【doc】人体给药方式筛选药物是提高R＆D效率的最后王牌？

【doc】人体给药方式筛选药物是提高R＆D效率的最后王牌？ 人体给药方式筛选药物是提高R,D效率的 最后王牌, 欧美放宽限制,竞相引入"O期临床试验" 人体给药方式筛选药物是提高 R&D效率的最后王牌? 医药 译自《日经生物技术产业》 任约晶的研究JI:发过程|}I,"O朋临床试验"手法备受有关人士的关注.欧洲已经完 全解祭,荚旧FDA也 J2005年4月份公_『仃关指导方针(Guideline)的草案,n本也任解禁耐仃r'行动. 在药品的研究开发过程中即使是从 数千种化合物中挑选出来最后进入临床试 验.的候选药物仍然约有一半会在最初 的I期临床试验阶段被迫中止开发.其主 要原因之一就是药物动态问题.在临床试 验开始以后才知道药效成分不能到达患处 的事实并不少见. 由于化合物的不同其在人体和动物 体内的代谢机制和动向也会存在差异.如 果仅仅依靠动物实验难以完全排除药物动 态有问题的化合物.因此.如果将这些化 合物投放给人体并对其进行监控,就有可 能防止临床试验的失败.这就是提出"0期 临床试验"的基本思路. 围绕着0期临床试验"欧洲和美国 的管理部门竞相做出一些应对举措.首先 走在前面的是欧洲医药品审查厅(EMEA). 2003年1月,该机构公布了有关0期临床 试验"的PositionPaper(政策说明书),正 式将"0期临床试验"纳入其管理之下. 另一方面在2005年4月份,美国食 品与药物管理局(FDA)将阶段"0期临 床试验"命名为"ExploratoryINDStudies (探索IND试验),并公布有关它的指导方 针的草案..FDA在征求各个相关部 门的意见之后正式生效. 极微量用药检验药物动态, 大胆放宽限制是普及的关键 在"0期临床试验"中采用的是将极微 量的化合物用于人体.然后对其动态进行 的微剂量给药(MicroDosing)法". 在采用"微剂量给药法"时通常利用放射 性物质来标记化合物.利用超高灵敏度的 测定装置——加速器质谱分析仪(AMS) 来测定血液中的浓度,利用正电子放射断 层摄影装置(PET)来测定化合物在体内的 分布.同时还规定1位接受试验的人员只 能用药1次而且剂量最大不超过100gg (1为10g). 这里的问题是用药之前非临床试验进 行到何种程度.如果将"0期临床试验"定 位在进入正式临床试验之前的预备阶段 并照搬现有临床试验所必需的安全性试 验则必然会增加成本,"0期临床试验" ?临床试验 临床试验分为3个阶段在最初的阶殴 I中,将候选化台物用于健康着,检蚵耳 安全性在阶段i/中,将其用于少数患看, 确认亘效果与用法,剂量,最后实施阶段 ?试驹,将其给大量的患者使用 ?指导方针草案 该草案不仅包括药物动志,而且还雠 括了为检验药理作用与作用机理的方法. 目的 投放方法 测定方法 优势 限制 欧美的状况 将极微量的药品候选化台物用于人体进行药物动态学的监控 每人仅投放1次投放量为不足预想药效量的1/100,且在 100gg/人以下 利用放射性同位素标识化合物.血中药物浓度通过AMS测定 体内分布则通过PET进行测定 能够早期预防因药物动态的原因而被中止开发 具有因给药量的不同药物代谢也不相同的性质的化台物不适用 欧洲的EMEA已干2003年1月对其制度化美国FDA也于 2005年4月公布了指导方针草案 可以期待R&D的效军化,但是它的实际能力还不明确 www_bi0business.c0m.cn2006.02.I生物技术产牡 产业动态 @单独投放毒性试验 为实施微剂量给药(MicroDosing)而 进行的单独投放毒性试蝴,是存以前的试 验中增加了几个检查项目的"扩张型单独 投放毒性试验" ?分析仪 采用台液相色谱仪并与两台质谱分 析仪组合而成被称为"LC/MS/MS"的分析 仪.它的检测灵敏度能够达到Olpg/mL,据 称是世界上最高水准的分析仪 10 ?反馈服务编码W2036 就失去了它的优势.要普及"0期临床试 验"放宽限制是必不可少的.而实际上在 PositionPaper与FDA的指导方针中实施 微剂量给药所必需的非临床试验是指 单独用药毒性试验0,遗传毒性试验等,而 那些费事花钱的反复给药毒性试验与安全 性药理试验就能够省略掉了. 使用范围有一定限制. 预计日本也有放宽限制的动向 然而目前,即使是在惟一正式批准并 实施0期临床试验的地方——欧洲对 积极从事这种试验的制药企业也是有所限 制的.大型临床试验委托机构(CRO)—— QuintilesJapan的高级主管武藤博示"由 于实施"o期临床试验"到底能够把R&D 的效率提高多少目前还不明确.因此制药 企业在这方面的动作并不是很大."另外, "微剂量给药法还有"不适用于因剂量的 不同而动态发生变化的化合物等限制. 也有人对此持相反的意见.提供临床 试验的委托服务的国际医药品临床开发研 究所的理事马屋原宏就指出,"相关机构 肇衔拉术产她i2006.02.fwww.biobusiness.com.cn 对于与微剂量给药有关的信息都是秘而不 宣几乎不会泄露给业内人士.如果不改 变这一点,微剂量给药的许多效果恐怕就 会适得其反. 日本在0期临床试验"方面又进行 到什么程度了呢7CRO富士BioMedics 目前正在调整体制准备实施欧美式的微 剂量给药试验该机构的董事藤原博明就 明确表示,已经有多家企业对实施微剂 量给药表示出兴趣我们希望2006年开始 提供试验的服务". 另外,专门承包临床试验相关分析业 务的JCLBioassay于2005年8月启用一 种分析仪.这种分析仪即使化合物不用 放射性物质标记也能检测微量到0.1pg/mL (1pg为10.g)的订单要求.在日本即 使是微量的放射性物质进入体内,人们 的过敏反应也十分强烈.如果使用这种 测定仪就能够进行不使用放射性物质 的微剂量给药试验.(社长糊山邦男) 虽然这些企业已经有所动作,但是 如果日本不解禁0期临床试验则一 切都是徒劳的.日本的一些学会在寻求解 禁0期临床试验方面的呼声十分强烈 比如日本毒理学学会就正在收集如果仅仅 进行单独投放毒性试验能否确认对人体给 药安全等方面的信息.但是日本行政方 面却还没有开始这方面的具体行动. 在日本实施临床试验要比欧美花 费更多的成本而且在取得批准之前的时 间也比较长因此,即使是日本的制药企 业.它们也是倾向于优先在欧美进行试 验.有关人士担心,"如果在对待0期临床 试验的问题上起步较晚的话.恐怕会进一 步导致药品开发的空洞化."固 (河野修己) 《日经生物技术产业》~z005?日经BP社