他汀类药物与氯吡格雷相互作用争议的现状

他汀类药物与氯吡格雷相互作用争议的现状 他汀类药物与氯吡格雷相互作用争议的现 状 ? 104?国:笪2011年3月第38卷第2期IntJCardiovascDis,March2011,Vo1.38,No.2 他汀类药物与氯吡格雷相互作用争议的现状 王燕慧综述张灏审校 【摘要】近年来大规模随机试验证实,他汀类药物具有多效性,在冠心病的一级和 "gt预防中具有肯定的效果,并且强化他汀类药物的治疗在急性冠脉综合征(ACS)和经 皮冠脉介入治疗(PCI)中有重要价值.阿司匹林联合应用氯吡格雷能进一步减少ACS 和PCI患者的血栓并发症.临床上已经将强化他汀类药物和双重抗血小板治疗应用于 ACS和PCI患者,并取得了较理想的效果.但一些小样本研究提示他汀类药物和氯吡格 雷合用竞争肝细胞色素P450同工酶CYP3A4而降低氯吡格雷抗血小板的能力,但多数 研究显示,阿托伐他汀等经CYP3A4代谢的他汀和氯吡格雷同时使用并不降低氯毗格雷 的抗血小板作用.该文就他汀类药物与氯吡格雷相互作用的争议进行综述. 【关键词】氯吡格雷;他汀类药物;肝细胞色素P450;急性冠脉综合征;经皮冠状动 脉介入治疗 D0I:10.3969/j.issn.1673—6583.2011.02.013 对他汀类药物与氯吡格雷竞争肝细胞色素 P450同工酶CYP3A4而削弱抗血小板作用存在质 疑,争论颇多.现就两药在急性冠脉综合征(ACS) 和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中的价值,相互作 用的机制,削弱抗血小板作用证据以及无相互作用 的理由综述如下. 1氯吡格雷在ACS和PCI治疗中的价值 抗血小板药物预防动脉血栓事件已获众识. 氯吡格雷不管是单用还是与阿司匹林合用,其减少 发生血栓事件的益处已被证实.在多项研究中显 示,动脉血管主要终点事件氯吡格雷组比阿司匹林 组额外获益8.7;在阿司匹林基础上加用氯吡格 雷比单用阿司匹林组心血管病因的综合死亡,非致 命性心肌梗死或脑卒中相关风险下降20;在PCI 后30d,氯吡格雷组比阿司匹林组心血管事件的发 生率相对下降30. 2他汀类药物改善ACS和PCl预后的证据 2.1他汀类药物改善ACS预后的证据 在冠心病的长期综合性治疗中.他汀类药物 除调节血脂外尚改善内皮功能,影响血小板功能, 抑制炎症,抑制血管平滑肌细胞增殖等,可大幅度 降低心血管事件的发生,并显着改善ACS的预后. Wenger等[3对3809例年龄65岁以上的稳定性冠 心病高胆固醇血症患者给予强化降脂治疗.结果 作者单位:730000兰州,甘肃省第二人民医院重症监护室(王燕 慧);730000兰州,甘肃省第二人民医院心内科(张灏) 通信作者:张灏,Email:mojishanren@realss.com 发现可使老年冠心病患者主要心血管事件的绝对 危险降低2.3,相对危险降低19.ACS患者在 PCI前12h使用阿托伐他汀强化治疗,使30d主要 不良心脏事件危险降低88[43.JUPITER研究[5] 认为瑞舒法他汀20mg/d对各个终点事件均有降 低,可降低主要终点事件44,尤其是降低全因死 亡率20.新的证据说明他汀强化治疗进一步减 少高危患者的心血管事件l6],并且可稳定和逆转粥 样斑块.2010年JUPITER公布老年亚组结果,瑞 舒伐他汀降低5695例70岁以上老人主要复合终点 事件风险39%,降低6801例60岁以上女性主要复 合事件46[7];降低3267例伴中度慢性肾功能疾 病人群主要终点事件45,降低全因死亡风险 44l8].基于JUPITTER研究[9],FDA批准扩大 瑞舒伐他的适应证.2010年欧洲19国将瑞舒伐他 列为一级预防适应证.另有荟萃分析也认为他汀 类药物使糖尿病发病风险增加9L】. 2.2强化他汀对PCI的影响 对PCI者强化他汀治疗的原因是PCI本身加 重血管壁的损伤和炎症反应,围手术期心肌梗死的 发生率也高达3O,4O.NAPLES?研究 证实,术前阿托伐他汀80mg治疗可显着降低围 手术期肌酸磷酸激酶同工酶和肌钙蛋白I.在 ARMYDA—ACS研究中,ACS患者PCI前阿托 伐他汀强化治疗,术后30d发现强化他汀治疗组心 脏病发作,再次PCI或冠状动脉旁路移植术及死亡 的发生率为5,而安慰剂组则为17.PCI前服 国际心血管病杂志2011年3月第38—~2,/NIntJCardio—vascDis,March2011,V— o1.—38,No.2 阿托伐他汀者,术后30d内的主要心脏不良事件风 险降低88.ARMYDA—RECAPTURE研究显 示强化他汀治疗的主要不良心脏事件发生相对风 险显着降低,术后30d内的主要心脏事件发生率降 低48. 因此有学者推荐在ACS和PCI中采用他汀类 药序贯治疗的防治策略:患者入院后立即开始他汀 类药治疗,无论采用保守或PCI均应强化他汀类药 治疗.病情稳定或出院后均须长期维持. 3两药相互作用的机制 氯吡格雷需经肝细胞色素P450同工酶 CYP3A4氧化为有活性的物质与血小板表面的二 磷酸腺苷(ADP)受体结合,抑制ADP受体依赖的 血小板糖蛋白?b/11Ia复合物的形成而抑制血小板 聚集].超过85的药物原型转化为氯毗格雷羧 酸衍生物,仅不足15被细胞色素P450代谢转化 为活性代谢产物.前者浓度越高,具有抗血小板聚 集的活性成分就越少l1. 他汀类药物(普伐他汀除外)是肝脏酶CYP 酶系的底物,经CYP途径转化为亲水性的代谢产 物而经肾脏清除,特别是阿托伐他汀,辛伐他汀等 主要通过CYP3A4代谢;而普伐他汀为水溶性,主 要通过非依赖CYP酶系的途径进行代谢.可见, 氯吡格雷的活化和他汀类药物(普伐他汀除外)的 代谢均与CYP酶系相关.从理论上说这些他汀与 氯吡格雷在药代动力学方面存在潜在的竞争关系 (特别是经CYP3A4代谢的他汀),可能会影响作为 无活性原型氯吡格雷向抗血小板的活性成分 的转化. 4两药相互作用削弱抗血小板作用证据 Lau等…观察44例PCI者,氯吡格雷应用前各 组血小板平均聚集率为92,93,氯吡格雷应用 后24h,未服用他汀类药物者的血小板平均聚集率 34,普伐他汀对氯吡格雷的血小板聚集率无明显 影响(46),而阿托伐他汀不管剂量多少,均显着 影响氯吡格雷抑制血小板的聚集作用(58, 89).PCI后648d,单纯氯吡格雷75mg/d治疗 者的血小板平均聚集率为41%,而氯吡格雷加阿托 伐他汀治疗者的血小板平均聚集率为74. Neubauer等纳入47例PCI,氯吡格雷300 mg负荷量后每日服75mg.治疗组为已服阿托伐 ,20mg治疗至少1 他汀20~40mg和辛伐他汀10 周的患者,治疗组氯吡格雷抗血小板作用在负荷量 后5h减弱29.3,48h减弱16.6. ? 105? 以上研究样本较小,患者入选条件不够严格,在 试验开始前未控制对其他可能影响CYP途径的药 物,采用间接方法评估血小板功能,不能全面了解血 小板的功能.人体内氯吡格雷抗血小板活性受 CYP3A4,血小板ADP受体P2Y12基因多态性以及 ACS的影响而表现出较大的个体差异,因此存在基 线偏倚和抽样误差的可能性较大.人选者均为病情 相对稳定的择期PCI者,血小板激活程度有限. 支持他汀类药物与氯吡格雷有相互作用的大 规模研究,是Brophy等分析健康保险项目管理 数据库的资料,共2927例PCI术后5d内服用氯吡 格雷的患者,其中727例接受了阿托伐他汀治疗. 采用多因素Logistic回归法比较PCI后30d内复 合心血管转归的比值比,通过人口统计学变量,疾 病的严重程度,并存疾病和其他药物校正事件发生 率,结果显示阿托伐他汀治疗的727例患者中,发生 不良事件发生率为4.54,2200例未应用阿托伐他 汀者中不良事件发生率为3.O9.与未应用阿托 伐他汀者相比,应用者30d复合临床转归的校正 OR值为1.65.在PCI后,未及时服用氯吡格雷以 及应用抑制CYP3A4酶活性的药物,与发生不良心 血管事件相关.该研究为观察性,具有局限性. 5两药无相互作用的证据 目前发表的一些大规模随机试验并未发现他 汀药物和氯吡格雷合用会对PCI术后患者产生不 良影响.CHARISMA研究共纳入15574例进 行连续观察,平均随访时间为28个月.研究显示, 不论是否同时服用他汀类药物也不论他汀药的类 型,氯吡格雷与安慰剂对终点事件发生的影响无统 计学意义.表明氯吡格雷与同时服用经CYP3A4 代谢的他汀类药物之间不存在负性相互影响.一 些大规模随机试验见表1. 6两药无相互作用的理由 (1)氯吡格雷可经过CYP同功酶转化为有活性 的代谢产物.多个CYP同功酶系统如CYP3A4, CYP3A5,CYP1A,CYP2B等参与氯吡格雷在肝 氧化;(2)他汀血浆浓度未达到CYP3A4的饱和浓 度.常用剂量的阿托伐他汀和氯吡格雷的血药浓 度可能均未达到CYP3A4的饱和浓度,尚不致产 生竞争性抑制;(3)血小板激活程度的严重性影响 氯吡格雷效果.血小板激活程度的差异决定抗血 小板治疗效果优劣.心绞痛危险程度与血小板聚 集抑制程度密切相关.ACS炎症介质的表达高 于非ACS,炎症介质可能促进血小板聚集,而阿托 ?106?旦!笪瘟盘查!生旦箜鲞筮期IntJCardiovascDis,March2011,Vo1.38,No. 2 伐他汀有较强抗炎作用,即使存在竞争抑制,亦可7 能通过其抗炎作用使血小板活性下降而得以补偿. 两药相互作用的本质可能是氯吡格雷疗效变异 许多原因均可削弱氯吡格雷效果,见表2. 表1他汀类药物与氯吡格雷无相互作用的证据 表2氯吡格雷效果不良的机制 可能机制关键细节 遗传与变异 药物问相互作用 高胰岛素血症或胰岛素抵抗 患者因素 临床因素 细胞因素 潜在的妨碍肝脏代谢氯吡格雷 疾病危险程度 P2Y2受体基因多态性,CYP3A基因多态性.CYP多态性,GPIa多态性,P2Y12多态性,GP?a多 态性和MDRI多态性. CYP4503A4抑制剂一大环内酯类抗生素(如红霉素),吡格类抗真菌药(如伊曲康唑),选择性的免 疫抑制剂(如环孢菌素),二氢吡啶类钙离子拮抗剂等能削弱氯吡格雷抗血小板聚集的能力,而 CYP4503A4诱导剂如利福平则增强氯吡格雷的抗血小板的能力. 高胰岛素血症或有胰岛素抵抗,明显抑制血小板聚集和活化,胰岛素抵抗和机体对氯吡格雷的低 反应性相关.胰岛素抵抗的肥胖症患者中氯吡格雷抗血小板的作用明显受限. 依从性不良,剂量不足,吸收障碍,在小肠内受P一糖蛋白药物相互作用,ACS. 糖尿病或胰岛素抵抗,体重指数过高. 血小板循环加速,CYP3A4代谢活性减弱,增加ADP暴露,P2Y12,P2Y1通路上调,P2Y独立通 路上调等. 心绞痛危险程度与血小板聚集抑制程度密切相关.不稳定型心绞痛患者心绞痛分 级越高,氯吡 格雷抑制血小板集聚的作用越差.基础血小板的活性程度与氯吡格雷抗血小板作 用减弱密切 相关. 8结语 目前尚缺乏足够证据支持他汀类药物与氯吡 格雷之间有无相互作用,他汀类药物影响氯吡格雷 作用的原因可能是氯吡格雷效果的多样性. 尽管几项体外小样本试验提示经CYP3A4代 谢的他汀会降低氯吡格雷抗血小板的能力,但多数 体外实验和大量的临床试验都显示,阿托伐他汀等 经CYP3A4代谢的他汀并不降低氯毗格雷的抗血 小板作用.但不同种类,不同剂量的他汀药物与氯 吡格雷长期合用是否会影响其抗血小板作用仍是 一 个值得进一步探讨和明确的问题.在没有前瞻 性,随机对照临床试验,充分评价其对血小板功能 和临床预后的作用及后两者的关系以前,应用不经 CYP3A4代谢的他汀类药物,则与氯吡格雷的相互 影响可能会更小,临床应用也相对更安全. [1] [2] [3] [4] [5] 参考文献 LauWC,WaskellLA,WatkinsPB,eta1.Atorvastatinreducesthe abilityofclopidogreltoinhibitplateletaggregation:anew drug-druginteraction[J].Circulation,2003,107(1):32—37. 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