿瘤常和Shh(sonichedgehog)信号紊乱 有关，并且Shh信号下游的Gli2表达也出现紊乱[I“。与此 相对应的是，人类基底细胞癌中Notchl、Notch2、Jaggedl表 达下降，导致了Shh信号紊乱，从而引起基底细胞癌[1“。 Notch还能引起Wnt／p—catenin信号转导调节失控，Notchl 缺失会引起B—catenin信号表达上调，而Notchl信号增强会 引起p-catenin信号表达下调，这部分也是通过P21起作用 的『l“。Lefort等[17j发现Notchl是I’53的靶基因，通过下调 Rho的效应基因ROCKl／2和MRCKalpha发挥抑癌基因的 作用。所有这些都提示Notch在皮肤癌中起抑癌基因的作 用。Notch信号通路也通过调节肿瘤干细胞的生长而形成 肿瘤。在黑素瘤中，Notch4与表达CDl33和ABCG2的肿瘤 干细胞相互作用，促进肿瘤干细胞形成黑素瘤【l“。 2．2 Notch通路和肝癌Croquelois等【1叫在Alagille综合 征小鼠研究Notch在胆管形成中的作用时，意外发现Notchl 表达缺失的小鼠体内肝细胞持续增殖、形成结节，但不会引 起肝内胆管的缺失。也不影响肝脏内血管的形成。在瞬时转 染Notch的SMMC—ICD7721细胞中，cyclinA，cyclinDl、cy- clinE、CDK2，磷酸化Rb的表达均明显降低，P21表达明显 增高，P53表达增高12倍，JNK信号的活性增强，抗凋亡的 Bcl一2基因几乎不表达，提示Notch通过作用于细胞内的多 条信号转导通路而抑制肝癌细胞的增殖和促进凋亡[2⋯。但 也有相反结果的报道，如Cantarini等心¨认为Notch表达增 高时，肝癌细胞(Hu7)的增殖和侵袭能力增强，在此过程中 Notch起原癌基因的作用，可能是Notch的作用与细胞的种 类有关，即同一种Notch受体在相同组织但不同类型细胞中 的作用不同。Notch受体的配体Jaggedl在肝癌中表达明显 升高，表达量与HBx相似，它们之间的相互作用可能足肝癌 发生的原因之一；Delta—like】在肝癌组织中表达比正常组织 中高，Delta～like1表达升高时肝癌的增殖能力升高，下降时 肝癌细胞的增殖能力降低[22。2“。 2．3 Notch通路和脑肿瘤Notch在脑肿瘤中作用的多样 性、复杂性与组织类型和分化程度密切相关，Purow等[24]的 研究表明，Notchl及其配体Delta—likel、Jaggedl在6种人脑 胶质瘤细胞系和原发性人脑胶质瘤中均呈过度表达。另外， 他们还评价了Notchl在原发性人脑胶质瘤和非肿瘤性人脑 皮质的表达，结果显示绝大多数Ⅱ级和Ⅲ级胶质瘤中 Notchl蛋白有中到高水平表达，而Ⅳ级胶质瘤中Notchl蛋 白表达很弱或检测不出。同时他们还利用RNAi技术诱导 了胶质瘤细胞凋亡和增殖抑制。还有实验表明脑肿瘤中 Musashill表达升高，从而抑制Numb表达。后者再进一步抑 制Notehl表达。所以Numb下调会引起Notehl活性的增 高‘251。Fan等‘“3研究发现，在髓母细胞瘤中Notch2呈高表 万方数据 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 第8期，刘 健，等．Notch信号通路与肿瘤的关系 ·977· 达，而Notchl表达较低，并且Notchl和Notch2对髓母细胞 瘤的作用正好相反，Notchl抑制髓母细胞瘤的生长，Notch2 则促进。Notck2通过HESl起作用．而Notchl不是，HESl 表达高的患者生存时间明显比HESI表达低的时『日】短。Fan 等[2砣研究还发现，Notch2持续高表达使髓母细胞瘤中肿瘤 干细胞数量增加3倍以上，而抑制Notch活性后肿瘤干细胞 几乎全部被抑制。肿瘤干细胞中Notch信号表达比正常细 胞高，抑制Notch活性后虽然还有有活性的肿瘤干细胞，但 已经不能形成肿瘤．而对照组的肿瘤下细胞能够形成肿瘤， 并且抑制Notch活性后肿瘤下细胞数量明显降低。所以 Notch信号在肿瘤干细胞形成肿瘤过程中能够降低肿瘤干 细胞向恶性肿瘤转变的能力[2“。 2．4 Notch通路和乳腺癌Weij等【283发现Notch4表达持 续升高能导致正常小鼠乳腺上皮细胞转化为异型细胞。 Parr等[z钆发现Numb(Notch的抑制基因)的表达与乳腺癌 的分化有关，正常组织中的Numb表达比乳腺癌中高，而 Notchl几乎表达。因此可以推测Notchl在乳腺癌中起癌基 因的作用。配体Jaggedl高表达的乳腺癌预后较差[30]。Liu 等认为乳腺中存在干细胞，其自我更新受Notch、Wnt等通 路调节。其自我更新调节机制失控是最主要的致癌因素【3“。 这些表明，Notch信号通路与乳腺癌的发生、发展、分化和预 后有关系心42“。 综上所述，Notch在肿瘤中有时候起原癌基因的作用， 有时候起抑癌基因的作用，这是因为组织细胞对Notch信号 转导的反应是环境依赖性的。环境因素包括：(1)哪一种 Notch受体被激活。小同的Notch受体所起的作用是不一 样的，Notchl抑制脑肿瘤的生长，Notch2则相反【2“。(2)细 胞的种类不同，Notch的作用结果也不一样。在Kaposi肉 瘤中Notch表达升高会抑制凋亡[321，而在肝癌细胞中， Notch受体表达上调促进肿瘤细胞的死亡【2⋯。(3)细胞所处 的微环境不同，Notch通路反应也不相同。活化的Notchl 能抑制由粒细胞集落刺激因子(granulocytecolony-stimulw— ringfactor)诱导粒细胞的分化，但是不能抑制山粒细胞一巨噬 细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophagecolony-stimulw- tingfactor)诱导的粒细胞分化；活化的Notch2能抑制由 GM--CSF诱导粒细胞的分化，但是不能抑制由G-CSF诱导 的粒细胞分化[3⋯。(4)活化的Notch受体的量，也影响 Notch对细胞的作用。在T细胞白血病细胞|11，低浓度活化 的Notchl促进NF-xB的激活，而高浓度则相反¨“。(5)由 于肿瘤组织包含多种细胞成分，Notch信号转导通路对其中 一些细胞起抑制作用，对另外·些起促进作用。例如，在一 个乳腺癌标本中，Notch对特定的癌细胞起促癌基因作用， 而它能抑制血管内皮细胞的生长，起抑癌的作用。 3展望 Notch信号通路的活化和抑制与多种肿瘤的发生、发展 有关，因此调节Notch通路可能是肿瘤治疗的一个新的靶 点。治疗与Notch相关的肿瘤，可以以Notch信号转导通路 作为选择性杀死肿瘤细胞的活性靶点。通过活化或阻断 Notch信号来抑制肿瘤细胞的增殖。但由于Notch有时起 抑癌作用，有时起原癌基因的作用，必须分清Notch在特定 肿瘤的中作用机制。虽然有关Notch信号通路在肿瘤发病 机制中的作用和肿瘤的治疗尚有许多问题需要回答，但随着 研究的深入，Notch作为新一类抗肿瘤治疗靶点将具有广阔 的应用前景。 [参考文献] [1]WhartenKA．JohansenKM．XuT。Artavanis-TsakonasS． 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Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 ·978· 第二军医大学学报2008年8月。第29卷 [14]YamamotoN。TanigakiK。HanH。HiaiH，HonjoT．Notch／ RBP-Jsignalingregulatesepidermis／hairfatedeterminationof hairfollicularstemcells[J]．CurrBiol。2003，13：333—338． C15]PanY，1．inMH．Tianx，ChengHT，GridleyT。ShenJ。eta1． gamma—secretasefunctionsthroughNotchsignalingtomaintain skinappendagesbutisnotrequiredfortheirpatterningorini- tialmorphogenesis[J]．DevCell，2004。7：731—743． [16]DevganV。MammucariC，MillarSE，BriskenC，OottoGP． p21WAFl／CiplisanegativetranscriptionalregulatorofWnt4 expressiondownstreamofNotchlactivation[J]．GenesDev， 2005。19：1485—1495． [17]LefortK。MandinovaA，OstanoP，KolevV，CalpiniV， KolfschotenI。eta1．Notchlisap53targetgeneinvolvedinhu— mankeratinocytetumorsuppressionthroughnegativeregula— 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