第二章 药物代谢动力学 [药理学(第7版)全套课件之知识拓展 人民卫生出版社]

第二章 药物代谢动力学 [药理学(第7版)全套课件之知识拓展 人民卫生出版社] pharmacology 第二章 药物代谢动力学 第一节 药物在体内的转运和转化的生化基础 药物在体内转运必须通过各种细胞膜。包围整个细胞外的一层薄膜称为质膜，质膜一 般称为细胞膜,真核细胞除了质膜外,还有包围各种细胞器的膜,如线粒体膜,内质网膜,溶酶体和核膜等,称为细胞内膜。质膜和细胞内膜统称为生物膜。生物膜主要由脂质与蛋白质构 成的脂蛋白组成，脂质双层是生物膜的基本结构,在膜中的蛋白可作为泵、通道、转运的载 体、药物和激素的受体,能量传送、抗原和结合于膜的酶等。 脂质体是由磷脂组成的具有类似生物膜结构的多层同心脂质小泡，其形成是磷脂与水 接触后由它们的极性基与疏水基的作用而排列成封闭式的多层脂质双层球形结构。常用超声 波法,微量注射法,逆向蒸发法等制备脂质体。用脂质体作为药物的载体可达到减少药物的毒 性和抗原性,提高药物的组织特异性及有效浓度，延长药效的目的。脂质体作为药物载体的 作用方式为：(1)吸附：脂质体与细胞表面形成稳定的吸附结合而释放药物；(2)融合：脂质体与天然细胞膜有类似结构,在一定条件下,可互相融合而释入细胞内；(3)吞噬：脂质体进入体内后,主要聚集在骨髓、肝和脾脏等网状内皮系统,作为异物而被吞噬；(4)抗体-抗原结合：脂质体表面与特异抗体偶联，识别相应抗原,而定向作用于靶细胞。脂质体不仅作为药 物的载体,也可作为酶的载体,并且可将一些不能经胃肠吸收或易被消化道破坏的药物(如肝素、胰岛素等),制成脂质体以供口服。生物膜是高度选择性的通透屏障，可通过被动扩散、 帮助扩散、主动转运、基因转位和胞饮方式转运。 药物在体内的一般过程包括药物的吸收、分布、代谢转化和排泄,药物的代谢转化又名药物的生物转化（biotransformation）,是指体内正常不应有的外来有机化合物药物或毒物 在体内进行的代谢转化。药物代谢转化主要在肝脏进行,在体内催化药物代谢转化的酶系称 为药物代谢酶,其主要分布在肝细胞微粒体,其次是细胞可溶性部分。药物代谢转化可分为第 一相反应和第二相反应（结合反应）。 第一相反应包括氧化,还原和水解反应。1.微粒体氧化酶系,存在于内质网,称为药物氧化酶系，它所催化的反应是在底物分子上加一个氧原子,因此也称为加单氧酶（monooxygenase）或羟化酶,其作用特点为:(1)特异性低,对许多药物都有作用；(2)需要 CYP参与，CYP属于b族细胞色素，还原型CYP与CO结合后在450nm有一强吸收峰；?450450450 含有NADPHCYP还原酶，属于黄素酶，辅基为FAD，催化NADPH与CYP之间的电子传递；450450 -(4)以氧分子为受氢体；(5)不被CN所抑制,而能受SKF-525A所抑制。加单氧酶参与药物、 毒物的转化及体内的代谢（维生素D的羟化），能诱导合成。线粒体中还存在其它氧化酶系,3 如单胺氧化酶（monoamine oxidase,MAO）催化胺类氧化脱氨基,但芳香环上的氨基不被作用,该酶存在于活性胺类生成、贮存和释放的部位。此外，胞液中有醇脱氢酶（alcohol +dehydrogenase，ADH）和醛脱氢酶（aldehyde dehydrogenase，ALDH），与辅酶NAD催化乙醇生成酸。微粒体乙醇氧化系统（microsomal ethanol oxidizing system，MEOS）消耗 +NADPH+H而催化乙醇生成乙醛。2.还原反应由醛酮还原酶催化，NADH或NADPH提供氢，催化酮基或醛基还原为醇；肝细胞的偶氮或硝基化合物还原酶（存在微粒体，需要NADH或NADPH参与）分别使偶氮苯和硝基苯还原成胺。3.水解反应：如普鲁卡因、双香豆素醋酸乙酯、有 机磷农药等在多种水解酶作用下生成水溶性增强羧酸。 第二相反应是结合反应（conjugation reaction），在药物代谢转化中很普遍，是指药 物或其它初步代谢物与内源性结合剂的结合反应，使药物毒性或活性降低和极性增加而易于 排出。以葡萄糖醛酸（GA）结合反应为最常见，吗啡、可待因、类固醇等在体内由微粒体中 的糖醛酸转移酶催化尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDP-glucuronyl transferases，UDPGA）进行反应，使其水溶性增加，易于排泄。除肝脏外，肾、肠粘膜也能进行葡萄糖醛酸结合反应。 含羟基化合物或芳香族胺类的氨基可发生硫酸盐结合反应，生成硫酸酯化合物，在此结合反 应中硫酸盐必须先与ATP反应生成活性硫酸供体-即3’-磷酸腺苷5’-磷酸硫酸（PAPS），GA和硫酸盐结合反应有竞争性抑制作用，但因硫酸盐来源少，易发生饱和。许多卤代化合 物和环氧化合物可与GSH结合，该结合物主要从胆汁排泄，或进一步代谢，再乙酰化后生成 硫醚尿酸随尿排出。乙酰结合反应是多种芳香胺的结合形式，通常磺胺乙酰化即失去抗菌活 性，水溶性反而降低，在乙酰化结合反应中结合剂必先活化为乙酰CoA。许多酚、胺类药物如儿茶酚胺等可在体内进行甲基结合反应，甲基化反应中的甲基来自S-腺苷甲硫氨酸（SAM），且常发生在O、S、N原子上。另外，许多的氨基酸，如甘氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、 赖氨酸等也可作为结合剂。 第二节 药物在肝脏内的代谢 一、药物在肝内的生物转化 肝脏在药物（或外源性毒物）的代谢和处置中起着十分重要的作用，大多数药物和毒物 在肝内经生物转化作用而排出体外。肝脏的病理状态可以影响药物在体内的代谢过程，从而 影响药物的疗效和不良反应。另一方面，药物的代谢过程中的产物，可以造成肝损害。药物 在肝内所进行的生物转化过程，可分为两个阶段：?氧化、还原和水解反应；?结合作用。 （一）第一相反应 多数药物的第一相反应在肝细胞的光面内质网（微粒体）处进行。此系由一组药酶（又 称混合功能氧化酶系）所催化的各种类型的氧化作用，使非极性脂溶性化合物产生带氧的极 性基因（如羟基），从而增加其水溶性。有时羟化后形成的不稳定产物还可进一步分解，脱 去原来的烷基或氨基等。其反应可概括如下： D+A?DA NADPH+DA+H+-?DAH2+NADP -DAH2+O2+HADPH?A+DOH+H2O+NADP （注：D=药物；A=CYP450） 药酶是光面内质网上的一组混合功能氧化酶系，其中最重要的是CYP450，其他有关的酶和辅酶包括：NADPHCYP450还原酶、细胞色素b5、磷脂酰胆碱和NADPH等。CYP450是一种铁卟啉蛋白，能进行氧化和还原。当外源性化学物质进入肝细胞后，即在光面内质网上与 氧化型P450结合，形成一种复合物，再在NADPHCYP450还原酶作用下，被NADPH所提供的电子还原，并形成还原型复合物。后者与分子氧（O）作用，产生含氧复合物，并接受NADPH2 所提供的电子，与O形成HO，同时药物（或毒物）被氧化成为氧化产物。 22 CYP450：药物代谢的第一相反应，主要在肝细胞的光面内质网（微粒体）进行，此过程 系由一组混合功能氧化酶系（又称药酶）所催化促进，其中最重要的是P450和有关的辅酶类。P450酶系包括二个重要的蛋白质组分：含铁的血红素蛋白和黄素蛋白，后者能从NADPH将电子转移至P450底物复合体。药物与P450结合位点与血红素分子非常接近，有利于电子 3+的转移。药物与氧化型P450结合，此时血红素的铁为三价铁（Fe），通过NADPH还原酶的 2+作用，将NADPH的电子转移给P450，使其还原，血红素铁成二价（Fe）。还原型的P450药物复合物与氧分子作用，成为含氧复合物，并接受NADPH所提供的电子，与氧生成HO，同2 3+时药物也被氧化，P450又成为氧化型（Fe）。如此反复循环，使药物进行第一相的代谢。 P450实际上为同一家庭的多种异构型。迄今为止，人类P450的基因已发现有27种，编码多种P450。基本上分成至少4个基因族，又可进一步区分为不同亚族。其分类为CYP1，CYP2，CYP3和CYP4，亚族的分类按英语A、B、C和阿拉伯数字1，2，3等进一步分类。按其功能，人类的P450可分成二类。CYP1，2，3，主要代谢外源性化合物，如药物、毒物等， 有交叉的底物特异性，常可被外源性物质诱导，在进化过程中，其保守性差。GYP4则主要代谢内源性物质，有高度特异性，通常不能被外源性物质诱导，在进行过程中相对保守。此 类P450在类固醇、脂肪酸和前列腺素代谢中起作用。在药物代谢中起重要作用的P450。 表2-1具有代表性药物代谢CYP1，CYP2和CYP3亚家族 P450亚族 代谢的底物（药物） CYP1A2 氧阿米替林，咖啡因，氟哌啶醇，茶碱，他克林，西咪替丁 CYP2B6 环磷酰胺 CYP2C 卡马西平，环磷酰胺，地西泮，布洛芬，奈普生，奥美拉唑，苯妥英， 普奈洛尔，甲苯磺西脲 CYP2D6 异喹胍，大多数β受体拮抗剂，氧阿米替林，氯丙嗪，可待因，右美沙 芬，恩卡尼，氟哌啶醇，去甲替林，维拉帕米 CYP2E 对乙酰氨基酚，乙醇，氟烷 CYP3A 胺碘酮，卡马西平，西沙必利，可卡因，皮质醇，环孢素，氨苯砜，地 塞米松，地尔硫草，红霉素，丙米嗪，利多卡因，洛伐他汀，硝苯地平， 孕酮，他克莫司，他莫昔芬，睾丸酮，丙戊酸盐，维拉帕米，长春新碱， 华法令 一般说来，药物经过第一相的氧化、还原等作用，变为极性和水溶性较高而活性低的代 谢物，再经过第二相的结合作用，通过胆汁或尿液排到体外。但有些药物，在P450药酶作用下，转化为对肝细胞肝毒性的代谢物。 （二）第二相反应 药物经过第一相反应后，往往要通过结合反应，分别与极性配体如葡萄糖醛酸、硫酸、 甲基、乙酰基、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因结合。通过结合作用，不仅遮盖了 药物分子上某些功能基因，而且还可改变其理化性质，增加其水溶性，通过胆汁或尿液排出 体外。药物结合作用的相对能力也有不同，如葡萄糖醛酸结合、乙酰化和甲基化是高能力组， 甘氨酸、谷酰胺和硫酸结合为低能力组。例如，与硫酸结合通常是代谢苯环化合物的主要途 径之一，但它有一定的限度，可能是可利用的“活性硫酸盐”（PAPS）含量有一定的限度。如低剂量的扑热息痛，主要是与硫酸结合，高剂量时则主要与葡萄糖醛酸结合；很大剂量时， 由于结合能力耗竭，可能通过第一种途径，生成N-羟基衍生物，造成肝损害。 药物的结合反应有两种类型，第一种药物与活性基团结合（表2-2），第二种是被激活的药物与有关化合物结合（表2-3）。 表2-2第一种结合反应 转移酶转移酶 结合物 激活的结合物 酶定位酶定位 葡萄糖醛酸 尿核苷二磷酸葡萄糖葡萄糖醛酸转移酶 微粒体（光面内质网） 醛酸（UDPGA）尿核苷 二磷酸葡萄糖醛酸 （UDPGA） 硫酸 磷酸腺苷磷酰硫酸硫酸转移酶 胞质液 （PAPS） 甲基 S-腺苷蛋氨酸 甲基转移酶 胞质液 乙酰基 乙酰辅酶A 乙酰基转移酶 胞质液 硫基 硫代硫酸 硫代硫酸转移酶 胞质液 表2-3第二种结合反应 结合物 药物 激活的药物 酶定位 芳香酸 芳香酰辅酶A 甘氨酸 线粒体 芳香基乙酸 芳香基乙酰辅酶A 谷氨酰 胞质液 芳香环化合物 环氧化合物 谷胱甘肽 胞质液 第一相的P450酶系与第二相结合作用酶系的分布、功能和可诱导性均有差别，反映了 这二类生物转化和解毒作用的不同生物学意义。谷胱甘肽（GSH）在结合和解毒作用中起着十分重要的作用，它能与亲电子基、氧基作用，防止肝细胞的损害。 二、影响药物代谢的因素 （一）药物代谢的遗传多态性 由于肝脏药酶系特别是P450的遗传多态性，以致造成药物代谢的个体差异，这影响了 药物的药理作用、不良反应和致癌的易感性等。对某些药代谢的缺陷者称为：弱代谢者（poor metabolizer）或PM-表型1，而强代谢者（extensive metabolizer）称为EM-表型。在第一相中的药物代谢多态性以异喹胍和乙妥英为例，分别为P450UD6和P4502C的变异。对异喹胍的羟化作用有遗传性缺陷的个体，在应用β-受体拮抗剂、三环类抗郁剂、某些膜抑制 抗心律紊乱药、抗高血压药和钙离子拮抗剂等，由于药物代谢的异常，使药效增强、时间延 长，容易发生不良反应。在第二相反应的药物代谢多态性，以异烟肼和磺胺二甲嘧啶为例， 可区分为乙酰化快型和慢型两种，慢型乙酰化个体长期服用肼苯达嗪和普鲁卡因酰胺后可产 生红斑狼疮综合征，服异烟肼后易发生周围神经病变（表2-4）。P4501A1，P4501A2是芳香碳氢化合物羟化酶，激活某些致癌原，其遗传变异与某些癌的易患性有关。 表2-4 遗传多态性与药物代谢 人群中的频率（％） 代谢途径 药物举例 酶 C-氧化 异喹胍，金雀花碱，右白种人5-10 CYP4502D6 旋甲吗喃，阿片类 C-氧化 β-肾上腺受体拮抗剂，白种人4 CYP4502C 乙妥英，甲苯巴比士 乙酰化 环已巴比土，异烟肼，日本人10 N-乙酰基转移酶白种 磺胺二甲嘧啶，咖啡因 人30-70 （二）药酶的诱导和抑制 1.酶诱导作用某些亲脂性药物或外源性物质（如农药、毒物等）可使肝内药酶的合成显 著增加，从而对其它药物的代谢能力增加，称为酶的诱导。在形态学上有光面内质网增生和 肥大。目前，已知至少有200多种的药物和环境中的化学物质，具有酶诱导的作用。其中， 比较熟知的苯巴比妥、导眠能、眠尔通、保太松、苯妥英钠、利福平、灰黄霉素、安体点特 舒通、666、DDT、3-甲基胆蒽和3，4-苯等。药酶的诱导有时可造成药物性肝损伤或化学致 癌。环境中的杀虫剂、烟草燃烧和烧烤牛肉的产物等亦能诱导P450。 2.酶抑制作用 有些药物通过抑制药酶，使另一药物的代谢延迟，药物的作用加强或延 长，此即酶的抑制。微粒体药酶的专一性不高，多种药物可以作为同一酶系的底物，这样可 能出现各种药物之间对酶结合部位的竞争。对药酶亲和力低的药物，不仅它本身的代谢速率 较慢，而且当存在另一种对药酶有高亲和力药物时，它对前者的竞争能力就较差。因此，一 种药物或毒物受一种酶催化时，可以影响对其它药物的作用。已经发现保太松、双香豆素等 可抑制甲磺丁脲的代谢，而增强其降血糖作用。长期服用别嘌呤醇或去甲替林，可以造成酶 抑制。氯霉素可抑制甲磺丁脲、苯妥英钠、双香豆素的代谢。 （三）其他 影响药物代谢的其他有关因素有年龄（新生儿、早产儿、老年）、性别、昼夜的调节、 营养状态、饥饿、妊娠和内分泌等。 以上这些因素可以解释为什么不同的个体药效和不良反应出现的差异。 三、肝脏对药物的排泄 除了药物的生物转化外，肝脏对药物代谢的第二个重要功能是将药物从胆汁排泄。一般 来说，分子量大于400-500的化合物，主要直接从胆汁排泄。分子量小于300的物质进入血液，从肾脏排出。从胆汁排出的药物，大多是已经通过第一相和第二相生物转化后已形成的 结合代谢物，但也有少数未经转变或仍呈活性状态的药物。肝脏对后者的排泄能力，直接影 响到该药在血液内的浓度，利福平就是一个例子。经胆汁排入肠道的结合代谢产物，为高度 水溶性，不易从肠道吸收，随同粪便一起排出体外。但有些代谢物，在肠壁或细菌的某些水 解酶（如葡萄糖醛酸苷酶）的作用下，去掉结合物，又成为脂溶性，可以从肠黏膜吸收，进 入门静脉系统，形成“肠肝循”，使药物作用的时间延长。另外，在肾功能减退时，肝脏对 药物的排泄可能是一个重要的代偿手段。 四、肝脏疾病对药物代谢的影响 肝脏疾病时，除了肝脏的药酶系和结合作用的改变可以影响药物代谢外，还有其他一些 重要的因素亦影响药物代谢和血浓度，包括肝脏的有效血流量，肝细胞对药物的摄取和排出， 有效肝细胞的总数，门-体血液分流，胆道畅通情况，血浆蛋白浓度和药物的吸收等。 药物通过&U 2925;脏的总消除率（包括与肝组织结合、肝脏代谢及胆汁排泄的速率）， 可用药物进出肝脏的速率差表示： 药物消除率=Q?CA-Q?Cv，Q代表肝血流量，CA和Cv分别代表进出肝脏的血药浓度。Q?CA 表示药物进入肝脏的速率，Q?CA表示流出的速率。药物的肝脏清除速率与药物进入肝脏速 率的关系，可用肝摄取率（extractionratio，ER）表示，它是指药物从门静脉（口服途径） 通过肝脏消除的分数。肝摄取率可介于0-1之间。如ER为0.5，表示该药从门静脉进入肝脏后有一半被消除，其余（1-ER）通过肝脏进入大循环。最近提出肝脏消除率可更好地表明 药物在肝脏的清除与进入肝脏药物浓度的关系，它指单位时间内有多少量（ml）血浆所含的药物被肝脏所清除。 肝脏清除率（C1H）=Q×ER 肝脏对各种药物的摄取率不同，对于高摄取率的药物（ER?1.0）肝脏的内在清除率（C1in1）很高，血浆中的药物通过肝脏时几乎可全部被清除，药物的肝清除率几乎等于有 效肝血流量。这类药物的清除受血流量影响大，称为流速限定性药物。肝摄取率高的药物， 受血浆蛋白结合的影响较小，口服后首次通过作用非常显著。对摄取率低（ER＜0.2）的药物，肝脏的内在清除率低，受到药酶和结合酶系的影响大，而受血流量的影响较小，称为能 力限定性药物。这类药物受血浆蛋白结合影响较大，其首次通过作用不明显。 由此可见，肝病时药物清除的改变很复杂，与药物本身的理化特性也有关。一般来说， 药物代谢和清除的影响，与肝病的严重程度成正比。急性肝炎时改变较轻而短暂，失代偿期 肝硬化时则较为显著。例如在肝硬化时，保太松、氨基比林、安定、利眠宁、甲磺丁脲、氯 霉素和西米替丁等的半衰期延长，肝脏的清除率降低。在慢性或严重肝病时，由于肝脏有效 血流量降低，口服给药后使一些高ER药物的首次通过作用受阻，生物利用度增加，药物清 除减慢，血药浓度升高，如水杨酸类、普萘洛尔（心得安）、氯丙嗪、利他林、吗啡、哌替 定（度冷丁）等。在严重肝病时，由于大脑的GABA、安定和吗啡受体增多或其敏感阈值降 低，即使给于正常1/2-1/3剂量也可诱发肝性脑病。 第三节 药物的肝外代谢 药物进入机体后主要以两种方式消除：一种是药物直接以原型随粪便和尿液排出体外； 另一种是药物在体内经代谢后，再以代谢物的形式随粪便和尿液排出体外。药物的代谢，也 称为生物转化，是药物从体内消除的主要方式之一。药物在体内的生物转化主要有两个步骤： 第一步代谢反应称为?相反应，药物被氧化、还原或水解；第二步代谢反应称为?相代谢反 应，药物与一些内源性的物质(如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等)结合或经甲基化、乙酰化后排出体外。肝脏是药物代谢的主要部位，含有许多?相代谢和?相代谢所需的酶。但随着生 物化学和分子生物学如蛋白质分离纯化技术、免疫抗体标记及cDNA技术的发展和应用，越来越多的药物代谢酶在肝外组织和器官中被发现，如?相反应的主要酶系CYP450及黄素单加氧酶(FMO)、过氧化酶系、环氧化物水合酶等；II相反应的葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移 酶、乙酰转移酶、甲基转移酶、氨基酸结合酶等。同时由于对药物代谢研究的不断深入，人 们发现药物的代谢不仅仅发生于肝内，有些药物如吗啡、普奈洛尔、洛西泮等可在肝外组织 中代谢；有些药物如氨基比林、红霉素、环磷酰胺和阿糖胞苷等在肝内及肝外均有代谢；而 有些药物的部分代谢过程仅在肝外的特定组织进行，如维生素D3的1位羟化仅于肾脏中进行。参与药物代谢的肝外组织包括血浆、皮肤、脑、肺、肾脏、肾上腺、胃肠道等，且肝外 组织又因其各自的组织解剖及生理功能的不同而具有不同的代谢特点。根据国内外在肝外药 物代谢酶的种类、分布及生物学作用，药物肝外代谢的主要部位和代谢特点，影响药物肝外 代谢的因素等方面的有关报道进行综述。肝外代谢在某些药物的代谢中发挥了重要的作用， 其作用不容忽视。 目前，在药物肝外代谢研究中，主要研究的I相代谢酶是CYP450酶，包括CYP1A1、 CYP1B1、CYP2和CYP3A等。CYP1A1的主要功能是催化多环碳氢化合物的氧化代谢，参与机 体对多种前致癌物和致突变物的活化过程。研究表明，CYP1A1水平是反映化学致癌作用的有效指征。CYP1B1可能对甾体激素的功能及一些甾体激素(如雌二醇、雄激素酮、睾丸激素等)毒性代谢产物的生成有着重要影响。CYV2A6或CYP2A7和CYP2E1在食管粘膜的表达可以活化亚硝胺，在食管癌发生的部位，这几种酶的表达尤为明显，可能与食管癌的发生有关。 在人的皮肤中存在的酶主要是CYP2C酶，异源性表达的CYP2C18对．S-美芬妥英具有微弱的羟化代谢作用。CYP2E1的代谢底物达70多种，大部分为前致癌物和前毒物，小部分为&x 0020;床药物，如茶碱和氯羟苯嗯唑等。肠道CYP3A对药物在肠道的首关消除起重要作用，同时与 药物间的相互作用、药物的个体差异等有着密切的关系。而?相代谢酶是其中的转移酶，如 UGTs、GST和NAT等。UGTs位于内质网和核膜上，催化药物、类固醇等的葡萄糖醛酸化。GST 对亲电复合物，如致癌物和细胞毒性物的解毒有重要作用。酸性GST在胃肠道中的含量明显高于肝脏，这表明胃肠道在药物解毒方面起了很重要的作用。NAT可使许多含伯胺基或磺酰胺基的生理活性物或药物在体内乙酰化。脱氢酶参与机体正常生理功能的维持和某些药物及 外源性物质的生物转化。此外，当肝移植或肝功能受损而使药物的肝代谢受阻时，药物的肝 外代谢作用会增强，以弥补肝代谢的不足。 一、药物肝外代谢的主要部位 （一）药物在肠道粘膜中的代谢 1.肠道中重要的药物代谢酶 肠道中的代谢酶主要分布于上皮细胞，其中位于绒毛尖端的活性最强，然后朝着腺窝方 向逐渐降低，十二指肠和空肠的代谢酶活性高于回肠和结肠。人们对其中几种酶已经研究得 比较清楚： (1)CYP3A：除肝脏外，CYP3A在肠道含量最丰富，是肠道中重要的CYP450酶。其底物范围广，临床上约有60％ 的药物可由CYP3A代谢。肠道的CYP3A在药物的肠道首关消除中发挥了重要的作用，许多临床常用药物因其在肠道中的代谢而造成口服生物利用度偏低。 (2)葡萄糖醛酸转移酶：该酶能催化多种化合物在肠壁内与葡萄糖醛酸的结合，其活性 在十二指肠最高，在结肠最低。如吗啡及黄芩甙元等可在肠道内形成葡萄糖醛酸结合物。 (3)硫酸转移酶：该酶主要催化含醇、酚及芳香胺等药物如异丙肾上腺素等形成硫酸结 合物。 (4)乙酰转移酶：该酶催化某些药物与醋酸结合。抗结核药对氨基水杨酸及异烟肼是其 典型底物。 (5)儿茶酚氧位甲基转移酶：该酶可使儿茶酚胺类化合物的儿茶酚氧位甲基化而失活。 该酶可被Mg2+、Mn2+等金属阳离子激活，但能被巯基抑制剂所抑制。 (6)酯酶：该酶在肠粘膜中分布广泛，且具有底物特异性及种属差异，属于羧酸酯酶， 能水解含酯键的药物如阿司匹林，匹氨西林等。 (7)羟化酶：该酶存在于人和动物的十二指肠绒毛上皮中。以前曾认为该酶起解毒作用， 但现已查明，这种酶可使一些前体致癌物转化为活性的致癌物。 (8)β-葡萄糖醛酸苷酶：该酶在肠粘膜组织中具有相当高的活性，可使许多药物的葡萄 糖醛酸结合物水解。 其他酶类还包括乙醇脱氢酶、单胺氧化酶、环氧化物水合酶等(见表2-5) 表2-5 肠中代谢的药物及其代谢酶 底物 代谢酶 乙酰羟基洋地黄毒甙，普鲁卡因 脱羟酶 阿司匹林，氯贝丁酯，匹氨西林 酯酶 乙醇 醇脱氢酶 氨基水杨酸，5-氨基水杨酸，异烟肼，磺胺类药 乙酰化酶 去甲丙米嗪 N-硫酸转移酶 炔雌醇 CYP450，硫酸转移酶 氟西泮，非那西丁 CYP450 异丙肾上腺素，扑热息痛 硫酸转移酶 吗啡，睾丸素 葡萄糖醛酸转移酶 奥索地平，环孢霉素 CYP3A4 2．肠道代谢的特点 药物经胃肠道吸收是其进入体内的一条重要途径，但研究发现，许多药物通过肠道时即 被代谢。肠道代谢的特点有： (1)肠粘膜催化结合反应的能力远超过催化分解反应。在结合反应中，主要是硫酸结合 和葡萄醛酸结合。肠粘膜药物代谢大多具有解毒性质。 (2)药物的肠代谢常常导致首关效应，使药物的生物利用度降低。 (3)肠粘膜药物代谢酶具有饱和性和可诱导性。许多肝药酶诱导剂也可诱导肠粘膜中相 应酶的活性。研究发现3-甲基胆蒽和其它CYP450诱导剂对肠粘膜药酶的诱导作用明显强于 CYP450的强效诱导剂苯巴比妥。这提示CYP450诱导剂可能具有一定的组织器官选择性。 （二）药物在肾中的代谢 1．肾中重要的药物代谢酶肾脏中药物的代谢酶系主要存在于肾皮质和肾髓质，肾中I相代谢酶有P450酶系及各种单加氧酶等，但其含量或活性均较肝内低，所以药物的I相代谢在肾代谢中处于次要地位；而?相酶，如UGTs、ST、GST和氨基酸结合酶等在肾脏中含量较高，其中，起重要作用的UGTs主要分布于肾近曲小管和血管内皮网状质。 表2-6 肾脏中代谢的药物及其代谢酶 底物 酶 去甲丙米嗪 N-硫酸转移酶 吗啡，齐多夫定 葡萄糖醛酸转移酶 亚胺培南，美洛培南 脱氢肽酶-1 2．肾脏代谢的特点 在肾中存在的I相代谢酶虽然很少，但也有重要作用。例如，肾脏中高浓度的β裂合酶可促使S-6-嘌呤-L-半胱氨酸转化成6-MP，这样就使其能在靶组织—肾脏中蓄积而发挥抗肿 瘤和免疫抑制作用，避免了系统毒性。在肾近曲小管广泛分布的高浓度的γ-谷酰转肽酶则将前体γ-谷酰多巴转化为肾的特异性产物多巴胺。肾中的这些I相代谢酶使得某些药物在体内呈现出靶向性组织分布，可以避免药物的一些副作用。肾中I相代谢酶的含量和活性均明显低于肝脏；但?相代谢酶的含量丰富，因此在药物的肾代谢中?相代谢占据主导地位。 3．其它除了上述的组织和器官外，肺、脑、皮肤、血浆、胎盘、眼和脾脏等组织中也 有一些代谢酶，因此药物在这些组织和器官也可进行代谢，但目前对于药物在这些组织和器 官中的代谢了解甚少。 二、影响药物肝外代谢的因素 （一）种属和个体的影响同一种酶在不同动物之间和同种动物不同品系之间活性是有差 异的。Litterst等研究了药物在大鼠、兔、豚鼠、仓鼠的肺和肾中的代谢，结果发现，大 鼠体内的酶活性较其他动物物种低25％ ，其中CYP450活性和NADPH-细胞色素C还原酶活性最低。人肺中的CYP450含量和活性比大鼠体内的更低。这种不同种属造成的差异，在肝 外代谢中十分普遍，因此当分析比较动物实验数据时，特别是将动物结果推论到人时必须十 分慎重。此外，有些肝外药酶的活性还有显著的个体差异。Paine等即发现人小肠中的CYP1A1活性存在明显的个体差异。 （二）年龄和性别的影响 年龄对肝外代谢的影响也很普遍，其规律与大部分生理功能相一致，即婴幼儿时期酶活 性低下，随发育逐步增强，至成年达到高峰，老年时再度下降。例如肺微粒体酶活性以及人 和多种动物肾中UGTs活性都是如此。 众多的研究结果发现，虽然不如年龄影响那样明显和普遍，但性别对肝外代谢是有影响 的。如雌性大鼠肾中组胺N-甲基转移酶的活性仅为雄性大鼠的一半，但在小鼠中则相反。 而据莫启忠等报道，正常雄性大鼠肾微粒体中CYP4A2的含量也比雌性大鼠高。 （三）疾病的影响疾病 对药物的肝外代谢也有影响，例如肾功能不足时，肾中药物的甘氨酸结合反应变慢，因 此，当尿毒症病人使用对氨基水杨酸时，药物的半衰期延长。目前，在一些自身免疫性疾病 中已发现CYP1A2，CYP2C9，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A，CYP11A1，CYP17，CYP21和UGT是自身免疫性抗体的靶蛋白。由于这些靶蛋白受到自身抗体的攻击，其活性受到影响，势必会影 响到对药物在肝外组织中的代谢。 （四）外源性及内源性物质的影响 药物、毒物和食物等多种外源性及内源性物质对肝外代谢均会产生一定的影响，主要表 现为对肝外药酶的诱导和抑制作用。如雌性大鼠饥饿72小时后，小肠中苯并芘羟化酶的活 性下降为正常饮食的对照动物的7.5％；给雄性大鼠以无脂肪的饲料，则酶活性下降30％，而给予纯化的精饲料，一天之后此酶活性几乎消失。又如在饲料中加入10％鱼肝油可诱导大鼠肠道环氧化物水化酶。多环烃类可诱导大鼠肾中UDPGT的活性和皮肤中的P-450酶系。而苯巴比妥类、利福平、酮康唑、西咪替丁和致癌剂3-甲基胆蒽类以及糖皮质激素、性激 素、抗生素及维生素D3等也已被发现是某些肝外药酶的诱导剂和抑制剂。一些诱导剂和抑 制剂还具有组织特异性，如中药汉黄芩素能引起鼠肾内的芳烃羟化酶活性降低，却能使肺内 该酶的活性增加；而在显著增加肺内的CYP1A的活性的同时，该化合物又抑制了肝、肾内 UGT活性。 随着对药物代谢研究的不断深入、分子生物学和免疫化学等新技术的应用，人们可以更 进一步地了解参与药物代谢的主要的肝外代谢酶及其组织分布情况，更清楚地了解药物的肝 外代谢在药物代谢中发挥的作用、地位及其意义。目前，已做了大量的基于细胞水平的药物 肝外代谢研究，确定了在不同类型细胞中所存在的不同的药物代谢途径。但对药物肝外代谢 的研究还有待于向分子和基因水平更深层次地发展。