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。．第五届全国超临界流体技术学术及应用研讨会论文集——1，万———————二—∑—∑二—=二二二二二，二二∑一超临界流体技术在制药领域的新应用田弋夫中科院地化所超临界流体技术研究开发中m贵阳550002摘要：简述了超临界流体技术在药物超细颗粒的制备、微囊剂型、脂质体剂型方面的研究进展关键词：超临界流体技术；超细颗粒：微囊；脂质体由于超临界流体技术自身存在着设备投投资大，物料处理能力受限等因素的制约，因而选择传统技术难以完成且产品附加值高的项目成为超临界技术发展的必然方向，尤其是近十年来在制药领域的应用成为研究热点。超临界流体技术在制药领域的新应用主要有两方面：一、药物超细颗粒的制备；二、药物新剂型的制备。一、药物超细颗粒的制备超细微粒特别是纳米粒子的研制，已成为当今高新技术中的一个热门研究领域。物质经过超细化处理后比面积大大增加，表面性质发生变化，并显示出一些特殊的物理化学性质。控制药物颗粒的尺寸可以提高其生物活性、降低治疗剂量、改善药物籍送系统。例如，与太粒子相比，药物馒粒的溶解速率更快，饱和溶解度更高，附着性更强，胃肠道壁面对其的吸收率也更高，并且会以更快的速率分散到血液里，能够更好地到达预期的目标组织。近二十几年发展起来的超临界流体沉淀(SPT)技术以其特有的优点成为了引人注目的药物及生物超细微粒制备””””’。超临界涝E体沉淀技术是在一定的条件下使溶液达到极高的鬯饱和度与过饱和速率，从而使溶质迅速沉淀，形成超细微粒。这种方法能够更准确地控制结晶过程，能够形成平均粒径很小的超细微粒，而且可以控制产品的粒度分布。目前研究、应用最多的是超临界溶液快速膨胀法(RESS)““和超临界流体抗溶剂法(SAS)。超临界溶液快速膨胀法(RESS)是利用超临界流体(SCF)的溶解能力随压力变化这一特性，把溶质溶解在SCF中。然后使溶液通过一毛细喷嘴高速喷入常压沉淀设备内，SCF由于压力降低而迅速膨胀成气态，其对溶质的溶解度迅逋降低，溶液过饱和度迅速增大，致使溶质结晶沉淀出超细粒子．经过滤装置可收集到不含溶剂之洁净的超细粒子产品。灰黄霉素是一种抗霉菌病化合物，可以通过降低粒子尺寸提高药物活性。Reverchoa等n-研究在超临界三氟甲烷中，用RESS制备灰黄霉素。在不同条件下得到了I：：134～36．4“r[1，直径10～j4um的针形粒子和直径09～1．4um的准球形粒子。Alessi“1等研究了两种甾体药物一黄体酮和甲羟孕酮超细粉体的制备。医学研究表明这些生物合成药的药效与药品尺寸和总表面积关系密切。Charoenehaitrakool”等研究了布洛芬超细粉体的制备。布洛芬在肠胃道中的溶解率很小，当将其做成细粉后可大大提高它的溶解率，从而提高药效并节省资源。实验得到平均粒径c2．5um的颗粒。超临界流体抗溶剂法(SAS)过程是近年来提出的一种制备纳微米粉体材料的新方法，它是将要制成纳微米粉的固体(溶质)先溶于有机溶剂中形成溶液，再将该溶液迅速喷洒在超临界cOz中。此溶液中的溶质不溶于SCF，但溶剂却能与SCF互溶，当SCF将溶液中的溶剂反溶后能在极短的时间内使溶液形成极大的过饱和度，促使溶质以纳米或微米颗粒析出。SAS过程的最大特点是：当选择的SCF和操作条件合适时，溶液中的溶剂会被SCF完全溶解，析出的溶质可以是无污染的干燥粉体，并且颗粒可按设计要求而具有不同的大小和形状。Debenedetti等”1用连续SAS过程将胰岛素、过氧化氢酶从90％乙醇与10％水的混合溶液中沉析出来。过氧化氢酶的粒子是大约Ium的球体或长方体，胰岛素是大约5um的微球和针形物。Yeo等”’报道了用SAS过程制备具有生物活性的超细蛋白质粉末(粒径小于5um)的实验研究结果。他们用DMSO和DMFA作有机溶剂，用超临界CO：作反溶剂来制备具有生物活性的胰岛素粉末，其中90％粉末粒径小于4uill。10％6,于ium。大鼠实验结果表明：采用此法所得的超细粉末完全保持其原有活性。Winters等”。也报道了用SAS过程制备超细蛋白质粉末的实验研究结果。他们不仅制备了胰岛素粉末，还制备了具有生物活性的溶菌酶和胰蛋白酶粉末。实验采用DMSO作有机溶剂，超临界cO：作反溶剂，得到的粉末粒径为15um。灰黄霉素(GF)是一种广泛用于治疗皮肤、头发、指甲等真菌感染的口服抗生素类和抗菌类药物。GF在水中的溶解度很低，生物药效率低，经胃肠道被吸收的量不确定且不完全，因而其有效治疗药剂很接近毒性极限，存在着安全性与有效性问题。Chattopadhyay等”制备出了平均尺寸为130nm的GF球形纳米粒子。袁其朋等⋯采用SAS法纯化大豆异黄酮，经两次膨胀，可降异黄酮含量从10,06纯化至90％以上，总收率达74％以上，远高于传统的溶剂萃取法和树脂吸附法，且具有操作简单，不污染环境等优点。二、药物新剂型的制备1、微囊剂型的制备超临界流体技术制备微囊的包括：a)将芯材料与固体颗粒或液体形式的微囊包封聚合物混合：b)在一定的操作条件下通入超临界流体；c)使超临界流体渗透并溶胀或液化聚合物；d)快速释放压力，使聚合物在芯材料的周围固化，形成微囊。这种方法既不要求芯材料溶解在超临界中，也不要求聚合物溶解在超临界流体中。而且这种方法避免了使用在某些传统微囊包封方法中所用的有机溶剂，它不仅消除了溶剂残留问题，而且可用于对有机溶剂敏感而传统方法不相客的材料进行微囊包封，又由于操作温度相对较低，更利于热不稳定物质的包封。例如”1用聚已内酯包封Bursal疾病病毒疫苗(IBDV)，获得细小到多空状微囊，超过90％的病毒被包封，被包封病毒的活性与包封前一致，囊材回收率为84％。5492、脂质体剂型的制备近年来，为提高靶向脂质体的靶向性和稳定性，国内外进行了大量研究，提出了多种形式的脂质体和制备脂质体的方法。但至今脂质体仍存在着易于聚集、融合及不适于工业化规模制备等缺点”：。超临界C02流体技术制备脂质体的生产工艺是将磷脂、胆固醇、脂溶性活性成分按一定比例混合；通入超临界co：，控制温度和压力条件使脂溶性活性成分溶解在超临界coz中；少量缓慢地释放cO。，当压力降至脂溶性活性成分在超临界cO：中溶解度很低时，迅速释放压力至常压，加入分散液，搅拌形成脂质体“⋯。例如用此法制备榄香烯脂质体“⋯，按磷脂1～4％、胆固醇03～2％、榄香烯0．5～15％的处方(重量比)，包封率可达100％。孙君社等”⋯研究表明当油水质量比为7：1，胆固醇与卵磷脂质量比为1：3，SOD与胆固醇质量比为1：10，SOD质量浓度为0．5mgmL1时，靶向脂质体的包封率达到96％，包封比为700％，平均粒径为3．85um，为多层脂质体。而且避免了脂质体制作过程中因表面张力引起的毛细孔塌陷、凝胶网破坏进而产生的颗粒聚集及稳定性差、靶向性差等缺点，定位率约95％，磁响应性较好。三、小结虽然目前这些工艺主要还处于不断完善中，规模化生产应用还需一定时间，但可以预见超临界技术在制药领域的应用具有很大的发展空间。Ⅲn幻∞隗姒山¨．蚕蛑邶姗一～一一一一一一一一一一咖0一㈨州阿州m慨乳洲㈣‰嚣端淼就茹裟．麓；|；i裟淼裟篡黧抵?篡EIO]袁其朋等，超临界COz抗溶剂法纯化大豆异黄酮的研究大豆科学2002年第21卷第3期177—182[】1]USPatent[31]08／727，154[12]谢星辉徐国兴．脂质体的现状和展望．国外医学药分册，1984(1)：5[13]马淑贤中国专利98121007．4[14]黄宓兰等中国专利98121008．2[15]孙君社等靶向脂质体的超临界流体技术制作和表征中国农业大学学报2002，7(4)：95—99[16]余德顺等RESS技术在超微颗粒制备中的应用第四届全国超临界会议论文集28—32[17]贺文智等超临界流体技术在制备药物输送系统中的应用化学通报2003年第1期：27—32NewApplicationofSupercriticalFluidsinPharmaceuticalmaterialsTianYiFnTheR&PCenterofSupercritiealFluidTechnologyoftheGeochemistryInstituteCASGniYang550002Abstract：NewApplicmionofSupercriticalFluidsinPharmaceuticalmaterialsincludepreparationofultrafineparticle，preparationofmicrocapsulesandliposome．Keywords：SupercriticalFluids；ultrafineparticle；microcapsules；liposome551