#继续教育#
文拉法辛的临床应用
喻东山 李广路
作者单位: 210029 南京,南京医科大学附属脑科医院 (喻东山 ); 河北
省赵县范庄医院 (李广路 )
文拉法辛是一种 5-羟色胺 ( 5-HT )和去甲肾上腺素 ( NE)双
回收阻断剂, 常用于抑郁和焦虑障碍, 其作用原理如何? 与其
他抗抑郁药相比效果如何? 不良反应如何? 笔者对此作一介
绍。
一、抑郁症
(一 )与其他抗抑郁药比较
1.与选择性 5-HT回收抑制剂 ( SSR Is)的起效速度比较:文
拉法辛阻断 5-HT和 NE回吸收, 其中 5-HT能加速 NE引起的
B受体向下调节, 而 B受体向下调节与抗抑郁起效相关联, 故
文拉法辛能快速抗抑郁。Rodolph等给门诊抑郁症病人 1周内
加至文拉法辛 300mg /d或氟西汀 60mg /d, 结果发现,文拉法辛
的起效时间比氟西汀快。
2.与 SSR Is的最终疗效比较: 抑郁症的 5-HT和 NE 能低
下 [ 1] , 文拉法辛提高 5-HT和 NE能 [1] , 而 SSRIs仅提高 5-HT
能, 故文拉法辛的抗抑郁效应优于 SSRIs。一个再
包括了 2
000多例抑郁症病人, 治疗 8周发现, 文拉法辛组有 45% 的缓
解, SSR I组有 35%的缓解,而安慰剂组仅有 25%的缓解 [ 2]。
3.与舍曲林的转躁率比较: P ost等给双相抑郁病人服心境
稳定剂后随机加服丁氨苯丙酮、舍曲林或文拉法辛, 治疗 10周
时 95例病人有 13例 ( 14% )转为躁狂, 维持 1年时 48例病人
有 16例 ( 33% )转为躁狂, 没有哪一种抗抑郁药的转躁率比另
一种高危 [ 3]。提示文拉法辛的转躁率与舍曲林相似。
4.与三环抗抑郁药比较: 文拉法辛与叔胺类三环抗抑郁药
(阿米替林和氯丙咪嗪 )同为 5-HT和 NE双回收阻断剂, 其抗
抑郁效应理应相当。但叔胺类三环抗抑郁药有抗 A1受体、抗胆
碱和抗组胺能不良反应, 故增量受到限制 ( 225m g / d以内 )。而
文拉法辛没这些不良反应, 可增至 375mg /d,故缓解率稍胜叔
胺类三环抗抑郁药一筹,差异比为 1. 29 [ 4]。
5.与米氮平比较: 给 157例住院抑郁症病人使用米氮平和
文拉法辛。结果发现, 两药起效时间无显著差异。米氮平是公
认的快速起效抗抑郁药。该结果提示,文拉法辛起效也很快。
(二 )对特定抑郁人群的治疗
1.男性比女性: 抑郁症用文拉法辛治疗时, 男女缓解率类
似 ( 45% : 45% ), 且比 SSRIs(男性 36% : 女性 34% )或安慰剂
(男性 26% ,女性 24% )的缓解率为高 ( P< 0. 05) [ 5]。
2.焦虑抑郁症: 文拉法辛升高 5-HT能, 既抗焦虑又抗抑
郁 [ 6] , 5个随机对照试验
明, 文拉法辛缓释剂治疗 1周时改
善精神性焦虑, 治疗 3周时焦虑性抑郁的缓解率比安慰剂高,
而氟西汀治疗 3周时的缓解率与安慰剂并无显著差异 [ 7]。
3.产后抑郁: 雌激素有拟 5-HT能, 拟 5-HT能抗抑郁。产
后雌激素撤退, 5-HT能低下 ,易感抑郁。文拉法辛增加 5-HT
能, 故能治疗产后抑郁。开放研究表明,文拉法辛治疗 15例产
后抑郁症病人, 8周时 80%的病人缓解 [ 5]。
4.老年抑郁: 老年抑郁通常为激越性抑郁或焦虑性抑郁。
文拉法辛增加 5-HT能,稳定心境, 故能治疗激越性或焦虑性抑
郁。再分析表明, 文拉法辛的 8周缓解率比 SSRIs高 ( 40% ~
55% : 31% ~ 37% , P < 0. 05)。
5.难治性抑郁: 给至少 1种抗抑郁药无效的病人换成文拉
法辛, 58%的有效 [ 8]。给至少 3种抗抑郁药无效的病人换成文
拉法辛, 仅 1 /3的有效 [ 8]。看来, 既往无效的药物越多, 再用文
拉法辛的有效率越低 [ 8]。
(三 )长期治疗
1.维持半年: S im on等 [ 9]将文拉法辛缓释剂治疗 8周有效
的抑郁症病人随机分配服文拉法辛缓释剂 ( n = 161)或安慰剂
( n = 157), 结果发现,文拉法辛缓释剂组治疗 3月时的累积复
发率比安慰剂组为低 ( 19% : 44% ), 到 6月时依然如此 ( 28% :
52% ), 说明文拉法辛缓释剂在维持半年时, 预防抑郁有效。
2.维持 1年: Montgome ry等 [ 9]给复发性抑郁症病人服文拉
法辛 100 ~ 200m g /d达 6月, 有效后继续服文拉法辛 100 ~
200[ 10]m g /d或换成安慰剂, 再用 1年。发现文拉法辛组的累积
复发率比安慰剂组明显为低 ( 22% : 55% , P < 0. 001)。提示文
拉法辛维持 1年时, 预防抑郁有效。
二、焦虑障碍
(一 )焦虑症
1.机制: 文拉法辛的抗焦虑效应较复杂, 文拉法辛拟 5-HT
能, 激动 5-HT1A受体抗焦虑,激动 5-HT2A受体致焦虑 [ 6]。具体
是抗焦虑还是致焦虑, 取决于病人对哪种受体更敏感,以抗焦
虑为多见。
2.疗效: K ate等汇集了 5项安慰剂对照试验, 发现文拉法
辛治疗广泛性焦虑症的有效率比安慰剂高, 在年青人为 67% :
44% ( P < 0. 001), 在年长成人为 66% : 41% ( P < 0. 001) [1]。
给 328例惊恐障碍病人用文拉法辛缓释剂治疗, 其疗效也比安
慰剂好, 有效率为 68% : 55% ( P< 0. 05) ,缓解率为 36% : 24% (
P< 0. 05)。
(二 )强迫症
1.理论: 有证据表明,躯体应激 (如疼痛 )和外界应激 (环境
威胁 )能暂时缓解强迫。机制可能是应激激活蓝斑 NE能, NE
激动 5-HT神经元上的 A1受体, 增加 5-HT能, 一过性缓解强
迫。故 5-HT和 NE双回收阻断剂氯丙咪嗪和文拉法辛的抗强
迫效应稍胜 SSR Is。
2.与西酞普兰比较: 对至少 2种 SSRIs(氟西汀、氟伏沙明、
帕罗西汀或舍曲林 )足量足程无效的 28例病人随机分组, 分别
服文拉法辛 225 ~ 350m g /d ( 8例 )、氯丙咪嗪 150 ~ 225mg /d
( 11例 )或西酞普兰 40~ 60m g /d( 9例 )达 12周。除去脱落病
例, 文拉法辛的有效率为 43% ( 3 /7 ),氯丙咪嗪为 38% ( 3 /8),
西酞普兰为 14% ( 1 /7)。提示强迫症在 2种 SSR Is治疗失败
后, 换成文拉法辛和氯丙咪嗪比换成西酞普兰更适合。
3.互换: SSR Is、氯丙咪嗪和文拉法辛治疗强迫均有效, 有
效定义为改善 \ 25% , 有效率为 20% ~ 65%。一种 SSR I足量
足程 ( 12周 )无效后, 可换成另一种 SSRI、氯丙咪嗪或文拉法
辛, 有效率升至 70% [ 7]。
#479#中国行为医学科学 2005年 5月第 14卷第 5期 C h in J of B ehavioralM ed Sc,i M ay 2005, Vol 14, No. 5
(三 )社交恐怖症
1.机制: 社交恐怖症的 5-HT1A受体正常, 5-HT2受体超
敏 [ 11] ,文拉法辛和 SSR Is一样, 可能是通过增加 5-HT能, 使 5-
HT2受体逐渐脱敏, 达到治疗社交恐怖症的目的, SSR Is治疗社
交恐怖症 2~ 4周起效,可能就反映了这一脱敏过程。
2.疗效: 两个对照试验表明,文拉法辛缓释剂和帕罗西汀
治疗社交恐怖症的 12周有效率均比安慰剂组显著为高 (分别
为 63% ~ 68% , 58% ~ 65%和 33% ~ 35% )。因为文拉法辛有
拟 NE能, 可强化唤醒,故不作为社交恐怖症的一线药物。
3.何时使用: 社交恐怖症的一线药物为 SSRIs,二线药物为
换一种 SSR Is,三线药物才轮到文拉法辛。如果 SSR Is已部分
有效, 加用文拉法辛可强化治疗。文拉法辛一旦有效, 6个月
内可持续改善 [ 7]。
(四 )创伤后应激障碍
1.机制: 精神创伤激活蓝斑引起创伤后应激障碍 ( PTSD )
症状。文拉法辛通过阻断 5-HT回吸收而激活背部缝际-蓝斑
5-HT通路, 抑制蓝斑 NE能;改善 PTSD症状。
2.临床疗效: 对照试验表明, PTSD病人用文拉法辛缓释
剂、舍曲林和安慰剂治疗 12周, 结果发现,文拉法辛的 PTSD缓
解率比安慰剂为高 ( 31% : 20% , P < 0. 05), 而舍曲林的缓解率
与安慰剂无差异 ( 24% : 20% , P> 0. 05) [8] ,提示文拉法辛治疗
PTSD比舍曲林有效。
三、不良反应
(一 )拟 5-HT能效应
1.思睡: 文拉法辛拟 5-HT能,激动额叶 NE和多巴胺 ( DA )
神经元突触前膜上的 5-HT 2A受体 ,从而抑制 NE和 DA释放,导
致精神迟钝, 后者诱发思睡, 该效应常为拟 NE能所抵消, 故思
睡效应较轻。
2.锥体外系反应 :如果联用抗精神病药, 文拉法辛通过拟
5-HT能而激动 5-HT2A受体,抑制 DA释放, 可诱发或加重锥体
外系反应。 1例服奋乃静 20mg /d的精神分裂症女病人, 加服
文拉法辛仅 25m g /d, 就感到牙床发抖。
3.恶心: 在消化系统,拟 5-HT能可引起厌食、恶心和呕吐,
其中恶心可随治疗时间延长而发生耐受, 2周耐受 60% , 4周
耐受 80%。
4.抑制性功能: 拟 5-HT能抑制性欲、性唤醒和射精, 且与
剂量有关。因有拟 NE的抵消作用, 故从理论上讲,这种不良反
应应比 SSR Is为轻。
5. 5-HT综合征: 有人报道, 文拉法辛可引起 5-HT综合征,
在中枢表现为语言不清、烦躁不安和震颤, 在外周表现为肌震
挛、出汗和腹泻。
(二 )拟 NE能效应
1.焦虑和失眠: 在体外, 帕罗西汀比文拉法辛是较强的 5-
HT和 NE双回收阻断剂。在体内,文拉法辛 ( 75~ 375mg /d)比
帕罗西汀 ( 20~ 50m g)是较强的 5-HT和 NE双回收阻断剂。在
中枢, NE能升高可引起失眠、激越、焦虑和震颤,甚至有 0. 26%
的癫痫发作率。
2.高血压: 在外周, NE能升高可引起口干、心率增快、便
秘、出汗和高血压。其中高血压依赖于剂量, 并引起头晕。文
拉法辛 75m g /d以下主要为 SSRI, 150~ 225m g /d才为 5-HT和
NE双回收阻断剂, 估计 225m g /d以上时高血压效应更明显。
统计数据表明, 文拉法辛 75m g /d 平均升高血压 1mmH g,
225m g /d为 2mmH g, 375m g / d为 7. 5mmH g。由于高血压效应,
当文拉法辛超过 225mg /d以上时,治疗前 2月内应门诊监测血
压, 特别是原有高血压、肝功能损害、服西咪替丁或老人。一旦
血压升高,应减药或停药,好在文拉法辛的血压升高率仅 3% ,
因此而停药或加服抗高血压药的不到 1%。
3.尿频尿急: 喻东山
1例服文拉法辛 75m g /d出现尿
频尿急者, 减至 50mg /d缓解,再增至 75m g /d再现。机制可能
是: 文拉法辛阻断 NE回收, NE能激动 A1受体, 收缩膀胱括约
肌, 过度收缩膀胱括约肌可引起尿意, 出现尿频尿急。
(三 )拟 DA能效应
文拉法辛用到 150~ 225m g /d时, 除对 5-HT和 NE有双回
收阻断效应外, 还有某种程度的 DA回收阻断效应, 可诱发精
神病症状, 特别是幻觉。如用于幻觉易感者, 较低剂量即可触
发。喻东山遇到 2例服奋乃静 20mg /d的精神精神分裂症病
人, 仅加用文拉法辛 25mg /d和 75mg /d, 分别引出幻视和幻听。
(四 ) Na+通道阻断效应
早期研究表明, 文拉法辛对 Na+通道、A1受体和胆碱能受
体均无显著效应, 故无奎尼丁样效应, 过量时 ( 6 750m g)无严重
后果, 除一般护理和观察外, 无需特珠处理。但最近有证据发
现, 文拉法辛有阻断 Na+通道效应, 已有病例报告服文拉法辛
与心脏疾病及心力衰竭相关联 [ 11]。
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思考
(将思考题
寄至本刊编辑部, 申请国家级医学
继续教育学分 )
11简述文拉法新在抑郁症的应用。
21简述文拉法新的不良反应。
(收稿日期: 2004-08-10 )
(本文编辑: 冯学泉 )
#480# 中国行为医学科学 2005年 5月第 14卷第 5期 Ch in J of BehavioralM ed S c,iM ay 2005, Vo l14, No. 5