台州医院药讯 doc

台州医院药讯 doc 1 总75期 台州市第一人民医院药事委员会 2008年第3期 【抗菌药物】“时间差攻击疗法”的理论与实践???????????????????? 1 利奈唑胺和万古霉素对耐甲氧西林金葡菌感染治疗效果的meta分析????????????????????????????????????????17 注射用哌拉西林钠/舒巴坦钠临床疗效评价????????????18 抗感染治疗导致的免疫性损伤机制及其合理使用抗生素18 抗生素单一或联合用药对绿脓杆菌PA103释放内毒素的影响 ??????????????????????????????????????????????20 抗生素对兔椎间盘渗透性的实验研究 ????????????????21 【药物与临床】聚维酮碘溶液“孕妇禁用”解读 ????????????????????21 孕妇安全用药咨询10年回顾分析????????????????????27 780例双硫仑反应文献报道的统计和分析??????????????40 糖尿病足治疗进展 ?????????????????????????????? 42 葡萄糖输液配制红霉素pH调节剂碳酸氢钠用量差异剖析 44 【安全用药】为什么头孢菌素类抗生素不必做皮试 ?????????????? 45 内科常用药物相关的急性肾衰竭录……………… 47 药品不良反应题录 ?????????????????????????? 47 【药事管理】药监局发布需慎用药品名单对4种药物提出警示 ????48 国家药监局明确职能调整后工作范围 ????????????????49 药品受理审评审批权分离 ??????????????????????????49 【新药介绍】本院近期新药简介??????????????????????????????????50 2 【抗菌药物】 “时间差攻击疗法”的理论与实践 台一医临床药学室辛学俊执笔 2008910—924 【摘要】目的 探索时间差攻击疗法的理论和实践。方法 检索国内外有关时间差攻击疗法的理论和实践病例结合本院的实践作分析。结果 磷霉素和抗G菌、抗G-菌抗菌药物联合开展时间差攻击疗法用药在临床都取得肯定的疗效。结论 时间差攻击疗法在国内尚未普遍开展实践需进一步推广和总结。 关健词 时间差攻击疗法 磷霉素 细菌 抗生素 本院药讯2006年1期刊载“重新认识磷霉素”一文提到“时间差攻击疗法”我院临床药学室通过不断认识和实践进一步加深了认识也取得了一定实践体会现如下。 一、 理论认识 磷霉素为广谱抗菌药结构独特、分子小、渗透性强、分布广、血药浓度高、在体内不降解、耐酶、抗菌机制特异抑制细胞壁合成破坏其完整性利于其他抗菌药进入细菌体内与其他抗菌药无交叉耐药性有良好的协同作用并能减轻其他抗生素对肝、肾和神经系统损害同时有提高机体免疫机能。与多种β-内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类药物联用对铜绿假单胞菌有很好协同作用体外活性较各药单用增加数倍至数十倍11 表1抗菌药单用及与磷霉素合用时对铜绿假单胞菌的活性MIC.mg/L 药物 单用 联用 药物 单用 联用 哌拉西林 12.5 3.13 头孢磺啶 50 3.13 头孢哌酮 100 31.3 头孢噻肟 25 0.39 头孢他啶 12.5 0.39 米诺环素 25 0.39 地贝卡星 6.25 0.39 阿米卡星 1.25 0.78 庆大霉素 6.25 0.2 氧氟沙星 25 0.78 依诺沙星 200 6.25 诺氟沙星 0.78 0.2 日本学者长谷川欲美等根据细菌体外实验和临床实际发现联合用药的给药顺序和间隔时间性对抗菌作用有重要影响先用磷霉素使其血峰浓度与以后联用药物的血峰浓度间隔1h效果最好因而提出了“时间差攻击疗法”。林泉等放射性标记实验表明磷霉素给药后1h联用氟氧头孢治疗耐甲西林金黄色葡萄球菌MRSAC14标记的氟氧头孢能迅速进入铜绿假单胞菌体内杀菌作用最强陈孝治临床用药问题解答中南药学200312 117-117。 3 临床实践中磷霉素与头孢他啶、头孢哌酮舒巴坦、万古霉素舒曾深、万古霉素阿贝卡星等方案治疗MRSA与铜绿假单胞混合感染疗效优异未出现不良反应是日本提出的“最强疗法”。文献报告了细菌性痢疾、严重肺炎、血液病伴发感染、尿路感染合并脑炎应用磷霉素联合相关抗生素的 成功病例1。 国内研究 1、实验室论证 解放军总医院作《磷霉素与万古霉素对90株革兰阳性球菌的联合药敏研究》报告2评价了磷霉素与万古霉素对90株革兰阳性球菌:30株粪肠球菌、30株金黄色葡萄球菌、30株表皮葡萄球菌的体外联合抗菌效应。采用棋盘法设计微量肉汤稀释法测定不同浓度组合的抗菌药物对90株临床分离革兰阳性球菌的最低抑菌浓度并计算FIC指数判定联合效应。评定指标FIC?0.5为协同作用0.5ltFIC?1为相加作用1ltFIC?2为无关作用FICgt2为拮抗作用。结果磷霉素与万古霉素联合应用后其MIC50显著降低。FIC指数分布 FIC?0.5占6093.3 0.5ltFIC?1占6.740 1ltFIC?2占0FICgt2为0。结论磷霉素与万古霉素联合用药后对革兰阳性球菌基本表现为协同作用和相加作用并以协同作用为主无关作用较少无拮抗作用。 由表2可见单用磷霉素对3种革兰阳性球菌MIC90分别为64、32、32mg??L-1而联合应用万古霉素后MIC90下降到1mg??L-1为单用的1/641/32。而单用万古霉素对3种革兰阳性球菌MIC90分别为4、4、8mg??L-1而联合应用磷霉素后 MIC90下降到1、2、2mg??L-1平均值MICG下降58倍提示两者有较明显的协同作用。 表2 磷霉素单用或与万古霉 IC影响mg??L-1n30 菌 种 单 用 联 用 MIC50 素联合应用对3种革兰阳球菌的M MIC90 MICG MIC50 MIC90 MIC G 粪肠球菌 32 64 33.89 0.5 1 0.89 金黄色葡萄球菌 16 32 19.22 0.5 1 0.68 表皮葡萄球菌 16 32 18.97 0.25 1 0.52 磷霉素与万古霉素联合应用的FIC指数见表3、两者联合应用指数分布集中在?0.5及0.51表明其对革性球菌多数呈协同和相加作用并以协同作用6093.3部分为相加作用6.740无无关及拮抗 FIC指数MIC甲药联合/MIC甲药单用MIC乙药联合/MIC乙药单用 FIC指作用。 注 数?0.5协同作用 gt0.51相加作用 gt12无关作用 gt2拮抗作用。 表3 万古霉素单用或与磷霉素联合应用对3种革兰球菌的MIC影响mg??L-1n30 菌 种 单 用 联 用 MIC50 MIC90 MICG MIC50 MIC90 MICG 粪肠球菌 1 4 2.09 0.25 1 0.36 金黄色葡萄球菌 2 4 2.61 0.5 2 0.48 4 表皮葡萄球菌 2 8 3.08 0.25 2 0.32 磷霉素与万古霉素对90株革兰阳性球菌的累积抑菌率曲线磷霉素与万古霉素联合应用与单用相比累积抑菌曲线显著左移表明磷霉素与万古霉素的抗菌作用相互增强。 从实验的结果可以看出万古霉素对粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌具有很好的杀菌作用在与磷霉素联合应用后其抗菌作用显著呈现出协同或相加作用。通过两种药物的联合应用一方面提高了抗菌效果同时又降低了两种药的用药剂量从而使药物的不良反应亦大大降低扩大了万古霉素的临床应用范围。 另有报告3 磷霉素无交叉耐药与其他抗菌药联用呈协同效果。与其他抗菌药联用呈现协同作用如体外实验将本品与多种β_内酰胺类氨基糖苷类喹诺酮类等抗菌药物联用对铜绿假单胞菌临床分离菌株呈现很好的协同作用使体外抗菌活性较各药单用时增加数倍至数十倍如头孢哌酮与头孢他啶单用和与磷霉素联用其MIC值分别由100降至3.13mg??L-1与由12.5降至0.3mg??L-1。对多种耐药性铜绿假单胞菌的体外抗菌活性以磷霉素环丙沙星效果最好其次是磷霉素阿米卡星。6株耐青霉素肺炎球菌PRP在4倍MIC头孢噻肟作用5 h后仅1株被杀灭但与磷霉素联用仅2倍MIC的头孢噻肟即杀灭了3株。在对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA实验中磷霉素与头孢哌酮舒巴坦及与亚胺培南西司他丁联用被联用药对MRSA的MIC80前者由64 mg??L-1降至8 mg??L-1后者由64 mg??L-1降至4 mg??L-1呈现出强大的联合用药协同作用。磷霉素的以上特性增加了本品在临床的实用价值。 体内保护性效果 感染小鼠进行保护作用实验结果表明联用后的保护作用增强联用的ED50较单用减少数十倍。磷霉素4 mg阿米卡星0.25 mg治疗小鼠的实 验性鼠疫可使小鼠成活率达90而单用磷霉素的存活率只有0.3。磷霉素头孢噻肟可使实验动物90 100存活而对照组全部死亡。 对肾小管溶酶体膜有稳定作用降低肾毒性 动物实验报道将磷霉素阿米卡星联用于大鼠实验证明磷霉素有抑制从肾小管细胞溶酶体膜为中心的大细胞器官对阿米卡星的摄取。临床报道对尿路感染患者应用庆大霉素联用磷霉素磷霉素1 g1次/12 h以患者尿中N-乙酰-β-D-葡萄糖胺NAG及丙氨酸氨基肽酶AAP含量为指标结果表明联用患者尿中NAG、AAP的上升被抑制肾损害被轻度抑制。对尿路感染和无菌手术预防感染的患者地贝卡星磷霉素磷霉素2 4 g1次/12 h联用以尿中NAG为指标结果表明肾毒性减轻。毒性大的两性霉素B是通过促进肾小管膜的离子通透性使上皮细胞剥离而致肾毒性磷霉素则可能通膜稳定作用影响离子的透过而降低前者的毒性。 2、国内文献临床病例报告 21文献4报告磷霉素和头孢噻肟联合用药应用“时间差攻击疗法治疗产超广谱β-内酰胺酶多重耐药的肺炎克雷伯杆菌和大肠埃希杆菌感染22例取得了较满意的疗效。22例患者取痰样5例、血样3例、脓液14例培养后确认为产肺炎克雷伯杆菌16例、大肠埃希杆菌6例且药敏结果为对哌拉西林、环丙沙星、左氧氟沙星、庆大霉素、妥布霉素、头孢他啶、头孢噻肟、丁 5 胺卡那等皆耐药只对泰能敏感。所有病例都伴有不同情况的基础疾病。并且22例患者中2例为住院患者其他皆为院外用药咨询患者涉及呼吸系统、骨与皮肤软组织、泌尿系统等感染。 方法先用磷霉素2g十5葡萄糖40ml静注60min后给予头孢噻肟2g十0.9氯化钠溶液250ml静脉滴注。如为外科感染须采用外科引流以辅助治疗。视临床症状消失及细菌培养阴性、影象学或实验室检查正常后停药。 结果22例感染患者全部治愈平均起效时间为2.70.8d平均治愈时间为8.31.3d。由于为推荐性用药只有8例患者进行细菌学复查8例患者细菌清除率达100。同时在治疗过程中未见明显的不良反应。 作者认为产ESBL的G-杆菌感染一般推荐使用β-内酰胺酶抑制剂第三代头孢菌素的复方制剂进行治疗。但产Ampc型β-内酰胺酶的菌株不但对头孢菌素和头霉素类抗菌药物表现耐药而且克拉维酸等内酰胺酶抑制剂也对其无效。同时治疗采用抗生素的选择是参考体外药敏试验的结果进行的其判断依据为NCCLS和日本化疗学会已确定的耐药菌限定值并不考虑是否得到治疗效果。因而由产ESBL的敏感菌引起的感染用试验证明敏感的抗生素治疗就有可能不能彻底祛除感染菌。由于磷霉素和头孢噻肟的抗菌谱皆覆盖肺炎克雷伯杆菌和大肠埃希杆菌两者的作用靶点不相同。并有文献报道两者联用具有协同作用因而笔者采用两者联用治疗产ESBLs肺炎克雷伯杆菌和大肠埃希杆菌的感染。同时有报道当磷霉素的血药峰浓度比其他抗感染药物的血药浓度早1h时可获得最为理想的疗效。并且有利用时间差攻击疗法治疗难治性呼吸道感染亦有报告。所以笔者采用了时间差攻击疗法即先给予磷霉素1h后给予头孢噻肟来治疗产ESBLs多重耐药的G-杆菌感染疗效满意。对于有些产ESBLs多重耐药的G-杆菌感染同时联用磷霉素和头孢噻肟无效但若采用两者时间差攻击疗法治疗却效果不错例如骨科一患者为产ESBLs大肠埃希杆菌感染经磷霉素和头孢噻肟联用数日后无效笔者会诊时建议采用两药的时间差攻击疗法治疗结果用药后48h开始显效5d后痊愈。但要强调一点的是抗生素治疗不是万能的对于ESBLs多重耐药的革兰阴性杆菌主要为肺炎克雷伯杆菌和大肠埃希杆菌感染应强调综合治疗尤其外科感染利用外科引流手术配合治疗是至关重要的。 22改进的时间攻击疗法治疗多重耐药阴沟肠杆菌引起的感染5利用磷霉素阿米卡星的改进时间攻击差疗法能很好的治疗多重耐药的阴沟肠杆菌引起的感染并且与采用亚胺培南/西拉司丁治 疗方案及传统的时间攻击疗法相比具有较好的成本/效果比。 方法将38例明确诊断为产ESBLs阴沟肠杆菌感染且药敏结果皆为 哌拉西林、环丙沙星、氧氟沙星、左旋氧氟沙星、庆大霉素、妥布霉素、头孢他啶、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸等皆耐药而对亚胺培南/西拉司丁敏感的患者随机分为改进组、对照组、传统组。改进组 先与磷霉素4g5葡萄糖100 ml30 min静脉滴注完毕后再过30 min立即给予阿米卡星 0.4 g0.9 NS 250 ml静脉滴注上述治疗每日1次。对照组 亚胺培南/西拉司丁1 g0.9 NS 250 ml静脉滴注每日3次。传统组 先与磷霉素2 g5葡萄糖50 ml静脉给予1 h完毕后立即给予阿米卡星0.2 g0.9 NS 100 ml静脉滴注。上述治疗每日2次疗程最长限为10 d其余检查治疗3组相同。考察3组的细菌清除率以及细菌清除所需的 6 药物费用、不良反应的比较。结果 改进组细菌清除率与对照组、传统组差异无统计学意义并且改进组、传统组无不良反应对照组有1例二重感染 而且改进组与对照组、传统组的细菌清除药物治疗费用差异有统计学意义。结论 利用磷霉素阿米卡星的改进时间攻击差疗法能很好的治疗多重耐药的阴沟肠杆菌引起的感染并且与采用亚胺培南/西拉司丁治疗方案及传统的时间攻击疗法相比具有较好的成本/效果比. 作者认为与原来的方法比较改进法减少了给药次数和护理的工作量降低治疗成本减轻由于创伤性治疗带给病人的痛苦。有文献报道磷霉素为浓度依赖性的抗菌药物并对革兰阴性杆菌仅在高浓度4倍MIC以上时才具有明显的抗菌后效应而且一般来说对于浓度依赖性的抗菌药物提高其Cmax可获的较高的临床疗效和细菌清除率故笔者在原有的时间攻击疗法的基础上将磷霉素一次性给予以便获的最佳的临床疗效。 作者另发现化脓性的多重耐药阴沟肠杆菌感染利用阿米卡星治疗效果不理想可能与阿米卡星在脓液中酸性环境下活性减低从而导致治疗效果不理想有关。推荐在治疗化脓性的多重耐药阴沟肠杆菌感染以渗透力强的环丙沙星代替阿米卡星来治疗。 23文献6报告用时间差攻击疗法治疗难治性下呼吸道感染84例的小结160例X线示肺部感染痰培养细菌阳性抗生素治疗效果不佳。随机分治疗组84例对照组76例原发病有阻塞性肺气肿、慢性肺原性心脏病、重症支气管哮喘、支气管扩张、肺癌等两临床资料具有可比性。 治疗方法治疗组用磷霉素钠6g生理盐水300ml静滴完毕1h后给头孢噻肟2g生理盐水300ml静滴12小时后再次给头孢噻肟2g静滴7天一疗程。对照组不加磷霉素钠其余同上。共他解痉、平喘、化痰、退热等治疗两组相同。 结果治疗7天后治疗组治愈40例显效23例有效15例无效6例。总有效率92.85。对照组治愈21例显效16例有效21例无效18例。治疗组和对照组细菌转阴率分别76例90.47、51例67.11。治疗组治疗过程出现恶心、呕吐、腹部不适5例经减慢滴速及对症处理缓解不影响治疗。 吴笑春广州军区武汉总医院临床药理科报告磷霉素与氟氧头孢、哌拉西林等联合时间差攻击疗法的经验7。 磷霉素与其它抗菌药物的联合疗法在治疗难治性感染如耐甲氧西林金葡菌MRSA和多药耐药性铜绿假单胞菌MDRP的感染方面取得了很大成绩。联合疗法分两类即同时联合疗法与时间差攻击疗法这里着重谈时间差攻击疗法。试验揭示 联合用药的给药顺序和间隔对抗菌作用有重要影响如对MRSA联合应用磷霉素与氟氧头孢时先给磷霉素1 2g2/日1h后再静注或静滴氟氧头孢1 2g2/日杀菌效果最强抗生素后效应持续时间也最长。多家单位进行了复试都获得了良好结果 将磷霉素2g溶解于5葡萄糖注射液40ml中一次静注60min后再给予氟氧头孢2g的试验组的疗效明显优于将磷霉素2g溶解于生理盐水100ml点滴60min再继续给予氟氧头孢组。因为一次静注磷霉素可形 成较高的血浓度。 广州军区广州总医院老干部内科应用磷霉素与哌拉西林时间差疗法治疗老年难治性下呼 7 吸道感染74例亦取得了良好的效果。时间差疗法组4 6g磷霉素加入生理盐水100ml中静滴约30分钟间隔60分钟哌拉西林3g加入生理盐水100ml中静滴30分钟Bid与连续疗法组磷霉素与哌拉西林剂量相同连续静滴的有效率分别为91和76细菌清除率分别为83.3和75认为磷霉素与哌拉西林时间差疗法治疗难治性下呼吸道感染不失为一种经济、有效的方法。 该院另有总结报告 89 观察磷霉素与哌啦西林时间差疗法 A组 治疗 37例老年难治性下呼吸道感染的疗效并与 37例连续疗法 B组 对照。方法 A组病例用 4 6g磷霉素静滴约 30min间隔 6 0min时间差 哌啦西林 3g静滴约 30min每日2次疗程 7 10d。B组病例用磷霉素与哌啦西林先后连续静滴其它同A组。结果 A、B两组临床有效率分别为91和76 P lt0 0 5 两组细菌清除率分别为83 和75 P gt0 0 5 。结论 磷霉素与哌啦西林时间差疗法治疗下呼吸道感染为一种经济、有效的方法。同时指出关健是两药血药浓度时间差为磷霉素先于后者给药使血峰时间差为120min若为 180min则失去联合用药意 磷霉素联合加替沙星治疗重症肺结核并发感染10 82例确诊重症肺结核合并义。 2.4 感染的住院患者72小时内未接受抗菌药物治疗糖尿病、心、肝、肾等严重合并症及妊娠、哺乳期妇女除外无喹诺酮类药物过敏史。所选病例随机分为两组磷霉素联合加替沙星治疗组42例加替沙星组对照组40例两组年龄、性别及临床病情严重程度等差异无显著性Pgt0.05具有可比性。方法 两组患者均给予常规抗痨治疗组 磷霉素 5葡萄糖溶液500ml静滴50 60滴/分1次/日1小时后加替沙星注射液钠粉针剂8.0g加 静脉0.4g静滴30 40滴/分1次/日疗程10 14天。对照组 加替沙星注射液0.4g静滴3040滴/分1次/日疗程10 14天。观察用药前后患者症状、体征变化及不良反应用药前后查X线胸片血、尿常规及肝、肾功能。清晨漱口后深部痰液留取标本以镜检每低倍视野鳞状上皮细胞lt10个和白细胞gt 25个为合格痰标本进行细菌培养。2次或2次以上培养为同一菌株者则认为有临床意义。 结果 有效率 治愈率 细菌学检出 清除率 绿脓 肺克菌、金葡菌表葡菌 治疗组92.9 85.7 35株 88.6 80、 83.3、 66.7、50 对照组70.0 62.5 34株 58.8 25、 40、 0.0 33.3 差异显著性Plt0.01Plt0.05。 Pgt0.05 不良反应 治疗组出现恶心及上腹部不适4例皮疹l例发生率11.95/42。对照组出现皮疹1例腹泻l例头晕恶心1例发生率7.53/40。两组均未出现肝、肾功能及血液系统损害。两组比较差异无显著性Pgt0.05。 作者讨论本组将磷霉素与联合加替沙星用于重症肺结核并发感染的治疗在磷霉素应用1小时后再给予加替沙星时间差攻击疗法在临床疗效和细菌学疗效方面均明显优于单用加替沙星。其机制是先使用磷霉素后细菌细胞壁变薄通透性增大从而更有利于加替沙星进入菌体内通过影响相关DNA酶抑制DNA复制而产生抗菌作用。结果提示对临床上一些耐药细菌引起的难治性感染和重症感染磷霉素与其他抗生素联合用药是比较好的选择。不良反应在联 8 合用药组未见增加亦不需特殊处理仅需减慢输液速度症状即消失且不影响继续用药。磷霉素具有很高的安全性对肝、肾功能未见明显不良影响。 2.5黄祥等介绍临床应用病例3 2.5.1.病例1、患者因上唇部肿胀诊断为上唇痈并发感染。入院后查体温37.6?血常规WBC 9.3??109??L-1N 67M 5.1L 27.9。血生化ALT 253U??L-1正常值?40BUN 2.1 mmol??L-1Cr 54 μmol??L-1。脓液分泌物培养金黄色葡萄球菌药敏试验S 苯唑西啉、头孢唑啉、去甲万古霉素R 青霉素、红霉素、SMZ CO。症状表现全身轻局部重原已先后用青霉素、头孢噻肟、林可霉素及甲硝唑治疗疗效不佳唇部脓肿扩展快院内 组织有关医药人员进行会诊治疗。 1治疗方案与依据: 用药方案 氯唑西.