安慰剂和阳性药对照的三臂非劣效临床试验的样本含量估计和统计推断

安慰剂和阳性药对照的三臂非劣效临床试验的样本含量估计和统计推断 安慰剂和阳性药对照的三臂非劣效临床试 验的样本含量估计和统计推断 中国卫生统计2009年6月第26卷第3期 安慰剂和阳性药对照的三臂非劣效临床 试验的样本含量估计和统计推断 第四军医大学军事预防医学系卫生统计教研室(71oo32)许金芳王陵夏结来 ? 255? 【提要】目的介绍一种基于非劣效界值为标准对照药效应一部分的三臂非劣效临床试验的样本含量估计和统 计检验的方法.方法在介绍Pigeot法的基础上,实例探讨了如何计算样本含量及确定非劣效界值,并用模拟的方法比 较了Pigeot法与传统检验方法的检验效能.结果相同样本含量时Pigeot法的检验效能更高.结论Pigeot法充分利用 了所有样本量的信息,提高了检验效率,降低了临床试验的成本. 【关键词】三臂临床试验非劣效非劣效界值样本量检验效能 随着医药研发的发展,许多疾病的治疗已有有效 的治疗药物,以阳性药物作为对照的临床试验越来越 多,非劣效设计的试验应运而生.随着非劣效设计的 试验被逐渐应用到临床试验中,问题也随之而来,如: 与临床无关的非劣效界限始终无法确定?;阳性对 照药的药效的稳定性无法保证等.鉴于以上问题,在 伦理学允许条件下,包含安慰剂对照的三臂非劣效临 床试验(three—armclinicaltria1)不失为一个好的选择, 这种类型的设计既能评价试验组是否非劣效于阳性对 照组,又能评价试验组是否优效于安慰剂组. 非劣效界值的确定及假设检验 非劣效试验的目的是验证试验药不比阳性对照药 差到超过一个事先给定的,临床上可以接受的界值,这 个界值称为非劣效界值,常记作?.非劣效界值的 确定需要从临床和统计两个方面考虑,虽然一些文献 和法规?I4讨论了选取非劣效界值的一些相关原则, 但如何具体地,确切地确定一个试验的非劣效界值的 方法却鲜有出版的文献或法规可资借鉴.不失一般 性,本文中假设疗效指标大的数值代好的疗效.传 统的两臂非劣效临床试验,其统计推断只要得到试验 药与阳性对照药差的置信区间的下限大于非劣效界 值,即可认为试验药非劣效于阳性对照药.而在三臂 非劣效临床试验中,随着非劣效界值的确定方法的不 同,其统计推断和样本含量估计的方法也不同. 对于三臂非劣效临床试验,有文献推荐充分利用 所加的安慰剂组的信息,将?定义为阳性药效应(阳 性药疗效与安慰剂疗效的差)的一部分,即对于计量 资料?=,?(一),,?一I.一些法规也讨论过这 一 非劣效界值的确定方法,如欧洲药品评价局专利药 品委员会(CommitteeforProprietaryMedicinalProd— ucts,CPMP)推荐,为一1/2或一1/3J,美国FDA推 荐,为一1/2作为确定非劣效界值的一种方法.Pigeot ?通讯作者:夏结来,Email:xiajielai@fnl/nu.edu.cn 等人对于非劣效界值的确定正是基于这一方法,非 劣效的假设检验由传统的 H0:E一R?AVSH1:/xE—R>A转化为: H0:,一R-<f0*R一/a,P)VSH1:E一R>-/zP) (1) 其中E,R和P分别代表试验药,阳性对照药和安 慰剂,,和分别为试验组,阳性对照组和安慰 剂组的总体均数.令,=0—1,0?[0,?),整理(1)式 得: H0:E一P?(R一/.zP)VSH1:/z,一P>o0zR一P) (2) 由(2)式可以看出H表示试验组至少保留了阳 性对照组大于0X100%的效应(相对于安慰剂组),与 Hung等人提出的检验试验组对阳性对照组效应保 留度:H:丁一P>A(c一尸)有异曲同工之妙,其中, C,P分别表示试验组,阳性对照组和安慰机组的总体 均数.当一>0时,0取不同的值备择假设代表 了不同的试验目的:0取0,试验药优效于安慰剂;0 ?(0,1+,试验药优效于安慰剂,但此时仍劣效于阳 性对照药;0E[I+厂'1),试验药优效于安慰剂且非劣 效于阳性对照药;8?[1,?),试验药优效于阳性对照 药. 上述0取不同值的检验结果只有在满足一 >0时才能成立,因此在检验(2)式前还需要检验 H:—P?0VSHI.:/zR一/xP>O(3) 因为(2)式和(3)式具有层次结构,所以如果在 水平上拒绝了Ho,则不必对19/进行校正,直接在水 平上检验Hn,这在ICHE9有规定】. 统计推断和样本含量估计 1.假设检验 重新整理得(2): H0:,一月一(1一)P?0VSH1:/zE一钆一 (1一)>0(4) ? 256? 2.统计推断 在正态,方差齐性的假定下Pigeot等人提出校正 的t统计量 l二(5) 『++] ,nEnRnP 服从自由度为l,=,z,+nR+nP一3的student—f分 布,当t>t-a)(v)时拒绝H.,这里为的估计: : : (0r)=————————————————————?———————一, ,zE十n十lip—j liEXli和,2,分别代表试验组,阳性对照组和安慰 剂组的样本例数;,和分别代表试验组,阳性 对照组和安慰剂组的样本方差. 3.检验效能和样本量 令()=一一(1—0),,=(,, ),检验效能函数为 pr=p(t>t(1一).I(),)(7) ()=0时,(7)式等于;()>0时,(7)式表 示正确地拒绝H.的概率即检验效能.假定n:n:n = 1:A:A,,利用正态分布代替,分布,得到样本量估 计公式: (Z1-a~+Z1-/3+南 (8) R=ARE凡P:APn 这里?EP=F一,?=一;Z6为标准正态 分布的b分位数.Pigeot等人还给出样本量最优配置 的计算公式: 2(z+Zl-~).(9) (10) 当p=丝>1时根据(9)式和(10)式中样本 R,}LP 含量设计,总的检验效能1一可能会达不到我们事 先设定的要求,这是因为在检验(4)式之前必须证 明-/z>0,一旦一>0不成立,则检验停止, 损耗了总的检验效能.但注意到P>1时,我们期望的 是>,而在这种情况下做两臂的关于阳性对照组 的优效性检验更为合适. 实例探讨 1.某药治疗血管性痴呆,主要疗效指标为MMSE 评分,根据前期试验和相关文献估计,:4,=4, = 2,=3.5,当单侧检验=0.025,检验效能1一= 0.8时,根据Pigeot法的公式得到不同样本比例配置 和不同非劣效界值时的样本含量如表l(上行为试验 组样本例数,下行为总样本例数). ChineseJoumalofHealthStaffstics.Jun2009.Vo1.26,No.3 表1不同样本比例配置和不同非劣效界值时的样本含量 (=4,=4,,=2,or=3.5,:0.025,1一=0.8) 由表1可知非劣效界值的绝对值越大时所需的样 本含量越少,研究者可以结合临床实际选择0值以确 定?值,在确定样本含量时可以根据最优配置的比 例,再结合实际的需要计算确定比例配置计算所需的 样本量.从表1可知,非平衡设计比平衡设计需要的 总样本量更少,这符合实际的伦理要求,因为由于已经 有标准阳性对照药,安慰剂组例数要尽可能的小. 2.与一般方法的比较 评估三臂非劣效临床试验的另一个直观的方法是 做两次检验,一次为对试验组和安慰剂组做优效性检 验,另一次是对试验组和阳性对照组做非劣效检验,假 设检验为 lo::/z,(11) 一日l1:tzE-/zP>0一H2l:/z,-p.R>A 相对应于Pigeot法,检验?和?同时拒绝对应的 无效假设才达到跟(4)式相同的试验目的,因此,可以 不考虑Ot消耗的问题,即不需要对进行校正J.评 价试验的检验功效为完全效能(all—pairspoweror completepower)J,即两备择假设都成立的情况下拒 绝所有原假设犯错误的概率.由于不考虑消耗的 问题,我们采用LSD—t(1eastsignificantdifference)检验 方法进行三组问的两两比较,试验组和安慰剂组差的 可信区间的下限大于0,认为试验组优效于安慰剂组; 试验组与阳性对照组差的可信区间的下限大于非劣效 界值,认为试验组非劣效于阳性对照组. 接上例,采用MonteCarlo法模拟比较两种方法的 检验效能,设置=4,/x:4,:2,=3.5,单侧检 验=0.025,0=0.6,相应地一般方法的非劣效界值 ?=一0.8,得到图1. 由图1可以看出,和一般情况一样,两种方法的检 验效能都随总样本含量的增多而增大;无论哪种方法 非平衡设计的检验效能都高于平衡设计;在总样本含 量相同的情况下,三种样本量配置时Pigeot法的检验 效能都比一般方法高,要达到相同的检验效能,一般方 法比Pigeot法需要更多的样本含量. 中国卫生统计2009年6月第26卷第3期 避 获 总例数 图1不同方法不同样本量配置时检验效能 随总样本量例数的变化 回顾以前的文献?,对于两臂的非劣效设计的试 验,两组样本含量相等时每组样本量的计算公式为, = 2[(Z1—8+Z1一)(D—A)],D=一,将?= (0—1)(-/z)代人公式可以发现n与(9)中,2的 计算公式相同,进而可知两臂非劣效试验所需要的总 样本含量与Pigeot法的三臂试验的总样本含量(最优 配置时)相同.因此相同的样本含量,用Pigeot法既 可以达到检验试验组是否劣效于阳性对照组的目的, 又能达到检验试验组是否优效于安慰剂组的目的,而 一 般方法只能达到检验试验组是否劣效于阳性对照组 的目的.其原因,Pigeot法在确定非劣效界值时 利用了阳性对照组和安慰剂组的样本信息,变异比一 般方法小,因此节约了样本量. 我们由实例1可以发现在包含安慰剂和阳性药对 照的三臂非劣效试验中非平衡的设计比平衡设计有着 更高的检验效能,这似乎与我们以前所知的平衡设计 下检验效能最高的结论相矛盾.分析原因,在以前的 三臂试验中,三组都处于相同的地位,但在本文情况下 Koch和Tangen指出试验组和阳性对照组的差通常 要比试验组和安慰剂组的差或阳性对照组与安慰剂组 的差小,因此,后两者更容易检测出差异,即安慰剂组 例数较小的情况下会有更高的检验效能. 讨论 近年,三臂的非劣效临床试验设计已逐渐应用到 临床试验来,但对其统计推断和样本含量估计的方法 国内尚未有报道.通常的检验方法为(11)式中所示 进行两次检验,而Pigeot法只要进行一次检验即可达 到我们需要的两个目的.两种方法都在拒绝H0隋况 下进行后续的检验,如若不能拒绝H0则只需要对安 慰剂组进行优效检验.两种方法的假设检验不同,估 计样本含量的方法也有所区别.一般方法简单,易懂 但没有具体的公式估计样本量.相比较于一般方法, Pigeot法充分利用了所有样本量的信息,节约了样本 量,提高了检验效率.但是由于Pigeot法的非劣效的 界值是阳性对照药效应的一部分,在确定其值时需要 知道阳性对照药和安慰剂的信息,给非劣效界值的确 定带来了困难.本文中的样本含量估计和统计推断的 方法只针对资料为正态且方差齐性的情况,对于方差 不齐的资料及计数资料,虽然其统计推断可以参照Pi— geot法,但样本含量的估计方法及其最优设置则需要 做进一步的探讨. SampleSizeEstimationandStatisticalhreIlceinaThree.arln Non-infedodtyClinicalTdalIncludingaPlaceboandanActive ControlXuJinfang,WangLing,XiaJielai.DepartmentofHealth Statistics,FourthMilitaryMedicalUniversity(710072),Xi'an 【Abstract】ObjectiveTointroduceanewmethodofestima- tingthesamplesizeandstatisticaltestinginathree-arlTlnon-inferiorityclin— icaltrialbasedonthenon—inferioritymarginisaproportionofthestandard reference'seffectiveness.MethodsBasedonintroducingPigc0t's method,examplesweregiventoillustratehowtocalculatethesamplesize anddeterminethenon?inferioritymarginandtocomparethepoweroftest withtraditionalmethodusingsimulation.ResultsGivenequaltotalSalT1. piesize,Pigeot'smethodhashigherpower.ConclusionItwillbemole efficientlyandlesscostlytousePigeot'smethodforittakesfulladvantage oftheinformationofallsamples. 【Keywords】Three—aHnclinicaltrial;Non—inferiority; Non—inferioritymargin;Samplesize;Power 参考文献 1.CPMP:Pointstoconsideronbiostatistical/methodologicalissuesari- singfromrecentCPMPdiscussionsonlicensingappfieations:choiceof delta,ConceptPaperonthedevelopmentofaCommitteeforProprietary MedicinalP-foducts(CPMP),1999. 2.ICH.GuidelineE9:statisticalissuesinclinicaltrials.InternationalCon. ferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationof PharmaceuticalsforHumanUse(ICH).1998. 3.CPMP:GuidelineontheChoiceofNon?infefiofi~Margin,Concept PaperonthedevelopmentofaCommitteeforProprietaryMedicinal Products(CPMP).2oo5. 4.ICH.GuidelineEl0:Choiceofcontrolgroupandrelatedissuesinefini— caltrials.1ntematiOnalConferenceonHarmonizationofTechnicalRe. qu~ementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(ICH), 2Oo0. 5.HungHMJ,WangSJ,O'NeiUR.Aregulatoryperspectiveonchoiceof marginandstatisticalinferenceissueinnon-infefiofi~trials.Biomet? ficalJoumal.2oo5,47:28.36. 6.PigeotI,SchMerJ,R6hmelJ,eta1.Assessingnon—inferiorityofanew treatmentinathree—a/TOcfinicaltrialincludingaplacebo.Statisticsin Medicine.2oo3,22:883.899. 7.KochGG,TangenCM.Nonparametricanalysisofcovarianceandits roleinnoninferiorityclinicaltrials.DrugInformationJournal,1999,33: l145—1159. 8.BergerRL,HsuJC.Bioequivalence乜ialS,intersection?uniontestsande— quivalenceconfidencesets.StatisticalScience,1996,l1:283-319. 9.MarschnerIC.Optimaldesignofcfinicaltrialscomparingseveraltreat- mentswithacontro1.PharmaceuticalStatisties,2o07.6:23-33. 10.刘玉秀,姚晨,陈峰等.非劣效/等效性试验的样本含量估计及把握 度分析.中国卫生统计,2004,2(21):31?35.