[doc格式] 血清胎球蛋白A和心血管钙化

[doc格式] 血清胎球蛋白A和心血管钙化 血清胎球蛋白A和心血管钙化 诊断学理论与实践2008年第7卷第4期 血清胎球蛋白A和心血管钙化 罗吉,陶婷 (上海交通大学医学院附属瑞金医院老年科,上海200092) 关键词:胎球蛋白A:动脉钙化:瓣膜钙化 中图分类号:R543.5文献标识码:C文章编号:1671—2870(2008)04—0457—03 心血管系统的钙化主要包括动脉钙化及瓣膜钙化,目 前.其钙化发生的确切机制尚不明确.血清胎球蛋白A (FetuinA)主要巾肝脏合成和分泌.具有多种不同的生物学 作用,其在血液循环中含量丰富,是强有力的钙化抑制因 子近年来.关于眙球蛋白A对心血管系统钙化的凋节作用 的研究逐渐增多本文就有关胎球蛋白A的研究进展作一 综述 胎球蛋白A的合成与分布 胎球蛋白A首先南Pedel?Sell在1944年从牛血清中分 离得到由于胎球蛋白A在胎儿期达峰值,故推测其可能与 动物的发育有关.因此被命名为”fetuin”,拉丁文意即”胎 儿”.而其在人体I{1的类似物称为o【2.Hel?emans—Sehmid糖蛋 白(AHSG,由2研究者同时发现)I--, 编码胎球蛋白A的基因位于3号染色体q27,其编码的 蛋自质分子量为59klI,有2个N端,一个C端.由于其含有 cvstatin结构域.是半胱氨酸蛋酶抑制剂cystatin超家族的 成员之一成年哺乳动物血清胎球蛋白A浓度为0,5, 1.5mg/mL,而胎儿和新生儿血清胎球蛋白A浓度则明显 高得多[4,51.胎儿发育期,恼,胃肠道,肝,肾和皮肤等多个器 官不均衡达胎球蛋白A:成人体中的眙球蛋白A则主要 由肝细胞合成和分泌.进入外周循环.聚集于骨骼系统中. 其在钙化的骨质中浓度最大,在血液中含量也较高. 胎球蛋白A抑制钙化的实验研究 胎球蛋白A足一一种多功能蛋白,其中一个重要功能是 可作为一种很强的循环巾的异位钙化抑制物,抑制50%ff,J 血清钙磷沉积1]I,在血清钙磷动态平衡中发挥重要作用胎 球蛋向A抑制钙化的主要机制包括:作为一种高亲和力 钙离子结合蛋白,拥有众多钙离子结合位点,其N端富含酸 性氨基酸残基,是碱性磷酸钙fBCP1的结合位点,可与Ca2+, PO形成可溶性的无定形胶体微球,从而增加其溶解度.抑 制血清过饱和的钙磷盐沉积.体外试验表明.在生理pH条 件下,胎球蛋白A可维持钙磷溶解.防止钙化结晶达9d 时间,而相同条件但无胎球蛋白A存在的情况下,钙磷在数 小时内即可形成结晶18.9I.?胎球蛋白A通过与基质G1a蛋 白(MGP),钙,磷形成复合物.抑制磷灰石前体的形成和沉 457 ? 综述? 淀从而抑制钙化.?胎球蛋白A还可与转化生长因子 (transforminggrowthfactor.6,TGF-13),骨形成蛋白(bone morphogenicprotein.BMP)结合.阻断这些细胞因子的诱导 钙化作用.其可能机制是胎球蛋白A分子的N端存在与 TGF.6受体相似的序列,可与TGF-13结合,在局部抑制转化生 长因子和骨形成蛋白的促钙化作用】101.Jahnen.Dechent等… 制作了胎球蛋白A基因敲除小鼠模型.其血清钙化抑制作 用降低.同时伴有广泛的组织(包括肾脏,心脏,皮肤及血管 等)钙化.此外,体外实验也证实眙球蛋白A能剂量依赖性 地抑制对照组和尿毒症血清诱导的牛血管平滑肌钙化I】.这 些研究均提示.胎球蛋白A在血清钙动态平衡中起重要作 用,是血清中可溶性的,强有力的钙化抑制剂. 胎球蛋白A与心血管系统异位钙化 心血管系统钙化主要包括血管钙化和瓣膜钙化.相对 于骨骼,牙齿等骨性组织发生钙化来说.心血管系统钙化属 异位钙化,指磷酸钙矿物质(大多为羟磷灰石1在心血管系统 中异常沉积 一 ,血管钙化 血管钙化在动脉粥样硬化,糖尿病及终末期肾病(end stagerenaldisease,ESRD1中较常见,直接影响到患者的预 后.特别是终末期肾病患者,血管钙化是导致其心血管疾病 发生及死亡的重要原因近来研究表明,血管钙化是一个 多因素参与的主动调节过程,其发生是钙化促进因素与钙 化抑制因素不平衡的结果.Sehinke等ll4j指出.钙化的过程需 钙化抑制剂参与调节,其中胎球蛋白A,基质Gla蛋白 (matrixGlaprotein,MGP),骨保护蛋白(osteoprogerin,OPG)和 骨桥蛋白(osteopontin,OPN)等均是强有力的钙磷沉积抑制剂. 目前已有多项研究提示.低血清胎球蛋白A水平与终 末期肾病患者的血管钙化相关.Moe等Il51对132例血液透析 患者血清胎球蛋白A水平与冠脉钙化积分的相关性进行研 究,结果发现两者间呈负相关(r=-0.30P=0.034).Coen等? 对50例ESRD患者的研究也得到类似结果.而Cozzlino等_I71 采用超声检测腹主动脉,颈总动脉,髂动脉股动脉及主动 脉瓣,二尖瓣钙化情况,并根据钙化部位的多少得到钙化 积分,共l15例血透患者人选.结果发现.钙化积分>5者较 钙化积分=0者的血清胎球蛋白A水平明显下降『(0.4l? 0.22)mg/mL比(0.5】?0.】7)mg/mL,P=0.0481.胎球蛋白A 458? 水平低于0.29rag/mL的患者易发生心血管钙化.国内王宓 等【嘲对50例血液透析患者大,中,小动脉的x线片进行血管 钙化评分,结果发现血透患者中有血管钙化者的胎球蛋白A 水平较无血管钙化者明显降低f(0.20+_0.07)mg/mL比(0.26? 0.07)mg/mL,P<O.011;而中,重度血管钙化的血透患者胎球蛋 白A水平明显低于无或轻度血管钙化者f(0.15+_0.06)zng/mL 比(0.24+_0.07)mg/mL.P<0.01],且胎球蛋白A水平与血管 钙化积分呈负相关(r=-0.519,P<0.05)].梁馨芩等I-q对38例 ESRD患者进行18个月的随访.结果发现冠状动脉钙化的 ESRD患者胎球蛋白A水平较无冠脉钙化的ESRD患者明 显下降f(0.60+-0.21)mg/mL比(0.89+_0.18)mg/mL,P=0.00lo回 归分析提示.心血管事件的发生除与LDL—C及CRP相关 外,还与血清胎球蛋白A呈密切负相关(偏回归系数=一2.771, f=一5.13,P<0.01).以上均为血清胎球蛋白A水平与血管钙 化的关系的研究.Gross等,Moe等ll61分别对慢性肾脏疾病 (CKD)患者的冠状动脉及胃上动脉钙化部位胎球蛋白A沉 积的情况进行研究.结果发现上述2种动脉的钙化部位均 有胎球蛋白A表达.由此提示胎球蛋白A可能直接作用于 钙化血管局部发挥保护作用.此外,已有研究表明胎球蛋白 A基因单核苷酸多态性可影响血清胎球蛋白A的水平. Stenvinkel等【】对258位ESRD患者胎球蛋白A基因单核苷 酸多态性的研究提示胎球蛋白A的Thr256SerfC—G1突变 与其血清水平降低密切相关,该组患者的全因死亡率及心 血管病死率也明显升高. 总之.近年研究表明,ESRD患者尤其是透析患者胎球 蛋白A水平下降.而胎球蛋白A水平与冠状动脉钙化,腹主 动脉及外周动脉钙化及总体生存率呈负相关,且胎球蛋白 A基因多态性影响着ESRD患者胎球蛋白A水平及血管钙 化的危险性. 有关肾功能正常或轻中度受损的人群胎球蛋白A水平 与血管钙化的相关性研究较少.Ross等【z21采用64排螺旋CT 测定64例肾功能正常者的冠状动脉钙化积分,结果发现肾 功能正常人群的胎球蛋白A水平与冠状动脉钙化积分无相 关性:Mori等刚报道胎球蛋白A水平与正常人群颈动脉僵硬 度呈正相关(r=0.2,P=O.018).Lehtinen等跚对829例~ESRD 的2型糖尿病患者[GFR(67.3+_18.6)mL/min]fl~J研究发现,胎 球蛋白A基因的单核苷酸多态性与冠状动脉钙化程度相 关.总之,目前肾功能正常人群的胎球蛋白A水平与冠状动 脉,外周动脉钙化的相关性还不明确,有待进一步研究. 二,心脏瓣膜钙化 心脏瓣膜钙化多见于老年退行性瓣膜病变及ESRD患 者最新研究表明.心脏瓣膜钙化发生及进展过程和血管钙 化一样.是一个主动调节过程,其中亦有循环钙磷抑制因子 参与其中,而胎球蛋白A起着积极的保护血管作用. ESRD患者心脏瓣膜钙化非常常见.Wang等闭对238例 腹透患者进行研究,结果发现在校正C反应蛋白(CRP),钙 磷乘积后,其血清胎球蛋白A水平与心脏瓣膜钙化呈负相 关.血清胎球蛋白A每上升0.01mg/mL,瓣膜钙化的风险则 下降6%.低血清胎球蛋白A水平与全死亡率(P=0.0011), JDiagnConceptsPract2008,Vo1.7,No.4 致死性及非致死性心脏事件(P=0.0017)升高密切相关.张敏 芳等IJ报道,慢性肾功能衰竭(CRF)患者血清胎球蛋白A水 平明显下降,尤其是合并颈动脉斑块,心脏瓣膜钙化的CRF 患者下降更明显. 有关无严重肾功能损害人群的瓣膜钙化与胎球蛋白A 的相关性研究是近年来的热点.2007年共有2篇报道.均发 现胎球蛋白A对无严重肾功能损害人群的瓣膜钙化起着积 极的保护作用.Ix等[27『测定了970例有冠心病且无严重肾功 能损害患者的血清胎球蛋白A水平,并按其浓度高低将患 者分为f6(324例),中(325例),高(321例)3组(血清胎球蛋白 A水平分别为?0.59Ing/mL,0.60—0.70mg/mL,>0.70111}g/mL) 3组GFR分别为(77?251mL/min,(76?231mL/min及f75? 21)mL/min,组间差异无统计学意义.结果发现,无论有无糖 尿病,高胎球蛋白A组较低胎球蛋白A组发生二尖瓣钙化 的风险均明显下降(校正OR=0.47.P=0.002):仅在非糖尿病 患者中发现高胎球蛋白A组较低胎球蛋白A组发生主动脉 瓣钙化狭窄的风险下降(校正OR=0.37,P=0.03).胎球蛋白A 的这种保护作用在校正传统心血管危险因素后仍存在.此 外,低胎球蛋白A患者有较高的瓣膜钙化发生率.但具有传 统的瓣膜钙化危险因素(包括糖尿病,体重指数,低密度脂 蛋白胆固醇,三酰甘油及钙浓度等)患者却较少发生瓣膜钙 化,提示胎球蛋白A是冠心病患者瓣膜钙化重要的钙化抑 制因子,其调节作用的发挥无需传统危险因素或肾功能不 全的存在.而Kaden等【zsI报道的一个小样本研究也提示,胎 球蛋白A对无严重肾功能损害人群的瓣膜钙化有保护作 用.此项研究中,有钙化性主动脉瓣狭窄患者31例,对照组 28位.结果发现有钙化组较无钙化组的血清胎球蛋白A浓度 明显下降f(0.o141?0.0033)mghnL比(0.0157~-0.0027)mghnL, P=0.0461.特别是当患者GFR?60m【J/min时,两组间的差异 更显着f(0.0136~0.0024)mg/mL比(0.0163?0.0027)Ing/mL, P=0.007)].此研究还发现,在钙化狭窄的瓣膜处有异常的胎 球蛋白A沉积,提示胎球蛋白A可能通过直接作用于瓣膜 钙化的局部调节心脏瓣膜钙化的发生,发展过程. 总结 胎球蛋白A作为一种血液中较丰富的循环钙化抑制因 子.对ESRD患者动脉钙化,瓣膜钙化的保护作用已较明确. 今后需行更多大样本研究来分析肾功能未明显受损人群胎 球蛋白A水平与动脉钙化,瓣膜钙化的相关性.此外,胎球 蛋白A是一个多功能蛋白质.哪些药物可升高血清胎球蛋 白A水平及胎球蛋白A水平升高后可能产生的副作用也将 成为今后研究的方向. 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